間歇性禁食是一種進食和禁食交替進行的飲食方式，越來越多的證據(jù)表明，間歇性禁食可以有效預防多種疾病，包括糖尿病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病。

間歇性禁食有著多種不同方案，常見的有 16:8 斷食法（16 小時禁食，8 小時進食）、12:12 斷食法。雖然間歇性禁食有益于健康，但每次禁食的最佳持續(xù)時間仍然是一個懸而未決的問題。

2022 年 10 月 25 日，湖南師范大學李國林團隊在 Cell Reports 雜志發(fā)表研究論文 Circadian transcriptional pathway atlas highlights a proteasome switch in intermittent fasting，該研究發(fā)現(xiàn)禁食 16 小時是一個關鍵節(jié)點，能夠啟動肝臟中 43 條經(jīng)典通路的節(jié)律性共振和激活蛋白酶體。并確定肝臟蛋白酶體可能是禁食的「計時器」，為探索間歇性禁食促進健康的潛在機制提供了一個重要靶點。

圖片來源：Cell Reports

揭開間歇性禁食背后的秘密

當前，盡管間歇性禁食已被證明從許多方面對健康有益，但不同實驗室的禁食計劃各不相同，主要原因是還沒有找到生物體在體內(nèi)對禁食表現(xiàn)出明顯反應的確切時間點，即究竟禁食多久才更利于健康。

為揭開間歇性禁食背后的秘密，研究團隊繪制了 5 種喂養(yǎng)方案下、多達 600 個小鼠代謝組織樣品的晝夜轉(zhuǎn)錄通路圖譜，其中囊括了小鼠的重要部位——肝臟、肌肉、白色脂肪、棕色脂肪，為間歇性禁食的研究領域提供了全面而關鍵的數(shù)據(jù)。

該研究錨定小鼠代謝組織 24 小時內(nèi)的時空轉(zhuǎn)錄通路譜圖，結(jié)果顯示 95.6% 被檢測到的典型通路具有組織特異性和喂養(yǎng)方案特異性的節(jié)律變化，然而只有不到 25% 的通路誘導全天轉(zhuǎn)錄功能的改變。

同時，他們發(fā)現(xiàn)禁食 16 小時觸發(fā)了肝臟中許多典型通路的明顯切換效應，而其他代謝組織內(nèi)并沒有觀察到相應現(xiàn)象。一旦該效應啟動，波谷和峰值將會在接下來的再進食和禁食中準時出現(xiàn)。

圖片來源：Cell Reports

肝臟蛋白酶體——間歇性禁食的靶點

控制間歇性禁食中的多條經(jīng)典通路的靶點是什么呢？研究團隊展開了深入的探索，有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)所有這些通路共有的基因全部是肝臟編碼蛋白酶體亞基的基因，表明蛋白酶體協(xié)調(diào)了通路開關。

此外，幾乎所有這些基因都表現(xiàn)出了與上述通路相似的、在禁食或再進食 16 小時后的禁食依賴轉(zhuǎn)錄開關。即禁食 16 小時可以喚醒肝臟特異性細胞質(zhì)量控制器（蛋白酶體），表明肝臟蛋白酶體很有可能是一個禁食時鐘，它協(xié)調(diào)了這些經(jīng)典通路的開關。

雖然這些數(shù)據(jù)不能直接表明禁食誘導的經(jīng)典通路開關效應來自于蛋白酶體中的經(jīng)典通路開關效應，但這些通路和基因的轉(zhuǎn)錄切換的高度同步表明它們之間有著密切的聯(lián)系。

由于蛋白酶體是細胞質(zhì)量控制系統(tǒng)的關鍵組成部分，且已有證據(jù)顯示禁食可以增強蛋白酶體功能并激活細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)優(yōu)化機制。通過禁食和再進食調(diào)節(jié)蛋白酶體協(xié)調(diào)途徑意味著，間歇性禁食可能會從改善細胞質(zhì)量控制系統(tǒng)的功能中獲益。

圖片來源：Cell Reports

綜上所述，該研究建立了五種喂養(yǎng)方式下典型通路的時間轉(zhuǎn)錄圖譜，并發(fā)現(xiàn)肝臟蛋白酶體作為禁食計時器，在禁食 16 小時可以觸發(fā)肝臟蛋白酶體相關經(jīng)典通路的開關效應，可能有助于間歇性禁食的健康益處。

拓展閱讀

然而，間歇性禁食不同方案中，除了禁食的持續(xù)時間需要加以控制，進食的時間也有講究。

2021 年 9 月 28 日，美國哥倫比亞大學 Mimi Shirasu-Hiza 團隊在 Nature 雜志發(fā)表研究論文 Circadian autophagy drives iTRF-mediated longevity，該研究開發(fā)了一種間歇性限時飲食（iTRF）飲食方案，可顯著延長果蠅的壽命并延遲肌肉和腸道中衰老標志物的出現(xiàn)，并且能夠延長壽命。但是 iTRF 介導的壽命延長需要依賴一個有功能的晝夜節(jié)律鐘。

這也就是說，禁食的時機非常關鍵，只有在夜晚禁食的果蠅壽命得到延長；而在白天禁食，晚上吃東西的果蠅壽命并沒有發(fā)生改變。

圖片來源：Nature

綜上，這些研究陸續(xù)揭示了間歇性禁食有益健康的潛在機制，也為建立更安全有限的間歇性禁食方案提供了理論基礎。

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題圖來源：站酷海洛

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