撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚(yú)

排版 | 水成文

GDF15是TGF-β超家族成員，在食欲調(diào)節(jié)和代謝中發(fā)揮重要作用。越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，GDF15-GFRAL通路在生理食欲調(diào)節(jié)和肥胖抵抗中發(fā)揮作用。過(guò)表達(dá)GDF15的轉(zhuǎn)基因小鼠具有瘦表型，并抵抗高脂肪飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖，GDF15基因敲除小鼠則更容易積累脂肪。此外，通過(guò)單克隆抗體抑制GDF15、敲低或敲除其受體基因GFRAL，都會(huì)導(dǎo)致小鼠肥胖。

還有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)血液中GDF15水平升高，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制對(duì)攝入高脂飲食的欲望，減少饑餓感，從而達(dá)到減肥的效果。

這些研究都提示我們，GDF15是一個(gè)有潛力的肥胖治療靶點(diǎn)。

2023年7月11日，澳大利亞新南威爾士大學(xué)的研究人員在Cell 子刊 Cell Metabolism上發(fā)表了題為：GDF15 enhances body weight and adiposity reduction in obese mice by leveraging the leptin pathway的研究論文。

這項(xiàng)研究表明，GDF15通過(guò)瘦素通路增強(qiáng)對(duì)肥胖小鼠的體重和脂肪減少作用，后腦（hindbrain）中的瘦素信號(hào)通路增強(qiáng)了GDF15的代謝作用。

之前的研究表明，在肥胖小鼠中，GDF15在減少肥胖以及肥胖相關(guān)炎癥和代謝并發(fā)癥方面非常有效。

有趣的是，與瘦小鼠相比，GDF15在減少肥胖小鼠的體重方面更有效，這表明GDF15的作用可能通過(guò)與其他食欲調(diào)節(jié)因子的相互作用而進(jìn)一步增強(qiáng)。

GDF15通過(guò)后腦極后區(qū)（AP）和孤束核（NTS）調(diào)節(jié)其厭食作用，其受體GFRAL正是在這里表達(dá)。GDF15的作用可能與其他在肥胖中升高的食欲調(diào)節(jié)因子相互作用，例如瘦素（leptin）。

瘦素是一種由脂肪組織分泌的激素，當(dāng)動(dòng)物體的體脂減少或饑餓時(shí)，血清中瘦素的含量會(huì)明顯下降，從而激發(fā)覓食行為，同時(shí)降低自身能量消耗。而當(dāng)體脂增加時(shí)，血清中瘦素含量會(huì)升高，進(jìn)而抑制進(jìn)食并且加速新陳代謝。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了瘦素（leptin）是一種與GDF15協(xié)同作用的調(diào)節(jié)因子。在高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠中，GDF15和瘦素聯(lián)合治療，比單獨(dú)GDF15或瘦素治療能夠更顯著減輕體重和脂肪水平，這表明GDF15和瘦素之間存在增強(qiáng)作用。GDF15對(duì)瘦素缺乏小鼠和內(nèi)源性瘦素作用被抑制小鼠的體重和肥胖的影響顯著降低。

該研究還發(fā)現(xiàn)，GDF15和瘦素在高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的小鼠中誘導(dǎo)的后腦神經(jīng)元激活，比單獨(dú)使用GFD15或瘦素治療都要顯著。

該研究進(jìn)一步證明了GDF15與瘦素之間的這種相互作用是由于兩條通路之間的突觸連接，表達(dá)GFRAL和表達(dá)瘦素受體的神經(jīng)元之間存在廣泛連接，孤束核（NTS）中瘦素受體的敲低可以減少GDF15介導(dǎo)的極后區(qū)（AP）神經(jīng)元的激活。

綜上所述，GDF15導(dǎo)致肥胖小鼠比瘦小鼠更顯著的脂肪減少，至少部分原因是GDF15與瘦素通路的合作相互作用，這表明GDF15參與中樞系統(tǒng)瘦素通路以實(shí)現(xiàn)最大的脂肪減少。這在很大程度上是由GDF15-GFRAL和瘦素-瘦素受體通路之間廣泛的后腦神經(jīng)元互連介導(dǎo)的，從而導(dǎo)致協(xié)同神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終導(dǎo)致降低食欲和減少肥胖。

值得一提的是，2023年6月28日，麥克馬斯特大學(xué)的Gregory Steinberg教授團(tuán)隊(duì)（王冬冬為第一作者）在Nature發(fā)表了題為：GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle的研究論文【2】。該研究發(fā)現(xiàn)，GDF15能夠降低對(duì)高脂飲食的欲望，并通過(guò)促進(jìn)肌肉的能量消耗達(dá)到減肥的效果。該研究闡述了熱量限制過(guò)程中GDF15促進(jìn)減肥和能量消耗的關(guān)鍵機(jī)制。對(duì)GDF15的進(jìn)一步研究還可能擴(kuò)大抑制食欲的藥物（例如GLP-1受體激動(dòng)劑）的減肥效果。

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網(wǎng)址: Cell子刊：GDF15與瘦素協(xié)同作用，進(jìn)一步加強(qiáng)減肥效果 http://www.u1s5d6.cn/newsview29124.html