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作者：竹子

導(dǎo)言：一直瘦不下去，是基因注定？一直以來(lái)都有“肥胖基因決定體型”、“有肥胖基因的人很難瘦下來(lái)”等說(shuō)法。但根據(jù)《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》2018年的一項(xiàng)研究報(bào)告表明，帶有肥胖基因的人只要堅(jiān)持科學(xué)減重方法，一樣能成功減肥。今天從另一個(gè)角度來(lái)看，現(xiàn)在不少人不論是節(jié)食，還是在健身房?jī)?nèi)揮灑汗水，可能還比不上一些一動(dòng)不動(dòng)的人瘦得快。那是否存在讓瘦子“狂吃不胖”的基因呢？今天小編就帶大家一探究竟。

最近一項(xiàng)針對(duì)天生瘦弱者的遺傳協(xié)會(huì)研究顯示，研究人員確定了與瘦相關(guān)的基因，間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因，可能在新陳代謝健康型的瘦弱人群中阻止體重增加。他們表明刪除該基因可導(dǎo)致蒼蠅和小鼠變瘦，并發(fā)現(xiàn)其在大腦中的表達(dá)可能與調(diào)節(jié)能量消耗有關(guān)。該研究于5月21日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上。

背景

已有700多個(gè)SNP與體重指數(shù)（BMI）相關(guān)聯(lián)，但僅鑒定了少數(shù)參與體重調(diào)節(jié)的基因。英國(guó)哥倫比亞大學(xué)研究員，兼奧地利生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)Josef  Penninger，沒有像以前的研究那樣關(guān)注患肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)，而是尋找與瘦有關(guān)的遺傳變異。 

科學(xué)家已經(jīng)知道，ALK基因經(jīng)常在各種類型的癌癥中發(fā)生突變，并且它以致癌基因的身份而聞名。ALK在癌癥之外的作用仍不清楚。但是，這一新發(fā)現(xiàn)表明該基因可能是參與阻止體重增加的新型“瘦”基因。

盡管ALK是胰島素受體超家族的成員，但眾所周知它已在多種癌癥中發(fā)生突變。在小鼠中，ALK在小腦、皮層和下丘腦中表達(dá)，但在其他關(guān)鍵的代謝組織（例如肝臟、肌肉、白色脂肪組織和棕色脂肪組織）中不表達(dá)。在人類中，它在下丘腦中特別是在興奮性神經(jīng)元中高度表達(dá)。

與瘦相關(guān)的基因座似乎落在具有增強(qiáng)子活性的區(qū)域，而那些ALK變異體似乎影響了各種腦組織中ALK的表達(dá)。研究人員認(rèn)為，下丘腦神經(jīng)元中ALK的表達(dá)通過影響脂肪組織的脂解作用來(lái)控制能量消耗。

研究過程

研究人員研究了愛沙尼亞生物樣本庫(kù)（Estonian Biobank）的數(shù)據(jù)，其中包括47102名年齡在20至44歲間的人。他們將瘦弱者定義為年齡和性別調(diào)整后的BMI最低的第六個(gè)百分點(diǎn)，然后排除患有脂肪營(yíng)養(yǎng)不良或神經(jīng)性厭食癥的人。僅有不到2％的人（即881人）被歸類為瘦弱人群，其余3,173個(gè)人作為對(duì)照。

研究小組將健康的瘦人的DNA樣本和臨床數(shù)據(jù)與體重正常的人進(jìn)行了比較，并發(fā)現(xiàn)了ALK基因中瘦人獨(dú)有的基因變異。

通過比較這些組，研究人員將與瘦相關(guān)的基因座歸零。前五個(gè)基因組位點(diǎn)包括兩個(gè)基因間位點(diǎn)和三個(gè)內(nèi)含子基因座，其中一個(gè)位于ALK中。 

在果蠅中，研究人員敲除了與瘦相關(guān)的前五個(gè)基因組基因座中1 Mb內(nèi)發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)十二個(gè)人類基因的直系同源物。剔除其中的5個(gè)基因（包括ALK）會(huì)影響甘油三酸酯水平。

同時(shí)，在標(biāo)準(zhǔn)飲食情況下，ALK基因敲除的小鼠很瘦。盡管它們具有高脂聯(lián)素水平和改善的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，但它們吃的量和活動(dòng)水平與其他小鼠相似。

進(jìn)行高脂飲食16周后，與相同飲食的野生型小鼠相比，基因敲除的小鼠的體重減輕。即使進(jìn)行高脂飲食，基因敲除的小鼠瘦體重正常，肥胖傾向減少，葡萄糖耐量增加。研究人員指出，它們每日的能量消耗確實(shí)增加了，這表明ALK在保護(hù)它們免受飲食引起的肥胖癥方面發(fā)揮了作用。 該小組的小鼠研究還表明，在大腦中高度表達(dá)的ALK通過指示脂肪組織從食物中燃燒更多脂肪而在大腦中發(fā)揮了作用。

研究意義

靶向該基因的療法可能會(huì)幫助科學(xué)家在將來(lái)對(duì)抗肥胖。ALK抑制劑已經(jīng)在癌癥治療中使用。這是有針對(duì)性的。不過，這將需要進(jìn)一步的研究，以查看這些抑制劑是否對(duì)此有效。該團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃進(jìn)一步研究表達(dá)ALK的神經(jīng)元如何在分子水平上調(diào)節(jié)大腦，從而平衡新陳代謝并促進(jìn)瘦身。

該小組研究的愛沙尼亞生物樣本庫(kù)是理想的選擇，因?yàn)樗哪挲g范圍廣且具有強(qiáng)大的表型數(shù)據(jù)。但是有一個(gè)局限性，收集生物學(xué)或醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)以及組織樣本的生物庫(kù)在數(shù)據(jù)收集方面沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這使可比性成為一個(gè)挑戰(zhàn)。研究人員將需要通過薈萃分析與其他數(shù)據(jù)庫(kù)確認(rèn)他們的發(fā)現(xiàn)。

這項(xiàng)工作是獨(dú)特的，因?yàn)樗Y(jié)合了兩方面：對(duì)種群和全基因組范圍內(nèi)瘦相關(guān)遺傳基礎(chǔ)的探索，以及小鼠和果蠅體內(nèi)活體分析以及ALK基因的功能。這聚集了不同的群體，從營(yíng)養(yǎng)到生物儲(chǔ)備，再到小鼠和果蠅核心遺傳學(xué)?？偟膩?lái)說(shuō)，這包括了新陳代謝中的進(jìn)化樹、ALK的進(jìn)化作用、核心生物化學(xué)遺傳學(xué)，為人類提供了因果證據(jù)。

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-05-scientists-gene-linked-thinness-resist.html

【2】https://www.genomeweb.com/microarrays-multiplexing/alk-gene-linked-natural-thinness-genetic-functional-studies#.Xscprv8zbIU

【3】Cell, Orthofer et al.: "Identification of ALK in thinness" www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30497-9 , DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.034

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