背景：腦深部刺激（DBS）治療帕金森病可顯著改善運動癥狀，但也可能產生神經認知相關副作用。語言流暢性下降是最常見的副作用之一。術前預測語言流暢性下降的因素尚未確定。

目的：利用機器學習方法建立DBS術后語言流暢性下降的預測模型。

方法：作者使用了一個前瞻性研究的患者數(shù)據(jù)庫，這些患者在丘腦底核（n=47，雙側=44）和蒼白球內側（n=43，雙側=39）DBS治療前接受了神經心理學和語言流暢性評估。作者使用神經行為評分模型作為術后語言流暢性的建模特征。作者分別為動作流暢性、語義流暢性和字母流暢性構建了單獨的模型。作者使用了留一法，使用中位數(shù)絕對誤差和與實際術后評分的相關性來測試預測模型的準確性。

結果：預測模型能夠預測3種類型的語言流暢性，準確度高，中位數(shù)絕對誤差為0.92-1.36。在三種模型中，術前流利度、數(shù)字廣度測試程度、教育程度和簡易精神狀態(tài)評估程度越高，術后語言流暢性評分越高。而較高的額葉系統(tǒng)缺陷、年齡、帕金森病沖動控制障礙評分、疾病持續(xù)時間和行為抑制/激活量表評分，則預示術后較低的語言流暢性評分。

結論：結合執(zhí)行功能的術前神經行為評分優(yōu)于術前語言流暢性評分，可以準確預測術后語言流暢性。

關鍵詞：語言流暢性、丘腦底核、腦深部刺激、蒼白球、神經心理學

腦深部刺激（DBS）是帕金森?。≒D）運動障礙的有效治療方法。然而，DBS可能同時對認知產生不利影響。最常見的影響之一是自發(fā)語音和單詞生成或語言流暢性（VF）下降。在接受DBS治療的帕金森患者中，有三種不同類型語言流暢性將可能受到影響，即生成特定意義類別中的單詞的能力（動物和食物；語義流暢性），以字母表中特定字母開頭的單詞（字母流暢性），或反映動作的單詞（跑步和駕駛；動作流暢性）。語言流暢性的變化會影響溝通，從而影響生活質量。由于目前為止，DBS導致語言流暢性下降的病理機制仍然不清，從而使預測其發(fā)生的能力也變得困難。

既往研究從手術因素的角度來解釋DBS后語言流暢性惡化的原因，例如電極位置、疾病進展、刺激效應導致的白纖維束中斷，以及手術引導軌跡的影響。然而，最近的綜述探討了這些手術因素的影響仍然是一個有爭議的問題。比如，與內側蒼白球（GPi）DBS相比，丘腦底核（STN）DBS長期以來被認為與語言流暢性下降相關度更大。然而，最近的幾項研究對這種說法提出了質疑，并提出在GPi DBS后顯示出與STN DBS類似的語言流暢性下降，這表明DBS的靶點似乎在預測語言流暢性的變化中不起關鍵作用。類似地，多種非手術的因素似乎也不能預測語言流暢性的下降，例如年齡、疾病持續(xù)時間和基線時左旋多巴等效日劑量。然而，其他術前因素，如神經心理學變量，可能在預測語言流暢性下降方面發(fā)揮作用，尤其是預測基于認知功能的語言流暢性的下降，如執(zhí)行功能、記憶提取和詞匯搜索。到目前為止，PD患者DBS前的語言流暢性損害已被認為與其整體精神狀態(tài)、抑郁癥和臨床人口統(tǒng)計學相關。

鑒于神經心理因素對DBS引起的語言流暢性變化的預測價值沒有定論，作者應用了一種新的方法來檢驗特定術前認知和行為因素預測語言流暢性下降的假設。具體來說，作者使用大量DBS患者隊列，應用機器學習技術建立術后語言流暢性的預測模型，并探究神經心理學因素在預測術后語言流暢性方面的能力。

方法

參與者

2013年10月至2019年11月，作者從范德比爾特大學醫(yī)學中心的運動障礙和神經外科DBS診所前瞻性招募了90名患者?；颊呓邮躍TN（n=47，雙側=44）和GPi（n=43，雙側=39）刺激（Medtronic或Boston Scientific刺激器）。刺激目標的選擇是基于多學科專家團隊的共識。對于藥物需求量低、有抑郁癥狀、經常摔倒或對流利性有顧慮的患者，作者傾向于GPi DBS治療。作者使用了以下排除標準（用于手術和研究資格）：簡易智力狀態(tài)檢查（MMSE）<25，除帕金森病以外的神經障礙史，精神障礙診斷，或45歲之前的早發(fā)帕金森病。根據(jù)范德比爾特大學醫(yī)學中心的機構審查委員會和《赫爾辛基宣言》的道德標準，作者獲得了所有受試者的知情同意。

過程

作者在DBS手術前和大約6個月后使用一系列神經心理學測試對參與者進行評估。參與者在兩次就診期間均服用了最佳藥物，并在術后評估時使用DBS。每次評估包括以下測試：MMSE、帕金森病統(tǒng)一評分量表、貝克抑郁量表II（BDI-II）、由患者和家人評分的帕金森病沖動-強迫障礙問卷（QUIP）、帕金森病問卷、行為抑制/行為激活量表（BIS/BAS），額葉系統(tǒng)行為量表(FrSBe)和前后數(shù)字跨度。其中額葉系統(tǒng)行為量表（FrSBe）是一個46項的行為評定量表，用于評估與額葉損傷相關的行為，該量表分為3個子量表：冷漠、去抑制和執(zhí)行功能。帕金森病問卷是一份自我報告的39項問卷，用于評估與帕金森病相關的生活質量。BIS/BAS量表是一份24項問卷，用于評估動機系統(tǒng)，該系統(tǒng)細分為抑制（懲罰回避）、尋歡作樂、驅動和獎勵反應。這些評估是非盲的。

作者還使用Delis-Kaplan執(zhí)行功能系統(tǒng)以及字母和類別任務評估了字母、語義和動作流暢性，并指導患者在一分鐘內生成盡可能多的屬于動作、語義或字母類別的單詞。此外，作者還說明不要使用專有名稱和數(shù)字，并使用這些任務的替代形式進行術前和術后評估，以減輕任何學習影響（例如，字母流暢性術前版本包括字母F、A和S，而術后版本包括字母B、H和R）。只有對總體數(shù)據(jù)的歸一化評分(平均=10和SD=3)被用于所有測試的進一步分析。

分析

首先，作者使用SPSS（第27版，IBM）評估STN和GPi DBS對歸一化流利性的影響，方法是使用混合方差分析，流利類型（語義、字母和動作）和時間（術前和術后）作為受試者內因素，DBS目標（STN和GPi）作為受試者間因素。接下來，作者開發(fā)了一個模型，包括人口統(tǒng)計學、手術靶點和神經心理測試表現(xiàn)，作為預測術后語言流暢性的自變量。神經心理學變量的缺失數(shù)據(jù)是使用K-近鄰法對不到5%的數(shù)據(jù)進行單次插補的。缺失的流利度數(shù)據(jù)未插補。作者使用留一法將數(shù)據(jù)迭代分割為測試組和訓練組。使用5倍交叉驗證將訓練集進一步拆分為驗證集。作者在訓練集中使用了80到84名患者，這取決于缺少的術后流暢性數(shù)據(jù)。與受試者數(shù)量相比，大量的預測因子有可能使模型與數(shù)據(jù)過度擬合。因此，作者使用訓練集選擇預測因子，通過隨機森林回歸器結合序列特征選擇來識別最優(yōu)集和預測因子的數(shù)量，因為隨機森林可以抵制過度擬合。該算法從最簡單的模型（1個特征）開始，如果在上一次迭代之后改進了對驗證集的預測，則會添加更多的特征。在驗證集上具有最佳優(yōu)化分數(shù)的特征集將用于進一步的模型構建。隨后，作者將幾種線性（普通最小二乘法[OLS]、最小絕對值收斂和選擇算子和廣義線性模型）和非線性（額外樹、K近鄰算法和支持向量機回歸[SVR]）模型擬合到sklearn庫中實現(xiàn)的訓練數(shù)據(jù)中。這些模型在獨立測試集上預測術后語言流暢性。使用中位數(shù)絕對誤差和實際術后評分與模型預測評分之間的Spearman相關性來比較模型的性能。選擇性能最佳的模型進行進一步分析。為了識別 VF 的預測特征，作者在每次迭代中聚合選擇的特征，并根據(jù)選擇頻率和它們各自的模型中的平均 beta 系數(shù)權重對它們進行排序。注意，這里的“預測”是指模型預測現(xiàn)有數(shù)據(jù)集測試組結果的能力，尚未在獨立的前瞻性數(shù)據(jù)集上驗證。

術后語言流暢性在不同類別之間沒有相關性，因此需要單獨的模型分別適用于字母、語義和動作流暢性。使用SPSS（IBM 27版）進行統(tǒng)計分析，使用python和sklearn library v0.2419進行模型開發(fā)。

結果

樣本人口統(tǒng)計學

患者的特征在大多數(shù)方面都相似，除了在GPi組中，QUIP（家庭）、FrSBE（去抑制和執(zhí)行功能障礙分量表）和BDI評分更高，而術前動作流暢度得分略低（表1）。術后，兩組的左旋多巴等效日劑量下降相似，但Gpi組需要更高的電壓，詳見補充表1。根據(jù)目標選擇標準，預計會出現(xiàn)這些差異。

表1. 患者基線特征和術前神經心理學

（BDI-II，貝克抑郁量表II；BIS/BAS，行為抑制/行為激活量表（D，驅力；F，尋歡作樂；R，獎勵反應）；D-KEFS，Delis–Kaplan執(zhí)行功能系統(tǒng)；FrSBe，額葉系統(tǒng)行為量表和前后數(shù)字跨度；內蒼白球；LEDD，左旋多巴等效日劑量；MMSE，簡易精神狀態(tài)檢查；PDQ-39，帕金森病問卷；QUIP，由患者和家人評分的帕金森病沖動-強迫障礙問卷；STN，丘腦底核；UPDRS，統(tǒng)一帕金森病評定量表。）

DBS對流暢性的影響

總體而言，DBS后平均語言流暢性（F2,88=75.26，P<0.001，η2=0.46）從9.4±0.3下降到7.4±0.3；然而，DBS對語言流暢類型沒有影響（時間×類型語義-字母，F(xiàn)2,88=3.305，P=0.072，η2=0.036；時間×類型語義-動作，F(xiàn)2,88=3.34，P=0.067，η2=0.03），DBS的不同靶點（時間×目標，F(xiàn)2,88=2.85，P=0.095，η2=0.03）對語言流暢性影響是一致的。

圖1A和1B顯示了語言流暢性的個人得分和組間變化，按流暢性類別、DBS手術前和DBS手術后，分別于STN和GPi行DBS。

圖1. DBS前后的語言流暢性。使用小提琴圖繪制A. STN和B. GPi患者從DBS前到DBS后每個流暢性類型中的個人語言流暢性分數(shù)以及組分數(shù)。繪圖的寬度表示頻率，長度表示平均值。點（由線連接）表示DBS手術前后的單個數(shù)據(jù)點及其各自的軌跡。請注意，個別數(shù)據(jù)點有時會重疊，這會增加小提琴繪圖在該點的寬度。語言流暢性從DBS前到DBS后下降，但在DBS刺激靶點之間或流暢性類別之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著變化。DBS，腦深部刺激；GPi，蒼白球；STN，丘腦底核。

DBS術后語言流暢性的術前預測因素

由于未發(fā)現(xiàn)不同DBS靶點對語言流利度差異影響，我們將GPi組和STN組合并。如表2所示，預測模型能夠高精度預測語言流暢性。補充表2詳細介紹了不同模型的性能。動作語言流暢性預測模型（SVR）表現(xiàn)出最好的預測性能，中位數(shù)絕對誤差最低。圖2繪制了每種類型流暢性測量中最佳表現(xiàn)模型。從這些模型上看，術前流暢性、數(shù)字廣度、教育和記憶（MMSE）評分越高，術后流暢性得分越高。而較高的額葉系統(tǒng)缺陷（FrSBE）、年齡、患者的QUIP評分、疾病持續(xù)時間和BIS/BAS評分可預測較低的術后流暢性評分。雙側DBS在語義和字母流暢性模型中具有預測性，但在動作流暢性模型中沒有預測性。DBS刺激靶點在任何模型中都不是重要的預測因素。最佳性能模型的模型系數(shù)詳見補充表3-5，分別表示動作流暢性、字母流暢性和語義流暢性。

表2. 語言流暢性預測的模型性能

LASSO，最小絕對值收斂和選擇算子；MAE，中值絕對誤差；SVR，支持向量回歸。

圖2. 術后語言流暢性評分預測。根據(jù)最佳模型預測的術后語言流暢性得分與術后實際得分進行對比，術后實際得分：A.動作（SVR）、B.語義（SVR）和C.字母流暢性（最小絕對值收斂和選擇算子）。SVR，支持向量回歸。

數(shù)據(jù)可用性

匿名數(shù)據(jù)可根據(jù)合理要求提供給合格的調查員。

討論

作者應用機器學習方法探究神經心理因素在預測帕金森病患者DBS術后語言流暢性下降中的作用。作者創(chuàng)建了可推廣的模型，成功預測了術后三種類型語言流暢性（語義、字母和動作）下降，并具有較高的準確性。神經心理因素對這些模型的影響高于患者術前VF的基線評分。術前測量的整體認知狀態(tài)也有助于預測準確性，在執(zhí)行功能障礙和日常行為去抑制的幾個神經行為評定量表（FrSBe、BIS/BAS 和 QUIP）中獲得的分數(shù)有助于預測準確性。此外，作者還研究證實，無論DBS靶點是GPi或STN，VF都有類似的下降。

語言流暢性的下降是DBS最常見的副作用之一，然而發(fā)生語言流暢性下降的風險因素仍然不明了。作者評估了三種類型的語言流暢性下降，每種類型都有獨特的認知需求（例如，與語義流暢性相比，字母語言流暢性對詞搜索和檢索有更高的執(zhí)行需求）。所有語言流暢性任務不僅僅依賴于言語能力，還都依賴于執(zhí)行功能。執(zhí)行功能主要包括工作記憶、任務轉移以及對不當反應的抑制。而這些執(zhí)行功能可能受到了被PD破壞的額葉紋狀體回路，或者由被DBS破壞的額下回或輔助運動前區(qū)的影響，所以，DBS可能通過影響執(zhí)行功能來影響與語言相關的執(zhí)行功能，進一步影響語言流利性。因此，作者認為，了解與DBS相關的語言性流暢變化可能需要了解先前存在的執(zhí)行認知功能障礙的范圍。這個觀點與先前已經有的研究觀點一致，即PD患者的語言流暢性變化與報告的執(zhí)行功能障礙程度和整體認知狀態(tài)顯著相關。這些發(fā)現(xiàn)可能解釋了，除了術前語言流暢性外，當結合執(zhí)行行為功能的神經心理學評估時，作者的模型預測術后語言流暢性的能力將更強。

此外，流利性任務衡量詞匯通達能力，其表現(xiàn)與詞匯量相關。在此項研究的隊列中，較高的教育水平預示著較高的術后語言流暢性。作者還特別證實了年齡和疾病持續(xù)時間對執(zhí)行功能和語言流暢性的影響。

此外，不同于以往的別人的研究結果，作者沒有觀察到DBS靶點對VF的影響。這個發(fā)現(xiàn)對傳統(tǒng)認為GPi DBS可以幫助保存語言流暢性的觀點提出了質疑。此外，作者還發(fā)現(xiàn)雙側刺激對語言流暢性惡化的影響很小，但由于大多數(shù)以往的研究大都是單側DBS，所以需要更多的單側DBS臨床樣本研究來證實。

最后，作者認為，盡管最小絕對值收斂和選擇算子以及SVR模型在作者的研究中顯示出最佳的預測性能，但更簡單的回歸模型（OLS）的性能和他們非常相似（與所有流暢性類型的最優(yōu)模型相比，性能差異R2=0.02）。OLS模型可能更容易在臨床環(huán)境中實現(xiàn)，用于流暢性預測。

述評

腦深部刺激（DBS）治療帕金森病可顯著改善運動癥狀，但是術后語言流暢性下降是最常見的副作用之一。目前關于術后語言流暢性下降的風險因素還不明確。作者采用了一個機器學習的方法，前瞻性研究模型，并且發(fā)現(xiàn)了術前流利度、數(shù)字廣度測試程度、教育程度和簡易精神狀態(tài)評估程度越高，術后語言流暢性評分越高。而較高的額葉系統(tǒng)缺陷、年齡、帕金森病沖動控制障礙評分、疾病持續(xù)時間和行為抑制/激活量表評分，則預示術后較低的語言流暢性評分。最后作者發(fā)出結論，結合執(zhí)行功能的術前神經行為評分優(yōu)于術前語言流暢性評分，可以準確預測術后語言流暢性。

此項研究有一定的局限性。首先，患者的DBS靶點并非隨機分配，這可能會在術前流暢性評分中產生選擇偏差。其次，術前沖動性（QUIP家族）和抑郁（BDI）評分目標之間的差異并不能預測術后流暢性。此外作者沒有深入探究患者術前執(zhí)行功能的差異，而執(zhí)行能力可能是導致術后流暢性改變的原因。未來的研究應更加具體地考慮研究執(zhí)行功能與術后流暢性變化的關系，例如，通過使用基于反應時的認知范式來客觀測量執(zhí)行功能。

此項研究大多數(shù)是雙側病例，使得作者在發(fā)現(xiàn)單側刺激的差異方面能力不足。所以建議未來的實驗需要隨機化DBS靶點，并且還需要更多單側刺激病例。另一個限制作者研究的設計問題是字母語言流暢性測試形式的交替使用。由于這些形式并不完全相同，未來的研究應旨在平衡測試前和測試后的版本。

作者的研究還缺乏放射學數(shù)據(jù)。未來的研究應該通過彌散張量纖維束成像和紋狀體皮層電生理學來研究刺激量和DBS激活的相關纖維束的作用。最后，作者缺乏一個獨立的測試數(shù)據(jù)集來評估當前研究中開發(fā)的模型的準確性，并且作者的數(shù)據(jù)集相對于模型中使用的預測值數(shù)量來說很小。所以在未來的研究中，術后語言流暢性模型的預測有效性和通用性應通過額外的獨立較大數(shù)據(jù)集進行驗證。

作者是最早通過機器學習方法證明日常行為中執(zhí)行功能障礙和去抑制的神經行為評定量表是指示術后語言流暢性分數(shù)較低的重要因素。臨床上，這些術前評分可用于告知患者和家屬，在使用DBS治療后有降低語言流暢性的潛在風險，這對臨床具有十分重要的意義。

編譯：韓曉慶

審校：楊周晶、羅猛強

原文鏈接：  Alhourani A, Wylie SA, Summers JE, Phibbs FT, Bradley EB, Neimat JS, Van Wouwe NC. Developing Predictor Models of Postoperative Verbal Fluency After Deep Brain Stimulation Using Preoperative Neuropsychological Assessment. Neurosurgery. 2022 Aug 1;91(2):256-262.

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