線粒體電子傳遞鏈（electron transport chain, ETC）功能障礙常見于后天性人類疾病，包括代謝相關性肝病。在肝臟再生過程中，增殖的肝細胞會相互競爭，使得適應能力增強的細胞更容易為再生器官的組成做出貢獻。雖然近期的研究表明線粒體 ETC 功能會影響干細胞的行為，但 ETC 是否會影響肝損傷后肝細胞的增殖，從而促進肝臟的恢復狀況和功能，目前還不得而知。

在一項新的研究中，來自德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員利用線粒體代謝物分析和同位素追蹤技術研究了小鼠肝細胞在平衡和再生條件下的代謝反應。然后，他們使用一組針對線粒體 ETC 的遺傳小鼠模型來分析每種 ETC 復合物（I 至 V）對肝臟再生的貢獻。通過這種方法，他們旨在研究野生型肝細胞和 ETC 功能障礙的肝細胞在再生過程中的相對適應度，并確定線粒體健康在增殖肝細胞中的調節(jié)機制。相關研究結果近期發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration”。

這些作者發(fā)現(xiàn)，小鼠肝細胞需要功能性 ETC 才能增殖，并在肝臟再生過程中與野生型肝細胞競爭。在缺乏 ETC 的情況下，小鼠肝臟會迅速積累脂肪酸，導致脂肪變性。他們還觀察到，在 ETC功能障礙的肝臟再生過程中，膽管細胞向肝細胞的轉分化受到刺激。代謝追蹤研究顯示，野生型肝臟在增殖過程中依靠動員和氧化外周脂肪儲存來維持乙酰輔酶A（acetyl-CoA）水平。在 ETC功能障礙的肝臟中，脂肪酸氧化受到抑制，導致脂肪積累和乙酰輔酶A生成減少。值得注意的是，線粒體復合物 I 并非肝細胞增殖所必需，這表明線粒體復合物 I并非再生肝細胞中 ETC 的主要電子供體。

抑制乙酰輔酶A的產(chǎn)生促進肝臟再生過程中的線粒體健康

圖片來自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj4301

由于脂肪在 ETC 功能障礙的情況下積累，PDK4的表達受到誘導，ACSS2（負責將乙酸轉化為乙酰輔酶A的酶）的表達減少，因此非脂肪酸來源（如丙酮酸或乙酸）的乙酰輔酶A生成過程受到抑制。這種代謝不靈活性（無法切換到生成乙酰輔酶A的替代營養(yǎng)物質）迫使依賴脂肪酸氧化，從而選擇具有功能性 ETC 的增殖肝細胞。為了驗證這一模型，這些作者抑制或剔除了 PDK4，使丙酮酸氧化為乙酰輔酶A重新成為可能。在缺乏 PDK4 活性的情況下，ETC 功能障礙的肝細胞能夠在肝臟再生過程中增殖。

綜上所述，這些研究結果支持這樣一種模型，即調節(jié)肝臟中營養(yǎng)物質利用的網(wǎng)絡拓撲結構編碼了一種在組織再生過程中促進線粒體健康的代謝不靈活性。具體來說，在 ETC 功能障礙的情況下，脂肪酸的積累會抑制乙酰輔酶A由替代底物生成。這些作者發(fā)現(xiàn)脂肪積累引起的 PDK4 表達是控制增殖肝細胞代謝不靈活性的關鍵調控事件。雖然代謝靈活性在很大程度上被認為有利于有機體的生存和功能，但是這種新的模型表明，小鼠肝臟可以利用代謝不靈活性來促進增殖細胞群體的整體健康。（生物谷Bioon.com）

參考資料：

Xun Wang et al. Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration. Science, 2024, doi:10.1126/science.adj4301.

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網(wǎng)址: Science：在肝臟再生過程中，代謝不靈活性促進線粒體健康 http://www.u1s5d6.cn/newsview1360436.html