人體腸道細菌的代謝過程促進Th17細胞活化和腸炎發(fā)展 | Cell Press青促會述評 原創(chuàng) Cell Press CellPress細胞科學(xué) 收錄于話題#Cell Press青促會述評 82 個內(nèi)容 #Cell Host & Microbe 6 個內(nèi)容

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Life science

作為世界領(lǐng)先的全科學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)出版社，細胞出版社特與“中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會”合作開設(shè)“青促會述評”專欄，以期增進學(xué)術(shù)互動，促進國際交流。

2021年第四十三期（總第80期）專欄文章，由中科院微生物所研究員 中國科學(xué)院青促會會員 王碩，就 Cell Host & Microbe 中的論文發(fā)表述評。

腸道微生物的組成與宿主免疫系統(tǒng)的功能密切相關(guān)，腸道微生物的個體間差異也被認為是影響免疫相關(guān)疾病發(fā)展的重要因素。然而，人體腸道細菌中參與疾病調(diào)節(jié)的關(guān)鍵的分子和它們的作用機制尚不清楚。另一方面，飲食攝入和疾病的發(fā)展也會調(diào)控腸道菌群。飲食、腸道菌群和免疫應(yīng)答間的互作機制及其與疾病的關(guān)系也有待進一步闡明。

近日，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的Peter J. Turnbaugh研究團隊發(fā)現(xiàn)人類腸道放線菌Eggerthella lenta可以通過激活Rorc和Th17相關(guān)基因的表達，從而促進腸道炎癥。E. lenta在IBD等病人的糞便中明顯富集，E. lenta表達的強心苷還原酶Cgr2能夠代謝甾苷類物質(zhì)，促進Th17細胞活化。精氨酸能夠抑制Cgr2的活性，利用Cgr2對膳食精氨酸的敏感性可以緩解E. lenta誘導(dǎo)的腸道炎癥。這一研究揭示了菌株特異性的微生物代謝對自身免疫調(diào)節(jié)的影響以及與腸道炎癥之間的關(guān)系。該研究成果在線發(fā)表于Cell出版社旗下的Cell Host & Microbe雜志。

作者首先用E. lenta 菌株 (DSM 2243)灌胃SPF小鼠和無菌（GF）小鼠，結(jié)果顯示無論是在SPF或是GF小鼠中，其回腸和結(jié)腸固有層中的IL17a+CD4+細胞及IL17a的水平均相較于對照組明顯增加，表明E. lenta對Th17的活性和功能的影響與腸道內(nèi)其他菌群存在與否無關(guān)（圖1）。作者對IBD患者的糞便進行了宏基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)E. lenta在IBD患者糞便樣本中顯著高于健康對照組。隨后作者采用IBD小鼠模型研究E. lenta定殖對腸炎的影響，發(fā)現(xiàn)在DSS誘導(dǎo)的腸炎模型與IL10-/-腸炎模型小鼠中，E. lenta定殖加劇了結(jié)腸炎的嚴重程度。

▲圖1. E. lenta活化Th17并促進Rorγt靶基因的表達。

為了評估E. lenta不同菌株間免疫調(diào)節(jié)的能力，作者通過體外實驗檢測了10種不同的菌株，發(fā)現(xiàn)有4種菌株具有誘導(dǎo)IL17a產(chǎn)生的潛力，并通過比較基因組學(xué)確定了與Th17激活模式匹配的基因組位點，發(fā)現(xiàn)7個基因均位于cgr相關(guān)基因簇內(nèi)，是強心藥物地高辛和其他強心甾烯類藥物代謝所必需的。體內(nèi)實驗中，作者用cgr2野生型菌株與cgr2部分功能缺失的菌株Y33N證實了Cgr2對Th17的激活有重要作用。作者進一步檢測了Th17相關(guān)的疾?。ㄈ纾篒BD和類風濕性關(guān)節(jié)炎）患者的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)cgr2+E. lenta與疾病嚴重程度顯著正相關(guān)（圖2）。

▲圖2. 腸道細菌代謝酶Cgr2促進IL-17a的產(chǎn)生，并與自身免疫性疾病的進程相關(guān)。

已有研究表明腸腔中精氨酸（Arg）水平增加可阻斷Cgr2對地高辛的抑制作用。作者采用兩種含有不同濃度精氨酸的飼料喂食GF小鼠，發(fā)現(xiàn)1% Arg喂食的小鼠中，cgr2+ E. lenta的定殖明顯增加了Th17的比例，而3% Arg喂食的小鼠抵消了該效應(yīng)。隨后用上述不同Arg濃度的飲食方式喂食SPF小鼠，同時灌胃cgr2+和cgr2- E. lenta 并誘導(dǎo)腸炎，結(jié)果顯示較高濃度的精氨酸水平可抑制cgr2+E. lenta對Th17的激活及對結(jié)腸炎的促進作用。

綜上，本研究聚焦了人類腸道細菌E. lenta與自身免疫性疾病的關(guān)系，通過體內(nèi)、體外實驗及不同動物模型，發(fā)現(xiàn)了表達強心苷還原酶Cgr2的E. lenta可以解除地高辛對Th17轉(zhuǎn)錄因子Rorγt的抑制作用，激活Th17產(chǎn)生IL17a，進而加劇小鼠結(jié)腸炎。同時也發(fā)現(xiàn)飲食中高精氨酸水平可用于調(diào)節(jié)cgr2+ E. lenta對Th17的激活作用，以緩解腸炎（圖3）。該研究揭示了人類腸道細菌的代謝過程在自身免疫性疾病中的重要作用和調(diào)節(jié)機制。上述工作于11月24日發(fā)表在Cell Press旗下旗艦刊Cell Host & Microbe上面。

▲圖3. E. lenta通過激活Th17細胞調(diào)節(jié)腸炎的模式圖

論文摘要

細菌激活的Th17細胞可加劇小鼠的自身免疫，但人相關(guān)的細菌如何影響Th17相關(guān)疾病的發(fā)展仍未被闡明。我們的研究發(fā)現(xiàn)人類腸道放線菌屬的Eggerthella lenta 通過解除對Th17轉(zhuǎn)錄因子Rorγt的抑制作用，進而誘導(dǎo)了腸道Th17的激活。在炎癥性腸?。↖BD）患者中E. lenta顯著富集，在小鼠模型中，E. lenta通過激活Rorc加劇結(jié)腸炎。不同的E. lenta菌株對Th17的激活存在差異，該差異是由強心苷還原酶（Cgr2）導(dǎo)致。Cagr2能夠誘導(dǎo)Th17產(chǎn)生細胞因子IL17a。體外培養(yǎng)實驗表明cgr2+E. lenta會消耗甾體苷，甾體苷與人類IBD的嚴重程度呈負相關(guān)。最后，我們通過利用Cgr2對膳食中精氨酸的敏感性，抑制了E. lenta誘導(dǎo)的小鼠腸道炎癥。以上研究表明，人類腸道細菌的代謝在誘導(dǎo)Th17相關(guān)的自身免疫性疾病過程中發(fā)揮了重要作用。

Bacterial activation of T helper 17 (Th17) cells exacerbates mouse models of autoimmunity, but how human associated bacteria impact Th17-driven disease remains elusive. We show that human gut Actinobacterium Eggerthella lenta induces intestinal Th17 activation by lifting inhibition of the Th17 transcription factor Rorγt through cell- and antigen-independent mechanisms. E. lenta is enriched in inflammatory bowel disease (IBD) patients and worsens colitis in a Rorc-dependent manner in mice. Th17 activation varies across E. lenta strains, which is attributable to the cardiac glycoside reductase 2 (Cgr2) enzyme. Cgr2 is sufficient to induce interleukin (IL)-17a, a major Th17 cytokine. cgr2+ E. lenta deplete putative steroidal glycosides in pure culture; related compounds are negatively associated with human IBD severity. Finally, leveraging the sensitivity of Cgr2 to dietary arginine, we prevented E. lenta-induced intestinal inflammation in mice. Together, these results support a role for human gut bacterial metabolism in driving Th17-dependent autoimmunity.

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述評人簡介

王碩

中科院微生物所研究員

中國科學(xué)院青促會會員

王碩，中科院微生物所研究員，博士生導(dǎo)師。2012年獲中國科學(xué)院生物物理研究所所理學(xué)博士學(xué)位，2019年任中國科學(xué)院微生物研究所研究員，課題組長，博士生導(dǎo)師 。2015年入選中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進會，2019年獲得中科院青促會優(yōu)秀會員稱號。2017年獲得國家優(yōu)秀青年科學(xué)基金資助。王碩研究員主要從事腸道黏膜固有淋巴樣細胞發(fā)育分化和免疫應(yīng)答的研究，曾在腸道黏膜免疫與腸道炎癥/腫瘤調(diào)節(jié)、天然免疫細胞抗感染機制等方面取得重要研究成果。

Dr. Shuo Wang, principle investigator of Institute of Microbiology, CAS. In 2012, she obtained the doctorate of science from Institute of Biophysics, CAS. In 2019, she served as a principle investigator and doctoral supervisor of Institute of Microbiology, CAS. In 2015, she joined the Youth Innovation Promotion Association of CAS and won the title of excellent member of the Youth Innovation Promotion Association of CAS in 2019. In 2017, she was supported by the Excellent Young Scientists Fund of NSFC. Dr. Wang is mainly engaged in the research on the development, differentiation and immune response of innate lymphoid cells in intestinal mucosa. She has made important research achievements in intestinal mucosal immunity, intestinal inflammation / tumor regulation, anti-infection mechanism of innate immune cells, etc

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