一個多世紀以前，科學家就發(fā)現(xiàn)了人類腸道中生活著復雜多樣的微生物，它們與我們互惠共生，和諧共存。然而當時，人們并不了解它們對人類健康和疾病的貢獻。時間快進到過去的十多年，隨著科技的進步，我們越來越了解到腸道菌群在各種疾病中占據(jù)了中心地位。

大量研究表明，腸道菌群的組成影響著一系列疾病的發(fā)生，包括自身免疫性疾病、糖尿病、肥胖、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和癌癥等。越來越多的證據(jù)也表明，將有益細菌重新引入腸道可以在一定程度上幫助減輕疾病的嚴重性。近年來，腸道菌群對骨骼健康和疾病的影響也正逐漸被揭示。

骨骼是人體一個必不可少的器官，它具有運動（使身體運動）、保護（保護內部器官）、支持（構成身體骨架）、造血（骨髓參與制造紅血球和白血球）和貯存（貯存鈣和磷等礦物質）功能。

骨骼由骨有機質和骨礦物質組成：骨有機質的主要成分是骨膠原和一些非膠原蛋白，它們形成密集的網(wǎng)絡，對于增加骨骼的“軟度”非常重要；而骨礦物質主要由鈣和磷組成，它們沉積在骨膠原蛋白周圍，這為骨骼提供“硬度”很重要。它們共同構成一個支架，使骨骼能夠承受一定程度的機械壓力而不容易斷裂。

從兒童期到青春期，骨骼主要經(jīng)歷一個被稱為“骨塑建”的過程，即骨骼的一處新骨形成，而另一處舊骨去除，從而改變骨骼的大小和形狀。人類的骨塑建能力通常在20-30歲時達到頂峰，之后會發(fā)生一個不同的過程，稱為“骨重建”，這是指移除舊骨并用新骨替換的過程，這一過程很重要，特別是當發(fā)生骨折或者舊骨變得脆弱而需要替換的時候。此外，當機體缺乏或需要鈣和磷來滿足其它細胞或組織功能時，骨重建也會被激活。

骨骼是由稱為成骨細胞的非造血細胞形成的，它們來源于骨髓中的基質細胞。成骨細胞產(chǎn)生膠原蛋白，形成鈣和磷沉積的支架，從而形成新骨。另一方面，一種叫做破骨細胞的骨細胞行使骨吸收的功能，它們來源于骨髓內的造血干細胞。破骨細胞粘附并分泌氫離子到骨骼表面，從而溶解并釋放骨骼中的礦物質沉積。

因此，在骨重建過程中，成骨細胞和破骨細胞之間的持續(xù)相互作用對維持骨骼穩(wěn)態(tài)至關重要。當骨骼穩(wěn)態(tài)得不到維持時，就會發(fā)生骨質減少或骨質疏松等衰弱性骨骼疾病。這主要是由于破骨細胞活性被過度激活或者成骨細胞活性受到抑制，使得骨骼降解比新骨骼形成要多。

骨質疏松是一種全球性的健康危機，主要發(fā)生在老齡化人口中。因此，隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，人類壽命不斷延長，更深入地了解如何保持骨骼健康以及如何預防和治療骨質減少是至關重要的?，F(xiàn)在，越來越明顯的是，腸道健康可能對維持骨骼健康有間接影響。

腸道菌群會影響腸道屏障通透性

腸道是人體最大的器官之一，作為消化系統(tǒng)的一部分，它的主要目標是將重要的營養(yǎng)物質吸收到血液中，以維持細胞和身體功能所需的能量，同時需要將那些對人體有害的物質擋在外面。

許多外來病原體和毒素可能隨我們所攝入的食物而進入腸道中，如果沒有腸道防御屏障，人體的一些關鍵功能就可能會受到損害。因此，為了保護身體，腸道內存在多種防御屏障：

首先，腸道最重要的屏障之一是一層緊密排列的腸上皮細胞，它是一種物理屏障，將外界環(huán)境與體內器官分隔開來。這些腸上皮細胞通過緊密連接、黏著連接和橋粒連接在一起。這三種連接一起工作，協(xié)助離子選擇性運輸穿過上皮層，也保護上皮層的完整性。

其次，為了進一步幫助腸上皮細胞的完整性，上皮層中一種叫做杯狀細胞的特化細胞會分泌黏蛋白，以增加和維持黏液層，這是一個生化屏障，防止腸道菌群和病原體直接與上皮細胞相互作用。黏液層又分為內黏液層和外黏液層，其中腸道細菌存在于外黏液層，由數(shù)以萬億計的細菌組成。當這些細菌保持體內平衡時，它們在腸道功能中發(fā)揮重要作用，幫助消化腸道自身無法消化的食物。

最后，在上皮細胞下面是一群免疫細胞，它們充當?shù)谌婪谰€，阻止腸道細菌進入身體循環(huán)，這是免疫屏障。這些腸道免疫細胞，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞和B細胞，被安置在腸道相關淋巴組織或分散在整個腸道固有層中。

在炎癥性疾病狀態(tài)下，腸道屏障會受損，腸道通透性增加，這使身體容易受到外來物質或腸道細菌易位進入血液循環(huán)的影響，從而加劇炎癥，這也就是“腸漏”。

除了細胞間連接的直接調節(jié)異常以外，杯狀細胞分泌的保護性黏液層的減少也會導致屏障完整性的破壞，允許腸道細菌與腸上皮細胞直接相互作用并穿過上皮層。

腸道菌群的組成也可以影響腸道屏障的完整性和炎癥。隨著多年來證據(jù)的積累，恢復或平衡腸道菌群已經(jīng)成為一種防止腸道通透性增加和抑制炎癥的極具吸引力的方法。重新引入有益細菌已經(jīng)被證明可以恢復腸道菌群并減少疾病的嚴重程度。

例如，飲食中膽堿和肉堿的增加會通過腸道菌群代謝產(chǎn)生三甲胺，并在肝臟中轉化為氧化三甲胺，導致動脈粥樣硬化的風險增加；補充乳酸菌可以降低氧化三甲胺的水平，從而減少動脈粥樣硬化的發(fā)生。此外，糖尿病會改變厚壁菌門和擬桿菌門兩種主要細菌門的豐度，導致疾病加重；補充乳酸菌可以減少炎癥反應。

腸道菌群會影響骨質量

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道相關炎癥性疾病與骨量減少有關，這表明腸道健康與骨骼健康是相互關聯(lián)的。

骨質疏松患者的腸道菌群多樣性要明顯高于健康個體，特別是厚壁菌門的豐度。一項比較健康個體、骨質減少個體和骨質疏松患者的腸道菌群的研究發(fā)現(xiàn)，骨質流失的嚴重程度與腸道菌群的多樣性密切相關。此外，一項針對低骨密度的老年女性的臨床研究發(fā)現(xiàn)，補充益生菌恢復腸道菌群可以幫助減少骨質流失。

2012年，瑞典哥德堡大學的研究人員首次發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的骨量明顯增加，破骨細胞數(shù)量明顯減少，骨髓產(chǎn)生的CD4+ T細胞與破骨細胞前體細胞明顯減少，而在3周齡時重建無菌小鼠的腸道菌群，骨量和破骨細胞數(shù)目以及骨髓產(chǎn)生CD4+ T細胞與破骨細胞前體細胞都恢復正常。同時，無菌小鼠骨骼中的一些炎癥細胞因子的表達也明顯減少。所以腸道菌群可能通過改變骨骼中的免疫狀態(tài)，進而影響破骨細胞的生成，參與調節(jié)骨代謝。支持這一觀點的是，通過使用抗生素清除腸道菌群，也被證明可以恢復骨量。

盡管如此，現(xiàn)在仍不清楚為什么完全清除腸道菌群會對骨骼健康有益。一個可能的原因是在存在腸道細菌的情況下，細菌代謝產(chǎn)物可能通過腸道緩慢滲漏，然后通過多種途徑激活破骨細胞或抑制成骨細胞。此外，在發(fā)育過程中，當腸道還沒有完全形成，無菌狀態(tài)可以防止一些潛在的有害細菌進入人體血液，這也可能是一個潛在的機制。

然而，一旦人體腸道發(fā)育成熟，腸道菌群顯然有益于許多對人類健康至關重要的生物學功能。比如，腸道和腸道菌群之間的共生關系在幫助吸收腸道自身無法吸收的營養(yǎng)物質方面非常重要。腸道菌群也是維生素K2的重要來源，這是骨鈣素的功能所必需的，可以通過刺激成骨細胞來影響骨形成。此外，研究表明，使用抗生素清除斷奶后的小鼠腸道菌群導致維生素K2水平的降低與小鼠骨鈣素和骨強度的降低有關。

由于腸道菌群和骨骼健康之間的關系，重新引入有益細菌最近在骨骼健康領域也引起了廣泛的興趣。臨床前的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，補充某些益生菌可以通過恢復腸道菌群和腸道通透性來促進骨骼健康。

雌激素會抑制參與刺激破骨形成和骨質流失的細胞因子，因此女性絕經(jīng)后雌激素的缺乏也容易導致骨量流失。給正常小鼠注射抑制性激素產(chǎn)生的促性腺激素釋放激素亮丙瑞林，會出現(xiàn)明顯骨量丟失，骨密度下降，可以模擬女性絕經(jīng)后雌激素缺乏導致的骨質流失。但是給無菌小鼠注射亮丙瑞林，骨量丟失和骨密度下降則不明顯。因此，腸道菌群可能也在性激素缺乏引起的骨量丟失中起到重要作用。給這些雌激素缺乏的小鼠補充羅伊氏乳桿菌可以防止骨質流失。

此外，其它研究表明，在糖皮質激素誘導的腸道菌群失調或抗生素誘導腸道菌群失調小鼠中，補充羅伊氏乳桿菌可以通過減少腸道菌群失調和腸道屏障功能紊亂來抑制骨質流失。

腸道菌群的改變究竟是如何影響骨骼穩(wěn)態(tài)？

腸道菌群的改變導致的腸漏，可以導致細菌及其代謝產(chǎn)物易位到身體其它器官，比如骨骼。

顯然，腸道菌群的改變會影響腸道屏障通透性，而腸道通透性增加可能導致細菌及其代謝產(chǎn)物向骨骼的易位增加，從而增加和延長破骨細胞生成。

此外，為了防止全身感染，骨骼和其它器官中的免疫細胞會表達Toll樣受體識別病原體。TLR4是研究最深入的Toll樣受體之一，在免疫細胞上高表達，并被脂多糖（LPS）和損傷相關分子模式配體激活。TLR4一旦被激活，就會促進先天免疫反應和炎癥細胞因子的產(chǎn)生。炎癥因子特別是IL-23的增加可以促進骨髓中致病性Th17細胞的成熟，進而刺激破骨細胞生成，導致骨質流失增加。

TLR4也被證明在間充質干細胞上表達，而間充質干細胞在骨形成中起著關鍵作用。間充質干細胞上TLR4的激活可以促進成骨細胞的分化。雖然成骨細胞促進骨形成，但有研究表明，在LPS刺激下，成骨細胞可以促進破骨細胞的分化和骨降解。

腸道菌群的改變會影響丁酸的產(chǎn)生，從而通過影響調節(jié)性T細胞的分化而影響骨形成。

腸道菌群代謝物，特別是短鏈脂肪酸，在調節(jié)免疫應答中發(fā)揮重要作用。有趣的是，短鏈脂肪酸也與改善骨骼健康有關。

美國埃默里大學的研究人員進行了一系列研究，探索了腸道和骨骼之間的相互作用。

首先，通過補充益生菌促進丁酸的產(chǎn)生或直接補充丁酸，可以通過激活成骨細胞中的Wnt信號通路，從而增加骨形成。

甲狀旁腺激素是骨骼發(fā)育的重要調節(jié)因子，它促進骨形成和骨吸收。通過利用廣譜抗生素清除腸道菌群的小鼠和無菌小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素需要依賴腸道菌群來刺激骨形成和增加骨量。腸道菌群的清除降低了丁酸的產(chǎn)生水平，這是一種負責腸道-骨骼通訊交流的代謝物，而生理水平的重建可以恢復了甲狀旁腺激素誘導的合成代謝。

丁酸的活性是由樹突狀細胞中的GPR43信號通路和T細胞中的不依賴于GPR43的信號通路所介導的。甲狀旁腺激素需要丁酸來增加骨髓調節(jié)性T細胞的數(shù)量，調節(jié)性T細胞可以激活Wnt依賴的骨形成?？傊c道菌群產(chǎn)生的丁酸在觸發(fā)調節(jié)通路中具有重要作用，而這些通路對于骨骼中甲狀旁腺激素的促進骨骼形成作用至關重要。

腸道菌群的改變可導致腸道TH17細胞的增加，從而增加TH17細胞向骨骼的易位，這會通過刺激骨髓中破骨細胞的分化而促進骨分解。

腸道內穩(wěn)態(tài)失調可導致炎癥性免疫表型，這包括產(chǎn)白細胞介素-17（IL-17）的TH17細胞的增加，從而導致TH17細胞向骨骼的易位增加。骨髓中TH17細胞和IL-17的增加會通過刺激骨髓中破骨細胞的分化而促進骨分解。

研究人員調查了腸道免疫細胞在甲狀旁腺功能亢進背景下的骨重建中的作用。骨質流失是甲狀旁腺功能亢進的常見并發(fā)癥。研究人員使用抗生素清除腸道菌群的小鼠或無菌小鼠發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺激素只會導致腸道中富含分枝絲狀菌的小鼠出現(xiàn)骨質流失。在腸道中存在豐富的分枝絲狀菌的小鼠中，甲狀旁腺激素會增加腸道TH17細胞的數(shù)量，這些細胞流出腸道，進入循環(huán)，遷移到骨髓中，導致骨骼退化。

總結

在過去的十多年里，腸道菌群顯然已經(jīng)成為公眾關注的焦點，它在許多慢性疾病的預防和治療中發(fā)揮著重要作用，通過補充有益細菌可以降低許多慢性疾病的嚴重程度，比如自身免疫性疾病、糖尿病、癌癥和心血管疾病等等。

最近，腸道與骨骼的相互作用也越來越受到骨生物學領域的關注，腸道菌群也被證明在調節(jié)骨量方面起著重要作用。因此，以腸道菌群為靶點可能是骨質減少或骨質疏松患者的潛在替代治療途徑。從目前收集到的知識來看，通過健康飲食和使用益生菌或益生元來恢復腸道菌群的平衡似乎對恢復骨骼健康有益。當然，在將益生菌或益生元直接推薦給容易發(fā)生骨質減少的老年群體之前，還有許多問題需要回答，但是保持健康的飲食和生活方式，維持健康的腸道菌群，任何時候都不應該被忽視。

圖片均來自網(wǎng)絡

參考文獻：Cooney, O. D., et al. (2020). "Healthy Gut, Healthy Bones: Targeting the Gut Microbiome to Promote Bone Health." Front Endocrinol (Lausanne) 11: 620466.

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