現(xiàn)代的生活工作方式大多是久坐，戶外運(yùn)動(dòng)少，導(dǎo)致與骨骼肌肉相關(guān)的亞健康癥狀越來(lái)越普遍，覆蓋人群越來(lái)越廣。

例如長(zhǎng)時(shí)間的低頭垂肩的姿勢(shì)會(huì)讓豎脊肌處在伸展的位置，進(jìn)而導(dǎo)致豎脊肌的無(wú)力，產(chǎn)生受傷的狀況。長(zhǎng)時(shí)間久坐使得臀大肌萎縮無(wú)力，無(wú)力松弛的臀肌再結(jié)合無(wú)力的豎脊肌，導(dǎo)致腰背疼痛等癥狀。

老年人的肌肉骨骼疼痛，在我們生活的每一個(gè)角落悄然出現(xiàn)。這無(wú)聲的挑戰(zhàn)，讓他們?cè)跉q月的長(zhǎng)河中飽受苦楚。

隨著全球老齡化的日益嚴(yán)重，與衰老相關(guān)的疾病，包括肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松癥和骨關(guān)節(jié)炎，變得越來(lái)越突出，影響著至少7-27%的世界人口。

肌肉減少癥的發(fā)生率為 10% 至 27%。50歲以上女性骨質(zhì)疏松患病率不低于20%，骨關(guān)節(jié)炎的患病率約為7%。

肌肉骨骼系統(tǒng)對(duì)于平衡代謝活動(dòng)和保持健康非常重要。骨骼肌是機(jī)體最大的器官之一，其質(zhì)量和功能的喪失或減退會(huì)導(dǎo)致一系列疾病。雖然臨床上用了很多方式來(lái)治療緩解這類疾病，但有效的治療方法卻較少。

最近的研究表明，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)的破壞與肌肉骨骼系統(tǒng)功能異常相關(guān)，甚至可能導(dǎo)致肌肉骨骼系統(tǒng)功能異常。生活中也發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病相關(guān)。如果你腸胃不好，時(shí)不時(shí)就腹瀉腹脹、消化不良，當(dāng)心了，骨質(zhì)疏松也可能已經(jīng)“盯”上了。

研究還表明，腸道菌群及其次級(jí)代謝產(chǎn)物可以通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、免疫和蛋白質(zhì)合成代謝、能量、脂質(zhì)、神經(jīng)肌肉接頭、氧化應(yīng)激、線粒體功能、內(nèi)分泌和胰島素抵抗等多種機(jī)制來(lái)影響肌肉骨骼系統(tǒng)。

現(xiàn)有文獻(xiàn)大多支持合理的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有助于改善和維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，并可能對(duì)肌肉骨骼健康產(chǎn)生積極影響。即使已提出“腸道菌群-肌肉軸”，但其因果聯(lián)系仍然是未知的。

本文對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)進(jìn)行整理、總結(jié)和討論的目的是探討營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充、適度運(yùn)動(dòng)等干預(yù)方法能否通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群微生態(tài)來(lái)影響肌肉和骨骼健康。未來(lái)更深入的功效驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)將有助于臨床應(yīng)用。

01

“腸道菌群的存在與否”對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)的影響及其機(jī)制

 骨 骼 肌 

無(wú)菌小鼠：腸道菌群存在對(duì)骨骼肌健康很重要

基于無(wú)菌 (GF) 小鼠的實(shí)驗(yàn)揭示了體內(nèi)腸道微生物群的存在或缺失，通過(guò)調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)和能量代謝途徑對(duì)骨骼肌的健康至關(guān)重要。缺乏腸道微生物群的小鼠的骨骼肌質(zhì)量顯著降低，無(wú)菌 (GF) 小鼠中肌球蛋白重組基因和骨骼肌分化調(diào)節(jié)基因的表達(dá)顯著低于正常攜帶細(xì)菌的小鼠，而肌肉的表達(dá)萎縮標(biāo)志物明顯升高。

腸道菌群→蛋白質(zhì)合成/能量代謝→骨骼肌營(yíng)養(yǎng)

蛋白質(zhì)合成和降解是影響骨骼肌質(zhì)量的重要因素。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）是促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和增強(qiáng)肌肉功能的重要物質(zhì)，無(wú)菌小鼠體內(nèi)的IGF-1水平顯著下降。此外，無(wú)菌小鼠中糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的支鏈氨基酸分解代謝顯著增加。

腸道菌群還可以通過(guò)改變能量代謝模式來(lái)影響骨骼肌。無(wú)菌小鼠葡萄糖和胰島素含量較低，線粒體功能明顯擾亂，影響骨骼肌對(duì)葡萄糖的利用，減少肌肉合成的能量供應(yīng)，最終影響骨骼肌的氧化代謝能力。

腸道菌群調(diào)控神經(jīng)肌肉接頭

無(wú)菌小鼠的膽堿水平下降，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭傳遞受損。肌鈣蛋白與骨骼肌中的肌纖維收縮性和運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)。

無(wú)菌小鼠骨骼肌中肌鈣蛋白編碼基因的表達(dá)顯著降低，表明肌纖維收縮力可能受損。更重要的是，將腸道微生物群移植到無(wú)菌小鼠體內(nèi)后，結(jié)果顯示骨骼肌質(zhì)量增加，肌肉萎縮標(biāo)記物減少，肌肉氧化代謝改善，神經(jīng)肌肉接頭組裝基因表達(dá)增加。證據(jù)表明腸道微生物群在維持正常骨骼肌功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

 骨

骨骼通過(guò)骨成骨細(xì)胞（OB）和破骨細(xì)胞（OCL）不斷重建。這個(gè)過(guò)程的不平衡會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

早期研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群也是骨量的主要調(diào)節(jié)者，其對(duì)骨量的影響是通過(guò)其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響來(lái)介導(dǎo)的，免疫系統(tǒng)反過(guò)來(lái)又調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的生成。

腸道微生物群缺失對(duì)維持骨量有負(fù)面影響

無(wú)菌小鼠骨髓中破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和破骨細(xì)胞的數(shù)量減少。此外，無(wú)菌小鼠腸道來(lái)源的 5-羥色胺和炎癥細(xì)胞因子的水平降低。值得注意的是，腸道微生物群定植可以恢復(fù)無(wú)菌小鼠損失的骨量。當(dāng)然，不排除其他機(jī)制也可能參與其中。

然而，最近的一項(xiàng)研究表明，成年雄性 GF BALB/c 小鼠的骨骼生長(zhǎng)速度比正常飼養(yǎng)的小鼠慢。糞便微生物群對(duì)無(wú)菌小鼠的長(zhǎng)期定植會(huì)導(dǎo)致股骨長(zhǎng)度驚人的增加和骨小梁微結(jié)構(gòu)的改善。

維生素D改善腸道鈣吸收促進(jìn)骨代謝

無(wú)菌小鼠的維生素D 代謝存在缺陷，而被微生物群定植的無(wú)菌小鼠則表明 1, 25-二羥基維生素 D 和鈣水平得到恢復(fù)。因此，腸道微生物群也對(duì)骨骼產(chǎn)生有益影響。

骨 關(guān) 節(jié)

越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物組在骨關(guān)節(jié)炎（OA）的病理學(xué)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。早期研究表明，在無(wú)菌條件下， 在TLR4（Toll 樣受體 4）缺陷小鼠中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) 表現(xiàn)也受到顯著抑制，腸道微生物群可作為抗原或佐劑來(lái)誘導(dǎo)或促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生。

注：Toll樣受體（TLR）是參與非特異性免疫（天然免疫）的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。當(dāng)微生物突破機(jī)體的物理屏障，如皮膚、粘膜等時(shí)，TLR可以識(shí)別它們并激活機(jī)體產(chǎn)生免疫細(xì)胞應(yīng)答（參考自百度百科）。

腸道微生物群對(duì)創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展產(chǎn)生影響

研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠中內(nèi)側(cè)半月板不穩(wěn)定手術(shù)引起的骨關(guān)節(jié)炎顯著減少，表明腸道菌群促進(jìn)了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。還發(fā)現(xiàn)腸道微生物組對(duì)小鼠模型中損傷引起的骨關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度有顯著影響。

關(guān)節(jié)損傷后，無(wú)菌小鼠僅有輕微的骨關(guān)節(jié)炎癥狀，病理表現(xiàn)的嚴(yán)重程度最低。小鼠體內(nèi)微生物組豐度與炎癥生物標(biāo)志物濃度、腸道通透性和骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。這可能是因?yàn)樵诖嬖陉P(guān)節(jié)損傷的情況下，腸道微生物群（由更多的梭桿菌和糞球菌，以及更少的瘤胃球菌科）引起的免疫激活可能會(huì)加劇骨關(guān)節(jié)炎的病理過(guò)程。

以上無(wú)菌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，主要是小鼠結(jié)果表明，腸道菌群的“存在與否”確實(shí)是影響和維持小鼠肌肉骨骼系統(tǒng)的關(guān)鍵因素。

無(wú)菌小鼠是通過(guò)無(wú)菌技術(shù)培育得到的。這里無(wú)菌小鼠既沒(méi)有共生菌群，也沒(méi)有致病菌等情況下，表現(xiàn)出不良的病理特征。這表明致病菌并非唯一的因素導(dǎo)致疾病發(fā)生。

疾病的發(fā)生通常是由多種因素共同作用引起的，包括宿主的遺傳因素、環(huán)境因素和微生物因素等。致病菌可能需要與其他共生微生物或宿主因素相互作用才能引發(fā)疾病。在無(wú)菌小鼠中，缺乏這些相互作用，可能導(dǎo)致致病菌無(wú)法發(fā)揮其病原性。這剛好強(qiáng)調(diào)了微生物群落的復(fù)雜性和其與宿主的相互作用的重要性。

無(wú)菌小鼠試驗(yàn)的結(jié)果也需要與其他研究方法和模型相結(jié)合，例如體內(nèi)試驗(yàn)、體外試驗(yàn)和臨床研究，以獲得更全面和準(zhǔn)確的結(jié)論。綜合多種研究方法的結(jié)果可以提供更可靠的科學(xué)依據(jù)，并有助于我們理解和解釋無(wú)菌小鼠試驗(yàn)結(jié)果的適用性。

02

“腸道菌群的存在失調(diào)”對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)的影響及其機(jī)制

腸道微生物群失調(diào)一般主要指致病生物的大量繁殖、正常菌群的減少和微生物群組成多樣性的減少。代謝、自身免疫、炎癥和神經(jīng)退行性疾病等多種因素與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。微生物群失調(diào)對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)的影響引起了越來(lái)越多的關(guān)注。

擴(kuò)展閱讀：

腸道菌群失衡的癥狀、原因和自然改善

骨 骼 肌

許多因素與肌少癥的病理學(xué)相關(guān)，包括衰老、炎癥、線粒體損傷和/或胰島素抵抗。

注：肌少癥是指因持續(xù)骨骼肌量流失、強(qiáng)度和功能下降而引起的綜合癥。患有肌肉減少癥的老年人站立困難、步履緩慢、容易跌倒骨折。

幾乎所有病理過(guò)程都會(huì)引發(fā)腸道微生物群的失調(diào)。反過(guò)來(lái)，微生物群失調(diào)也在骨骼肌質(zhì)量和功能下降中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。由于腸道微生物組是導(dǎo)致肥胖或胰島素抵抗等代謝失調(diào)表型的發(fā)生和加劇的原因，因此骨骼肌質(zhì)量和功能可以部分受到腸道微生物組的調(diào)節(jié)。

老年人腸道菌群：促炎菌增多

健康腸道微生物群的主要門是厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和疣微菌門，變形菌門的數(shù)量較少。在老年人和營(yíng)養(yǎng)不良者中，都顯示促炎癥的變形計(jì)門增加，而產(chǎn)丁酸菌普拉梭菌，羅氏菌屬減少。腸道菌群失調(diào)引起的循環(huán)促炎細(xì)胞因子的增加可以通過(guò)不同的機(jī)制（胰島素抵抗、炎癥和相關(guān)的氧化應(yīng)激）誘導(dǎo)肌肉萎縮。

腸道菌群失調(diào)的兩個(gè)最典型的例子：

炎癥性腸?。↖BD）和衰老引起的肌肉功能衰竭

接下來(lái)我們用這兩個(gè)例子來(lái)具體闡述腸道菌群失調(diào)引起肌肉減少癥的內(nèi)在機(jī)制。

? IBD

IBD→腸道菌群失調(diào)→炎癥→肌肉萎縮

IBD 的典型特征是腸道微生物群失調(diào)，腸道菌群失調(diào)往往伴隨著腸道屏障損傷和腸道屏障通透性增加，內(nèi)毒素和其他細(xì)菌代謝產(chǎn)物容易進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而增加LPS（脂多糖） 和其他炎癥因子的水平，誘發(fā)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。LPS 誘導(dǎo)的炎癥的一個(gè)特征性表現(xiàn)是由于蛋白水解降解增加和蛋白質(zhì)合成減少引起的嚴(yán)重肌肉萎縮。

腸道菌群失調(diào)→氧化應(yīng)激→肌肉無(wú)力

腸道菌群的失調(diào)還可能導(dǎo)致腸道氧化應(yīng)激、腸粘膜炎癥和屏障功能障礙，從而引起免疫功能障礙。高水平的活性氧 (ROS) 引起的氧化應(yīng)激可導(dǎo)致骨骼肌收縮障礙，導(dǎo)致肌肉無(wú)力和疲勞。因此，腸道微生物群失衡引起的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激會(huì)對(duì)肌肉功能產(chǎn)生負(fù)面調(diào)節(jié)。

在結(jié)腸炎小鼠模型中，股四頭肌和腓腸肌的骨骼肌質(zhì)量和肌纖維橫截面積減少，肌肉蛋白質(zhì)含量減少。與此同時(shí)，肌肉功能障礙惡化，肌肉生長(zhǎng)標(biāo)志物 IGF-1 R(胰島素樣生長(zhǎng)因子 1 受體) 和雷帕霉素磷酸化哺乳動(dòng)物靶標(biāo) (mTOR) 下調(diào)。

研究人員認(rèn)為，腸道微生物群失調(diào)引起的炎癥可能是骨骼肌萎縮的觸發(fā)因素。與肌原纖維分解相關(guān)的肌肉萎縮F-box（atrogin-1）和肌肉環(huán)指蛋白1（Murf-1）表達(dá)增強(qiáng)，介導(dǎo)肌原纖維加速分解。

IBD→炎癥→肌肉合成和分解代謝→肌肉損傷

臨床研究還發(fā)現(xiàn)，肌肉損傷是 IBD 等慢性胃腸道疾病的常見(jiàn)病理特征。42% 的 IBD 患者會(huì)出現(xiàn)肌肉減少癥。

腸道微生物群刺激粘膜免疫細(xì)胞，促進(jìn)促炎細(xì)胞因子（IL-6、IL-10、TNF-α等）的產(chǎn)生，產(chǎn)生一般狀態(tài)慢性低度炎癥，激活氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)一步影響胰島素敏感性、氨基酸生物合成、線粒體、生物生成、肌肉合成和分解代謝以及增加肌肉衰減相關(guān)分子途徑。這可能導(dǎo)致肌肉骨骼損傷和虛弱。

? 衰 老 

同樣，體弱或活動(dòng)能力差的老年人腸道微生物群的復(fù)雜組成也表現(xiàn)出不同程度的失調(diào)，物種豐富度降低以及機(jī)會(huì)性病原體和抗炎菌群之間的不平衡。

衰老→菌群多樣性↓↓→代謝↓↓→炎癥↑↑

腸道微生物群失調(diào)可能與肌肉萎縮的復(fù)雜機(jī)制有關(guān)。具體而言，腸道微生物群多樣性因衰老而降低。同時(shí)，調(diào)節(jié)腸道環(huán)境的代謝能力也會(huì)下降，腸道屏障功能減弱，腸道粘膜通透性增加，從而導(dǎo)致包括脂多糖在內(nèi)的細(xì)菌產(chǎn)物的吸收增加，并激活體內(nèi)炎癥反應(yīng)。

與衰老相關(guān)的腸道微生物組會(huì)促進(jìn)炎癥，從而導(dǎo)致循環(huán)炎癥介質(zhì)的水平增加，而逆轉(zhuǎn)這些與年齡相關(guān)的微生物組變化是減少與年齡相關(guān)的炎癥和伴隨發(fā)病率的潛在策略。

脂多糖促炎→代謝綜合征→誘發(fā)骨骼肌衰老

脂多糖促進(jìn)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，誘發(fā)骨骼肌炎癥和胰島素抵抗，從而促進(jìn)代謝綜合征的過(guò)程，進(jìn)而誘發(fā)骨骼肌衰老。

研究表明，脂多糖相關(guān)細(xì)胞因子對(duì)蛋白質(zhì)平衡（即合成和分解）的能力有決定性影響，并且隨著衰老而增加的細(xì)胞因子可能會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少。

炎癥反應(yīng)增強(qiáng)會(huì)加劇骨骼肌質(zhì)量損失

例如，在肌肉減少癥患者中，IL-6 和 TNF-α 等促炎因子水平升高會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少。抗 TNF 治療可以逆轉(zhuǎn)微生物群中與年齡相關(guān)的變化，因此具有潛在的抗肌肉衰老作用。

腸道菌群變化與衰老中免疫穩(wěn)態(tài)的紊亂有關(guān)

移植了年老小鼠腸道微生物群的年輕無(wú)菌小鼠的小腸，發(fā)現(xiàn)了與免疫相關(guān)的差異遺傳特征，包括抗原呈遞減少以及細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生的改變。這些基因可能在腸道微生物組老化過(guò)程中作為免疫紊亂的標(biāo)志物發(fā)揮潛在作用。

腸道菌群失衡→腸漏→LPS釋放到外周血

由于上述各種原因（炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、惡病質(zhì)、衰老等）引起的腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)組成的變化，可能導(dǎo)致腸漏和細(xì)菌內(nèi)毒素（例如LPS）釋放到外周血中。LPS可以通過(guò)TLR4受體觸發(fā)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子和ROS。

限制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)蛋白水解，肌肉萎縮

在骨骼肌中，TNF-α 激活參與NF-κB通路的基因表達(dá)，從而通過(guò)抑制肌細(xì)胞生成素和 myoD 來(lái)減少肌細(xì)胞分化和增殖。IL-6和IκB激酶可以抑制與誘導(dǎo)胰島素抵抗相關(guān)的胰島素受體底物1，限制mTORC1（雷帕霉素復(fù)合物1）肌肉靶標(biāo)的激活，從而限制肌肉細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成。

此外，由于蛋白激酶B受到抑制，叉頭盒O的抑制作用不再發(fā)揮，導(dǎo)致泛素E3連接酶Atrogin-1和MuRF1表達(dá)增加，促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)蛋白水解。

同樣，不受 mTORC1 抑制的自噬激活激酶 1 進(jìn)一步誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞自噬。當(dāng)腸道菌群失調(diào)引起的這些調(diào)節(jié)機(jī)制被激活時(shí)，蛋白質(zhì)分解/合成之間就會(huì)出現(xiàn)不平衡，并最終導(dǎo)致肌肉萎縮。

其他機(jī)制：細(xì)菌群體感應(yīng)，短鏈脂肪酸，膽汁酸

其他機(jī)制包括糞腸桿菌在細(xì)菌失調(diào)過(guò)程中產(chǎn)生的群體感應(yīng)肽iAM373，下調(diào)了大多數(shù)骨骼肌發(fā)育和分化基因，降低了成肌細(xì)胞的代謝活性，并上調(diào)了肌管中的蛋白酶體降解途徑，這是一種肌肉減少癥新的誘導(dǎo)劑。

隊(duì)列研究表明，肌肉減少癥還與產(chǎn)生短鏈脂肪酸 的菌減少相關(guān)，從而導(dǎo)致腸道菌群失衡。

腸道菌群失調(diào)可能通過(guò)上調(diào)初級(jí)膽汁酸-法尼醇 X 受體途徑導(dǎo)致骨骼肌萎縮。

  骨 

隨著腸道微生物群在骨代謝穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用得到更好的了解，人們對(duì)腸道微生物群在調(diào)節(jié)骨骼健康中的重要作用越來(lái)越感興趣（以前我們的文章專門介紹過(guò)腸道菌群與骨骼生長(zhǎng)于骨代謝的關(guān)系，詳見(jiàn)：腸道微生物如何影響骨骼發(fā)育和代謝 ）。 

腸道菌群失調(diào)與骨骼之間存在密切關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)，TLR5缺陷小鼠的腸道微生物群受損和微生物多樣性較差會(huì)引起整體骨強(qiáng)度的變化；另外，長(zhǎng)期使用抗菌藥物引起的腸道菌群損傷（主要表現(xiàn)為擬桿菌、變形菌顯著上調(diào)）導(dǎo)致小鼠骨性能受損，尤其是總骨量減少。卵巢切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致小鼠腸道微生物群失調(diào)并導(dǎo)致骨質(zhì)流失，這是由微生物依賴性 T 淋巴細(xì)胞（例如 Th17細(xì)胞）介導(dǎo)的。

骨密度低：

羅氏菌屬、雙歧桿菌屬↓↓  合成LPS的菌↑↑

在骨骼疾病患者中觀察到腸道微生物群的變化。橫斷面研究表明，腸道微生物群與骨礦物質(zhì)密度積累之間存在關(guān)聯(lián)。最近，一項(xiàng)全基因組研究確定了與骨量變異相關(guān)的梭菌目和毛螺菌科。研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，有害細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)的患者骨量較低，骨質(zhì)流失率較高。

注：骨質(zhì)流失加劇是 IBD 的常見(jiàn)并發(fā)癥，腸道菌群失調(diào)也是IBD 的重要表現(xiàn)。

臨床研究表明，骨礦物質(zhì)密度低的個(gè)體腸道微生物群的組成和豐度顯著下降。羅氏菌屬(Roseburia)、雙歧桿菌屬和乳酸菌屬等細(xì)菌群與骨密度呈正相關(guān)。然而，在骨礦物質(zhì)密度較低的人群中，與LPS合成相關(guān)的微生物群更為豐富。

骨質(zhì)疏松患者：多樣性與骨密度呈負(fù)相關(guān)

研究發(fā)現(xiàn)，厚壁菌門/擬桿菌門的比例與骨量呈負(fù)相關(guān)，而放線菌和雙歧桿菌與骨量呈正相關(guān)。使用 16sRNA 測(cè)序?qū)琴|(zhì)疏松癥(OP)的腸道微生物群進(jìn)行分析表明，腸道微生物群多樣性估計(jì)值與骨礦物質(zhì)密度呈負(fù)相關(guān)。

在骨質(zhì)疏松患者中，如下菌屬的豐度增加：

放線菌屬

Clostridium Cluster XlVa

Eggerthella

Blautia

Lactobacillus

Ruminococcaceae

Parabacteroides

其他研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥患者Dialister和Faecalibacter顯著增加。

菌群失調(diào)→營(yíng)養(yǎng)素吸收能力下降→影響骨骼健康

微生物群對(duì)骨骼健康所需的營(yíng)養(yǎng)素（例如鈣和維生素 D）的運(yùn)輸和吸收具有必要的影響。腸道微生物群失調(diào)可能會(huì)損害營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和鈣通過(guò)腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的運(yùn)輸。隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道對(duì)1, 25(OH) 2的吸收能力下降，這與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。這也是微生物群失調(diào)影響骨骼健康的主要原因之一。

免疫系統(tǒng)干預(yù)腸道微生物群和骨代謝

生物多樣性的變化和機(jī)會(huì)性病原體的定殖導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)毒素的增加，例如脂多糖（LPS）、這與腸道炎癥反應(yīng)的增加有關(guān)，而炎癥的增加與破骨細(xì)胞的激活有關(guān)。

腸道菌群失調(diào)會(huì)介導(dǎo)炎癥

尤其是IL-1、TNF-α 和 IL-6，它們與骨質(zhì)疏松癥一樣在破骨細(xì)胞激活中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

腸道微生物組依賴性Th17細(xì)胞和產(chǎn)生 TNF-α 的 T 細(xì)胞增殖產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子（IL-17、TNF-α）、NF-κB 配體受體激活劑 (RANKL)、并減少RANKL拮抗劑的分泌（RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞功能，IL-17減少骨形成；TNF-α增強(qiáng)RANKL活性，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞增殖和活化，是該過(guò)程中潛在的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。

注：Th17細(xì)胞是一類免疫細(xì)胞，主要參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，并在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。

新生成的破骨細(xì)胞誘導(dǎo)了 Treg 細(xì)胞的生成。它抑制免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)和維持免疫耐受，通過(guò)多種途徑減少炎癥，并產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子，例如 TGF-β 和 IL-10。 Treg 細(xì)胞和 Th17 細(xì)胞之間微妙而復(fù)雜的關(guān)系會(huì)影響骨骼健康。重要的是，腸道細(xì)菌是控制這種平衡的關(guān)鍵。

注：破骨細(xì)胞是一種骨髓源性巨核細(xì)胞系的細(xì)胞，主要功能是吸收和降解骨組織。

Treg細(xì)胞是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cells）的簡(jiǎn)稱。它們是一類免疫細(xì)胞，主要功能是抑制免疫系統(tǒng)的活性，以維持免疫平衡和自身耐受。

腸道菌群→血清素下調(diào)→調(diào)節(jié)骨代謝

5-HT是5-羥色胺的縮寫(xiě)。它是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也稱為血清素。根據(jù)合成部位分為兩類：腦源性5-HT和腸源性5-HT。

有趣的是，這兩種 5-HT 具有不同的功能：腸道來(lái)源的血清素對(duì)骨形成有負(fù)面影響，而大腦來(lái)源的血清素則具有相反的影響。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群不僅誘導(dǎo)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)骨代謝，還通過(guò)減少血清素生物合成酶、增加血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，下調(diào)腸源性血清素水平，從而調(diào)節(jié)骨代謝。

腸道菌群→改變 IGF-1→調(diào)節(jié)骨質(zhì)量

IGF-1 在骨形成和生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)中也起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物群可能通過(guò)改變 IGF-1 水平來(lái)調(diào)節(jié)整體骨質(zhì)量。例如，傳統(tǒng)特定腸道微生物群對(duì)成年 GF 小鼠的定植可以增加循環(huán) IGF-1 并增加骨的形成和吸收。

菌群多樣性↓↓→循環(huán)雌激素↓↓→影響骨鈣沉積

腸道微生物群多樣性減少也可能導(dǎo)致循環(huán)雌激素減少，進(jìn)而影響正常骨鈣沉積，因?yàn)槟c道微生物群通過(guò)β-葡萄糖苷酶分泌調(diào)節(jié)雌激素，β-葡萄糖苷酶將雌激素分解為其活性形式。

注：IGF-1是胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（Insulin-like Growth Factor 1）的縮寫(xiě)。它是一種蛋白質(zhì)激素，由肝臟和其他組織產(chǎn)生，并受到生長(zhǎng)激素的調(diào)控。IGF-1促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，對(duì)于骨骼和肌肉的生長(zhǎng)和修復(fù)具有重要作用；也與腫瘤生長(zhǎng)和代謝相關(guān)；較高的IGF-1水平與較長(zhǎng)的壽命和較少的年齡相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

??小結(jié)

根據(jù)上述研究結(jié)果提示，與肌肉健康類似，骨骼健康相關(guān)的腸道菌群紊亂主要表現(xiàn)為腸道優(yōu)勢(shì)菌群消失或減少，有害菌或衰老菌群的增殖導(dǎo)致LPS等產(chǎn)生過(guò)多或引起更多的炎癥反應(yīng)。機(jī)制主要涉及細(xì)胞因子以及Treg和Th17細(xì)胞的成骨/破骨平衡的微妙控制。

與肌肉健康不同，腸道菌群失調(diào)對(duì)鈣離子有效吸收的影響以及腸道來(lái)源的 5-HT、IGF-1 和雌激素的調(diào)節(jié)作用也在此強(qiáng)調(diào)。這些機(jī)制是否也對(duì)肌肉健康發(fā)揮作用，可能是個(gè)有意義的探索方向。

骨 關(guān) 節(jié)

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。在人類和動(dòng)物研究中也觀察到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中腸道微生物群失調(diào)。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：擬桿菌↓↓，乳桿菌屬、普雷沃氏菌屬↑↑

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型小鼠中，擬桿菌門減少、厚壁菌門和變形菌門增加。該模型還導(dǎo)致 14 種腸道細(xì)菌失衡，并對(duì)色氨酸、脂肪酸和次級(jí)膽汁酸等代謝物產(chǎn)生相當(dāng)大的干擾。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，各種乳桿菌屬（Lactobacillus）和普雷沃氏菌屬（ Prevotella）更加豐富；因此，普氏菌數(shù)量增加和腸道菌群失衡是 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)展的潛在資源。

廣古菌門（Euryarchaeota）與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

擬桿菌丟失，普雷沃氏菌存在

在未經(jīng)治療的新發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的糞便微生物群中，普雷沃氏菌（Prevotella）的存在同時(shí)擬桿菌的喪失（擬桿菌與普雷沃氏菌一般認(rèn)為是拮抗菌）存在強(qiáng)烈相關(guān)性。

從類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中分離出細(xì)菌 rRNA。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者腸道菌群中乳桿菌的數(shù)量和多樣性顯著增加，與報(bào)道膠原蛋白誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)乳酸桿菌增加的數(shù)據(jù)一致。矛盾的是，嗜酸乳桿菌（Lactobacillus acidophilus）和干酪乳桿菌（ Lactobacillus casei）似乎有利于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的改善。

致病菌破壞屏障，促炎，誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎發(fā)生和維持

腸道機(jī)會(huì)致病菌，如普雷沃氏菌，可能通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞凋亡機(jī)制、破壞腸道屏障完整性，參與促炎免疫狀態(tài)的形成，從而誘導(dǎo)關(guān)節(jié)病炎癥的發(fā)生和維持。此外，Th17 細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生一系列炎癥因子來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，這些炎癥因子是導(dǎo)致類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)破壞期的原因。擬桿菌的減少可能通過(guò)減少 Treg 細(xì)胞分化來(lái)促進(jìn)局部炎癥環(huán)境。

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生可能是由于腸道菌群組成發(fā)生特異性變化，尤其是機(jī)會(huì)性促炎菌增多，具有抗炎特性的共生菌顯著減少，腸道通透性增加，然后LPS引起炎癥和免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)級(jí)聯(lián)信號(hào)通路激活，導(dǎo)致關(guān)節(jié)病變甚至疼痛，但相關(guān)證據(jù)有限。而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與免疫炎癥相關(guān)的研究相對(duì)深入，腸道菌群多樣性較為豐富，但也導(dǎo)致機(jī)制更加復(fù)雜，需要進(jìn)一步探索。

03

益生菌及其次級(jí)代謝產(chǎn)物對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)的影響及其機(jī)制

這里主要總結(jié)了益生菌及其次級(jí)代謝產(chǎn)物對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)的影響和機(jī)制。

骨 骼 肌 

由于腸道微生物組的活性，腸道與骨骼肌相關(guān)，并通過(guò)調(diào)節(jié)全身/組織炎癥、胰島素敏感性等來(lái)調(diào)節(jié)肌肉功能。

益生菌

益生菌通過(guò)改善腸道微生物群的多樣性，來(lái)對(duì)抗肌肉質(zhì)量和功能的損失。

?小鼠模型

在小鼠癌癥模型中，羅伊氏乳桿菌能夠抑制惡病質(zhì)的發(fā)展，并與肌肉質(zhì)量的保存有關(guān)。

植物乳桿菌HY7715通過(guò)改善老年 Balb/c 小鼠的骨骼肌質(zhì)量和功能來(lái)改善肌肉減少癥。

補(bǔ)充植物乳桿菌TWK10 可改善小鼠的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)并增加肌肉質(zhì)量。

副干酪乳桿菌PS23 通過(guò)確保 SAMP8 小鼠的線粒體功能來(lái)減緩與年齡相關(guān)的肌肉損失?；謴?fù)特定乳酸桿菌水平可減少急性白血病小鼠模型中的炎癥和肌肉萎縮標(biāo)志物。

其他實(shí)驗(yàn)還表明，至少有七種益生菌對(duì)小鼠骨骼肌質(zhì)量和強(qiáng)度有益：

干酪乳桿菌 LC122 (LC122)

布拉酵母菌 (SB)

副干酪乳桿菌 PS23 (LPPS23)

長(zhǎng)雙歧桿菌 BL986 (BL986)

植物乳桿菌 TWK10 (LP10)

唾液乳桿菌 SA-03 (SA-03) 

長(zhǎng)雙歧桿菌 OLP-01 (OLP-01)

其中，使用最廣泛的菌株是乳桿菌和雙歧桿菌，它們可以改善肌肉質(zhì)量、力量和耐力損失。

益生菌有助于肌肉健康，提高蛋白質(zhì)合成和力量，但益生菌的作用可能針對(duì)不同的信號(hào)或代謝途徑和組織，例如降低炎癥和壓力、維持肌肉蛋白質(zhì)合成、并提高了肌肉力量。然而也有研究表明，對(duì)肌肉質(zhì)量和功能的影響幾乎很小，僅觀察到一定的抗炎作用。

?人類  

年輕人：益生菌可以改善運(yùn)動(dòng)耐力、增肌

在人類中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)攝入特定的益生菌可以改變腸道微生物群，有利于增加骨骼肌質(zhì)量。例如，攝入植物乳桿菌TWK10 六周可以提高年輕人在跑步測(cè)試中的耐力表現(xiàn)。補(bǔ)充植物乳桿菌表明，益生菌可以改善運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)、耐力以及身體成分，減少脂肪量并增加肌肉量。

老年人：需進(jìn)一步探索益生菌對(duì)肌肉的影響

不過(guò)，也有報(bào)道稱，老年人補(bǔ)充益生菌在一定程度上可以導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生有益變化，減少病原體，改善便秘，但對(duì)宿主健康的影響相對(duì)較小。

含有乳酸菌和雙歧桿菌菌株以及干酪乳桿菌的對(duì)老年人的肌肉狀況沒(méi)有影響。這些發(fā)現(xiàn)表明益生菌的作用機(jī)制很復(fù)雜，需要進(jìn)一步研究。

最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，補(bǔ)充益生菌可以增強(qiáng)肌肉質(zhì)量和力量，但在總?cè)ブw重方面沒(méi)有觀察到有益效果。該研究表明，探索不同老齡化人群生理機(jī)制的差異，并探索補(bǔ)充合適的益生菌菌株以獲得最佳肌肉質(zhì)量和力量非常重要。

上述發(fā)現(xiàn)，研究的稀缺性、人群的變異性和重復(fù)性低，導(dǎo)致很難找到優(yōu)化肌肉質(zhì)量和功能的特定益生菌菌株，需要在更明確的人群中進(jìn)行進(jìn)一步研究設(shè)計(jì)個(gè)性化的益生菌干預(yù)措施。

— 改善血糖，提高肌肉質(zhì)量和功能

益生菌可降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例，從而提高小鼠的肌肉質(zhì)量、耐力和力量。添加 植物乳桿菌 TWK10和 CP2998 可通過(guò)抑制糖皮質(zhì)激素受體激活、改善血糖對(duì)肌肉發(fā)揮積極作用。

擴(kuò)展閱讀：

厚壁菌門/擬桿菌門——一個(gè)簡(jiǎn)單但粗糙的菌群評(píng)估指標(biāo)

— 抑制炎癥反應(yīng)，改善肌肉合成

補(bǔ)充干酪乳桿菌LC122 和 長(zhǎng)雙歧桿菌BL986可降低炎癥細(xì)胞因子 TNF-α、IL-6 和 IL-1β 的表達(dá)，并改善肌肉蛋白合成。

口服短雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌可顯著降低小鼠促炎細(xì)胞因子 IL-2、IL-4、IL-6 和 TNF-α 的水平，從而抑制炎癥反應(yīng)。還通過(guò)增加 IL-10 水平來(lái)減輕肌肉炎癥。

還發(fā)現(xiàn)含有植物乳桿菌 TWK10 和羅伊氏乳桿菌的可以改善小鼠的肌肉質(zhì)量，這與減少炎癥和肌肉萎縮標(biāo)記物表達(dá)有關(guān)。

— 抗氧化，或增加蛋白質(zhì)吸收的方式

服用副干酪乳桿菌PS23的老年小鼠肌肉中抗氧化應(yīng)激因子（例如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶）的表達(dá)較高。

羅伊氏乳桿菌可提高乳清蛋白中亮氨酸的吸收比例，從而增強(qiáng)蛋白質(zhì)吸收，提高蛋白質(zhì)利用率，最終促進(jìn)肌肉合成，增加肌肉質(zhì)量。

— 其他作用機(jī)制

益生菌的有益作用還通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生，包括誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、抵抗生理應(yīng)激、抑制病原體和改善腸上皮細(xì)胞的屏障功能。益生菌調(diào)節(jié)肌肉的潛在機(jī)制主要包括：

葡萄糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的能量代謝；

炎癥水平；

線粒體功能和神經(jīng)肌肉連接；

肌肉合成和分解代謝產(chǎn)物的分子途徑

doi:  10.1080/19490976.2023.2263207

腸道益生菌限制胰島素抵抗、調(diào)節(jié)代謝途徑或抑制氧化應(yīng)激和炎癥。腸道菌群還可以通過(guò)不同的代謝途徑將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解為次級(jí)代謝產(chǎn)物，調(diào)節(jié)腸道免疫和代謝穩(wěn)態(tài)，維持宿主與腸道菌群之間的共生和寄生關(guān)系。

下面討論這些代謝產(chǎn)物對(duì)骨骼肌代謝的主要影響和作用機(jī)制。

腸道菌群代謝產(chǎn)物

短鏈脂肪酸（SCFA）是腸道菌群對(duì)膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，主要包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽。SCFA 在葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)、炎癥調(diào)節(jié)以及腸道與其他遠(yuǎn)端組織之間的連接中發(fā)揮著重要作用。

SCFA在調(diào)節(jié)腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)、改善糖代謝、促進(jìn)鈣磷吸收、緩解氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著重要作用，對(duì)調(diào)節(jié)骨骼肌功能具有重要意義。

無(wú)菌小鼠接受 SCFA 治療后，骨骼肌損傷得到部分逆轉(zhuǎn)（SCFA 降低了 atrogin-1 表達(dá)，增加了 MyoD 以及肌肉質(zhì)量和功能），表明腸道菌群產(chǎn)生的 SCFA 在調(diào)節(jié)骨骼肌功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

丁酸鹽：保持肌肉質(zhì)量

在一項(xiàng)針對(duì)雌性 C57BL/6 小鼠的研究中，丁酸鹽治療后后肢肌肉萎縮得到完全或部分改善，而常規(guī)飲食喂養(yǎng)的老年 C57BL/6 雌性小鼠后肢肌肉質(zhì)量顯著降低。丁酸鹽不僅能保持肌肉質(zhì)量，還能改善小鼠的葡萄糖耐量，但對(duì)胰島素耐量沒(méi)有顯著影響。

丁酸鹽：改善線粒體功能，減少氧化應(yīng)激，防止骨骼肌損傷

丁酸鹽還能增加線粒體蛋白孔蛋白和線粒體轉(zhuǎn)錄因子 A 的水平，并顯著改善骨骼肌細(xì)胞中的線粒體功能。

此外，丁酸鹽治療可減少小鼠氧化應(yīng)激表達(dá)和細(xì)胞凋亡標(biāo)記物，并改變抗氧化酶的活性，從而防止氧化應(yīng)激引起的骨骼肌損傷。

丁酸鹽：改善與年齡相關(guān)的肌肉損失

丁酸鹽是一種重要的 SCFA 和組蛋白脫乙酰酶抑制劑，可調(diào)節(jié)與年齡相關(guān)的肌肉損失。丁酸鹽已可以通過(guò)抑制組蛋白脫乙酰酶表達(dá)并改善老年小鼠的肌肉質(zhì)量和橫截面積來(lái)促進(jìn)肌肉合成。

乙酸鹽：促進(jìn)葡萄糖吸收，減少肌內(nèi)脂質(zhì)生成

添加乙酸鹽可以促進(jìn)兔骨骼肌中的葡萄糖吸收和糖原生成，并通過(guò)增加脂肪酸和氧化來(lái)減少肌內(nèi)脂質(zhì)生成。

此外，SCFA 還可誘導(dǎo) IGF-1 產(chǎn)生，從而促進(jìn)肌肉合成代謝。SCFA 的這些代謝影響可能直接作用于骨骼肌，也可能通過(guò)刺激胰高血糖素樣肽 1 (GLP-1) 分泌而間接產(chǎn)生。SCFA 對(duì)肌肉的其他間接影響包括加速血流效應(yīng)。

分解色氨酸，產(chǎn)生吲哚代謝物：抗炎，增強(qiáng)肌肉蛋白合成

色氨酸是人體不可缺少的芳香氨基酸。腸道菌群分解色氨酸過(guò)程中產(chǎn)生的富含吲哚和吲哚衍生物的代謝物在維持腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)和腸道菌群多樣性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

來(lái)自腸道微生物群的吲哚代謝物可以增強(qiáng)體內(nèi)IL-10水平，而IL-10在調(diào)節(jié)宿主炎癥狀態(tài)方面具有抗炎作用。

其他研究的證據(jù)表明，色氨酸代謝物吲哚丙烯酸可通過(guò)下調(diào)炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)來(lái)促進(jìn)腸道屏障功能并抑制炎癥反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)、肌肉蛋白合成受到限制時(shí)，色氨酸代謝物的抗炎作用尤其重要。

腸道菌群→影響膽汁酸代謝→影響骨骼肌代謝

膽汁酸是肝臟產(chǎn)生并分泌到腸道的小代謝分子，參與膳食脂質(zhì)吸收。腸道菌群可以改變膽汁酸的結(jié)構(gòu)、生物利用度和生物活性，從而影響膽汁酸代謝和宿主代謝穩(wěn)態(tài)。

腸道厭氧菌已被證明可以將初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。毛螺菌科也可以產(chǎn)生 SCFA 并從初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸。

腸道菌群可能參與膽汁酸代謝和 FXR-FGF19 信號(hào)通路（有證據(jù)表明 FGF19 激活可以抑制肌肉萎縮標(biāo)志物的蛋白表達(dá)，增強(qiáng)與生肌分化相關(guān)的分子，調(diào)節(jié)骨骼肌蛋白平衡，這反過(guò)來(lái)又影響骨骼肌代謝。次級(jí)膽汁酸還可以通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)和葡萄糖代謝來(lái)增強(qiáng)肌肉功能。

益生菌→促進(jìn)維生素合成→影響骨骼肌功能

維生素是人體必需的微量營(yíng)養(yǎng)素，大部分是人體無(wú)法合成的。實(shí)驗(yàn)證據(jù)證實(shí)，腸道益生菌促進(jìn)體內(nèi)維生素的合成，對(duì)骨骼肌功能有顯著影響。例如，雙歧桿菌和乳酸桿菌可以合成B族維生素 （包括葉酸、核黃素、維生素 B12）。B族維生素是直接參與能量代謝的水溶性維生素，它們的缺乏會(huì)導(dǎo)致心肌損傷和心力衰竭。維生素 B12缺乏會(huì)增加同型半胱氨酸水平并導(dǎo)致肌肉損傷。

 骨  

先前的研究表明，益生菌有利于腸道穩(wěn)態(tài)，并在預(yù)防和治療骨質(zhì)流失中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

益生菌

胃腸道中乳桿菌的上調(diào)可以產(chǎn)生有效的殺菌劑和有機(jī)酸，從而抑制致病性大腸桿菌。腸道菌群中乳酸桿菌和乳球菌豐度的增加。

羅伊氏乳桿菌補(bǔ)充劑可以顯著改善腸道微生物群的不平衡，增強(qiáng)腸道屏障功能以防止骨質(zhì)流失。

在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，75-80 歲骨量低的絕經(jīng)后婦女每天服用羅伊氏乳桿菌，12個(gè)月后骨密度下降的比例明顯低于對(duì)照組，這表明益生菌補(bǔ)充可以減少骨質(zhì)流失。

補(bǔ)充普通雙歧桿菌還可以降低 LPS 濃度，從而抑制炎癥反應(yīng)并防止骨質(zhì)流失。

嗜酸乳桿菌和克勞氏芽孢桿菌（Bacillus Clausii）可以通過(guò)平衡炎癥細(xì)胞因子的水平來(lái)維持骨穩(wěn)態(tài)。

長(zhǎng)雙歧桿菌還可以預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，通過(guò)增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性和抑制破骨細(xì)胞形成來(lái)改善骨質(zhì)流失。

此外，益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)礦物質(zhì)吸收來(lái)改善骨骼健康。例如，長(zhǎng)雙歧桿菌可以通過(guò)改善鈣、磷酸鹽和鎂等礦物質(zhì)的吸收來(lái)增強(qiáng)骨密度。羅伊氏乳桿菌可以通過(guò)抑制破骨細(xì)胞來(lái)減輕骨質(zhì)流失。

益生菌促進(jìn)維生素B12、維生素D、鈣等吸收

維生素B12水平低還會(huì)抑制成骨細(xì)胞活性，從而增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，甚至誘發(fā)骨折。

益生菌如乳酸菌和雙歧桿菌，在促進(jìn)核黃素和葉酸的形成方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。核黃素和葉酸對(duì)于促進(jìn)維生素合成和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)很重要。研究表明，核黃素在一定程度上具有抗炎作用，其攝入可抑制大鼠白細(xì)胞中TNF-α的釋放。

核黃素還作為抗氧化酶的輔助因子調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激。葉酸與調(diào)節(jié)胰島素抵抗和抑制促炎細(xì)胞因子 IL-6、IL-8 和 TNF-α 有關(guān)。

不難發(fā)現(xiàn)，B族維生素的抗炎、抗氧化、參與能量代謝等功能對(duì)于維持骨骼健康是不可或缺的。鈣和維生素 D 的吸收對(duì)于健康的骨骼維護(hù)尤為重要，益生菌可降低腸道PH值并改善鈣吸收，從而增強(qiáng)骨骼功能。

多聯(lián)益生菌→抗炎→減輕骨關(guān)節(jié)炎

在骨關(guān)節(jié)炎(OA)大鼠模型中，益生菌復(fù)合物通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子和軟骨破壞來(lái)減輕骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

在一項(xiàng)人體試驗(yàn)中，537 名 骨關(guān)節(jié)炎（OA） 患者隨機(jī)分配到干酪乳桿菌或安慰劑組，6 個(gè)月后，與對(duì)照組相比，干酪乳桿菌組的全身炎癥顯著降低。口服嗜熱鏈球菌可改善骨關(guān)節(jié)炎變性。

口服丁酸梭菌（Clostridium butyricum）可有效保存 骨關(guān)節(jié)炎大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨和滑膜，顯著減少纖維組織量，并顯著降低骨和軟骨各種炎癥和代謝標(biāo)志物的血清濃度。

干酪乳桿菌通過(guò)下調(diào)促炎細(xì)胞因子來(lái)減輕關(guān)節(jié)炎癥損傷。益生菌最近添加到治療關(guān)節(jié)炎癥的藥物清單中，因?yàn)楦衫胰闂U菌可以抑制關(guān)節(jié)腫脹、減少類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，并防止關(guān)節(jié)炎癥大鼠的骨質(zhì)破壞。

嗜酸乳桿菌和干酪乳桿菌也常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的緩解劑。還有人提出，用于緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)后果的益生菌補(bǔ)充劑的可用性仍然很弱，而且益生菌對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的影響似乎是菌群特異性的。

腸道菌群代謝產(chǎn)物

短鏈脂肪酸：參與骨代謝，抑制骨吸收

短鏈脂肪酸（SCFA）參與骨代謝并影響骨形成和吸收。SCFA 對(duì)骨量的保護(hù)作用與抑制骨吸收有關(guān)。從潛在機(jī)制來(lái)看，丁酸鹽和丙酸鹽誘導(dǎo)破骨細(xì)胞代謝重編，增強(qiáng)糖酵解，下調(diào)關(guān)鍵破骨細(xì)胞基因，顯著減少破骨細(xì)胞數(shù)量，從而抑制骨吸收。

因此，SCFAs是破骨細(xì)胞代謝和骨穩(wěn)態(tài)的有效調(diào)節(jié)劑，在促進(jìn)骨形成中發(fā)揮重要作用。

丁酸鹽：促進(jìn)骨合成代謝，維持骨代謝平衡

在一項(xiàng)小鼠研究中，發(fā)現(xiàn)丁酸鹽可以通過(guò)調(diào)動(dòng)成骨細(xì)胞中的 Wnt 信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)骨合成代謝并增加骨量。

此外，丁酸鹽可以保護(hù)成骨細(xì)胞前體細(xì)胞免受過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的損傷，并促進(jìn)成骨細(xì)胞的礦化和分化。它主要通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化酶的活性、促進(jìn)ATP的產(chǎn)生、降低ROS水平來(lái)維持骨代謝的平衡。

短鏈脂肪酸還可誘導(dǎo) IGF-1 的產(chǎn)生

IGF-1除了促進(jìn)骨骼肌功能外，在骨代謝中起著至關(guān)重要的作用。IGF-1參與骨形成和吸收，調(diào)節(jié)骨代謝平衡。因此，SCFA 在維持骨代謝過(guò)程中的體內(nèi)平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

短鏈脂肪酸→調(diào)節(jié)IL-10→減輕關(guān)節(jié)炎

乳酸菌產(chǎn)生的丁酸通過(guò)控制軟骨細(xì)胞自噬和炎癥細(xì)胞死亡來(lái)抑制骨關(guān)節(jié)炎。益生菌衍生的丁酸鹽可以通過(guò)影響 T 和 B 細(xì)胞的進(jìn)展來(lái)抑制小鼠關(guān)節(jié)炎。

色氨酸代謝與骨代謝密切相關(guān)

犬尿氨酸是一種色氨酸代謝物，是色氨酸酶降解后形成的第一個(gè)穩(wěn)定代謝物。

犬尿氨酸在骨代謝中的關(guān)鍵功能似乎是加速骨質(zhì)流失并介導(dǎo)對(duì)骨骼的不利影響。犬尿氨酸含量隨著衰老而增加，其對(duì)骨骼的不利影響可能是由于其對(duì)破骨細(xì)胞活化的影響，導(dǎo)致骨骼脆性增加和骨重塑失衡。

其他研究表明，犬尿氨酸水平升高會(huì)損害成骨細(xì)胞分化并增加破骨細(xì)胞吸收，從而加速骨骼老化。

次級(jí)膽汁酸調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)

次級(jí)膽汁酸還通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)。此外，次級(jí)膽汁酸誘導(dǎo) GLP-1 的產(chǎn)生，GLP-1 調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)并刺激成骨細(xì)胞分化并能進(jìn)一步增強(qiáng)骨骼系統(tǒng)的功能。

對(duì)于益生菌及其次級(jí)代謝產(chǎn)物，其抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性值得進(jìn)一步研究，以確定其在肌肉骨骼系統(tǒng)中的作用和生物學(xué)機(jī)制。

 小結(jié)  

常見(jiàn)腸道微生物群對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)的影響

doi:  10.1080/19490976.2023.2263207

腸道微生物群及其產(chǎn)生的代謝物的重要作用：

益生菌促進(jìn)短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，通過(guò)改善能量代謝、促進(jìn) IGF-1 產(chǎn)生、抑制炎癥和氧化應(yīng)激來(lái)增強(qiáng)肌肉骨骼系統(tǒng)的功能。

維生素 B 通過(guò)減少炎癥和氧化應(yīng)激來(lái)促進(jìn)肌肉骨骼發(fā)育，而維生素 D 通過(guò)促進(jìn)骨形成來(lái)增強(qiáng)骨功能。

吲哚通過(guò)減少炎癥來(lái)促進(jìn)肌肉骨骼發(fā)育。

然而，腸道微生物群的失衡還會(huì)引發(fā)一系列負(fù)面影響：

首先，腸道通透性失衡會(huì)促進(jìn)循環(huán)中ROS和LPS水平升高，引起氧化應(yīng)激和炎癥，從而損害肌肉骨骼系統(tǒng)和關(guān)節(jié)。

其次，有害細(xì)菌會(huì)激活炎癥反應(yīng)并抑制肌肉骨骼功能。犬尿氨酸可增強(qiáng)破骨細(xì)胞功能，增加骨吸收，促進(jìn)骨質(zhì)流失。

04

基于腸道菌群的肌肉骨骼健康有效干預(yù)

腸道菌群與肌肉骨骼系統(tǒng)的正常代謝密切相關(guān)?？梢圆扇∵m當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，促進(jìn)腸道益生菌發(fā)揮最佳調(diào)節(jié)作用。

doi:  10.1080/19490976.2023.2263207

腸道微生物群一般分為三類：益生菌、有害菌和條件菌。

不同的生活方式對(duì)腸道微生物群產(chǎn)生不同的影響。衰老、性激素分泌減少、高脂肪飲食、高蛋白飲食以及久坐的生活方式或過(guò)度運(yùn)動(dòng)會(huì)對(duì)腸道微生物群產(chǎn)生負(fù)面影響。這些都會(huì)導(dǎo)致有害細(xì)菌比例增加，誘導(dǎo)粘膜通透性并引發(fā)一系列負(fù)面反應(yīng)。同時(shí)，健康飲食、適度運(yùn)動(dòng)、光生物調(diào)節(jié)、補(bǔ)充益生元和益生菌、維生素、鈣、性激素、褪黑素等可以促進(jìn)腸道菌群的積極變化，從而增強(qiáng)肌肉骨骼系統(tǒng)功能。

補(bǔ)充益生元、維生素 D、膳食鈣

促進(jìn)肌肉骨骼系統(tǒng)健康

益生元通過(guò)選擇性刺激某些腸道菌群的活性或生長(zhǎng)，對(duì)宿主肌肉骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生有益的生理作用。益生元有助于有益菌生長(zhǎng)，比如乳桿菌和雙歧桿菌等，常見(jiàn)的益生元有菊粉、低聚糖等。

益生元可改善腸道屏障功能和宿主免疫力，并減少梭菌等潛在致病菌的豐度。

益生元→炎癥↓↓→肌肉質(zhì)量↑↑

結(jié)果表明，喂食益生元纖維寡糖的小鼠的循環(huán) LPS 水平和炎癥降低，肌肉質(zhì)量增加。此外，補(bǔ)充益生元可提高雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌門/厚壁菌門的比例。

同時(shí)，益生元作為膳食纖維的一種，也可以促進(jìn) 短鏈脂肪酸的生成。

維生素D：有利于鈣吸收、維持腸道屏障

維生素 D 是增加骨量的關(guān)鍵因素。除了直接影響鈣吸收外，維生素 D 還通過(guò)維持腸道屏障的完整性來(lái)調(diào)節(jié)腸粘膜穩(wěn)態(tài)，從而影響免疫系統(tǒng)功能和炎癥反應(yīng)。維生素D可以抑制促炎因子的水平，促進(jìn)體內(nèi)抗炎因子的分泌。

維生素D：改善腸道微生物穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)肌肉合成

具體研究結(jié)果表明，維生素 D 補(bǔ)充劑可以調(diào)節(jié)女性腸道菌群并增加其多樣性。維生素D補(bǔ)充后，AKK菌和雙歧桿菌的相對(duì)豐度增加。

爭(zhēng)議：維生素D能否改善肌少癥，需要更多研究

維生素 A 在維持腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和細(xì)菌多樣性以維持腸道穩(wěn)態(tài)方面表現(xiàn)出類似的功能。但是同時(shí)有報(bào)道稱，補(bǔ)充維生素 D 并不能改善社區(qū)老年人的任何肌肉減少癥指數(shù)，并且可能會(huì)損害身體功能的某些方面。需要更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)闡明維生素 D 的作用。

鈣：菌群多樣性↑↑ 有益菌↑↑ 保護(hù)腸道屏障

鈣是體內(nèi)最常見(jiàn)的礦物質(zhì)，其攝入量關(guān)系到骨骼的健康發(fā)育。鈣也是維持骨骼肌正常興奮和收縮功能的最重要元素。膳食鈣攝入量會(huì)引起腸道微生物群的變化。例如，用膳食鈣喂養(yǎng)的小鼠腸道微生物群多樣性顯著增加，雙歧桿菌、擬桿菌、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和阿克曼氏菌（Akkermansia）豐度更高。

此外，膳食鈣似乎對(duì)腸道屏障具有保護(hù)作用，通過(guò)增加宿主體內(nèi)膳食鈣的吸收來(lái)增加緩沖能力并促進(jìn)骨量。總之，膳食鈣可調(diào)節(jié)腸道微生物群，與宿主建立交叉對(duì)話，促進(jìn)新陳代謝，并促進(jìn)肌肉骨骼健康。

飲食調(diào)節(jié)腸道微生物群穩(wěn)態(tài)

促進(jìn)肌肉骨骼系統(tǒng)健康

腸道微生物群最近被定義為宿主營(yíng)養(yǎng)信號(hào)的“傳感器”。所消耗食物的類型和多樣性與腸道微生物群的組成密切相關(guān)。

動(dòng)物性飲食：擬桿菌門↑↑ 乙酸鹽、丁酸鹽↓↓

先前研究的證據(jù)表明，飲食模式的長(zhǎng)期變化會(huì)引起腸道菌群的變化。短期飲食改變也會(huì)導(dǎo)致腸道微生物群的變化。例如，從植物性飲食轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)物性飲食后，腸道中乙酸鹽和丁酸鹽的濃度顯著降低。此外，以動(dòng)物為基礎(chǔ)的飲食增加了擬桿菌門的數(shù)量，并減少了厚壁菌門數(shù)量。

富含蛋白質(zhì)的飲食：菌群多樣性↑↑ 擬桿菌↑↑

骨骼肌質(zhì)量受到肌肉蛋白質(zhì)合成和分解的影響，腸道微生物群隨年齡的變化也受到膳食蛋白質(zhì)攝入量的影響。此外，攝入富含蛋白質(zhì)的飲食與腸道微生物群的多樣性呈正相關(guān)，可以提高腸道微生物群中擬桿菌。

長(zhǎng)期高蛋白飲食：并不總是對(duì)肌肉產(chǎn)生積極影響

耐力運(yùn)動(dòng)員長(zhǎng)期服用牛肉蛋白補(bǔ)充劑會(huì)減少雙歧桿菌等有益腸道細(xì)菌的豐度。此外，結(jié)腸中未消化的蛋白質(zhì)殘留物發(fā)酵產(chǎn)生的化合物對(duì)腸道、免疫和代謝功能具有潛在的負(fù)面影響。

高脂肪飲食：炎癥↑↑ 氧化應(yīng)激、 變形菌↑↑

對(duì)高脂肪飲食小鼠的研究表明，這種飲食會(huì)增加體重和炎癥標(biāo)記物的表達(dá)，并降低葡萄糖耐量；更重要的是，高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠體內(nèi)LPS的循環(huán)水平增加了兩到三倍，這導(dǎo)致腸道通透性增加，從而引發(fā)損害肌肉質(zhì)量的炎癥反應(yīng)。

高脂飲食攝入引起的肥胖還可能導(dǎo)致體內(nèi) ROS 過(guò)量產(chǎn)生和氧化應(yīng)激反應(yīng)，并隨之增加脂肪因子群和 TNF-α 表達(dá)，從而加重體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)并影響骨骼肌肉功能。此外，高脂肪飲食可以減少 SCFA 的產(chǎn)生，并增加變形菌的比例。

地中海飲食：均衡蛋白質(zhì)、碳水化合物、多酚，有益菌↑↑ 炎癥↓↓

較高的碳水化合物攝入量與腸道菌群多樣性下降密切相關(guān)。雖然雙歧桿菌含量增加，但乳酸菌和鏈球菌含量減少。

咖啡、茶和紅酒富含多酚，多酚與益生元豐度和雙歧桿菌活性有關(guān)。膳食多酚可以增加產(chǎn)短鏈脂肪酸菌的繁殖并抑制產(chǎn)LPS菌的生長(zhǎng)，從而調(diào)節(jié)腸道微生物群并影響肌肉骨骼系統(tǒng)健康。

地中海飲食的攝入有助于維持健康的腸道菌群，因?yàn)樵擄嬍?strong>均衡攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和復(fù)合碳水化合物以及較高水平的纖維和多酚。因此，健康的飲食可以提高益生菌的相對(duì)比例并調(diào)節(jié)炎癥，而不健康的飲食會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、氧化應(yīng)激、炎癥等不良反應(yīng)，最終損害肌肉骨骼系統(tǒng)的健康。

運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物群的積極影響

促進(jìn)肌肉骨骼系統(tǒng)健康

運(yùn)動(dòng)改善效果大于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑

適度的運(yùn)動(dòng)可以改善肌肉、骨骼和關(guān)節(jié)。研究結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以有效改善60歲以上老年人的肌肉質(zhì)量和功能，并且運(yùn)動(dòng)的效果明顯大于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。

運(yùn)動(dòng)還可以有效增加骨礦物質(zhì)密度，提高骨強(qiáng)度，降低骨質(zhì)流失風(fēng)險(xiǎn)以及跌倒和骨折的發(fā)生率。同樣，運(yùn)動(dòng)可以緩解骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛、增強(qiáng)關(guān)節(jié)功能并提高生活質(zhì)量。

運(yùn)動(dòng)：改善腸道菌群、改善肌肉骨骼健康（動(dòng)物）

在人類和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)腸道微生物群的積極變化，從而改善肌肉骨骼功能。高強(qiáng)度訓(xùn)練可以防止高脂肪飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中與肥胖相關(guān)的腸道微生物群失調(diào)，并維持腸道微生物群的多樣性。非肥胖小鼠的擬桿菌與厚壁菌門的比例在運(yùn)動(dòng)后也會(huì)發(fā)生變化，并且擬桿菌的豐度在運(yùn)動(dòng)后顯著增加。

在一項(xiàng)針對(duì)肥胖大鼠的運(yùn)動(dòng)和飲食研究中，隨著時(shí)間的推移，運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物群產(chǎn)生更強(qiáng)、更穩(wěn)定的影響，并能更有效地促進(jìn)腸粘膜完整性和代謝功能。

運(yùn)動(dòng)員多樣性高，腸道菌群有助于運(yùn)動(dòng)中乳酸轉(zhuǎn)化為丙酸

關(guān)于運(yùn)動(dòng)與腸道微生物群之間關(guān)系的人體研究也獲得了類似的結(jié)果。接受強(qiáng)化訓(xùn)練的精英運(yùn)動(dòng)員腸道微生物群的相對(duì)豐度明顯高于久坐的成年人。

職業(yè)橄欖球運(yùn)動(dòng)員的腸道微生物群多樣性高于非職業(yè)運(yùn)動(dòng)員。職業(yè)運(yùn)動(dòng)員的炎癥細(xì)胞因子水平也低于非職業(yè)運(yùn)動(dòng)員。此外，研究表明，腸道微生物群菌群還可以通過(guò)將運(yùn)動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的乳酸轉(zhuǎn)化為丙酸，從而延長(zhǎng)跑步時(shí)間，提高運(yùn)動(dòng)成績(jī)。

擴(kuò)展閱讀：

腸道微生物組如何影響運(yùn)動(dòng)能力，所謂的“精英腸道微生物組”真的存在嗎？

有氧運(yùn)動(dòng)：擬桿菌↑↑ 改善心肺健康

有氧運(yùn)動(dòng)期間人體中擬桿菌門和厚壁菌門之間的平衡對(duì)于維持健康至關(guān)重要，腸道細(xì)菌定植平衡的破壞可能導(dǎo)致炎癥和代謝或神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

日本一項(xiàng)關(guān)于有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)老年女性腸道微生物群的研究表明，為期 12 周的有氧運(yùn)動(dòng)計(jì)劃不僅增加了擬桿菌，而且還改善了心肺健康。同時(shí)，快走時(shí)間增加超過(guò) 20 分鐘的受試者中擬桿菌的豐度。

因此，適度運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)改善腸道菌群組成、增強(qiáng)腸道粘膜功能、抑制炎癥反應(yīng)、維持多種腸道菌群來(lái)增強(qiáng)肌肉骨骼功能。

有氧運(yùn)動(dòng)+益生元：改善代謝紊亂，預(yù)防膝關(guān)節(jié)損傷

運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道微生物群的潛在影響介導(dǎo)了骨關(guān)節(jié)炎的過(guò)程。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，研究人員給高糖、高脂肪飲食的小鼠，同時(shí)進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)、益生元或兩者的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)兩種干預(yù)措施的結(jié)合完全可以預(yù)防肥胖老鼠的膝關(guān)節(jié)損傷。

有趣的是，另一項(xiàng)研究表明，有氧運(yùn)動(dòng)和益生元的結(jié)合可以改善肥胖大鼠的代謝紊亂，但不能改善膝關(guān)節(jié)先前存在的骨關(guān)節(jié)炎損傷。因此，需要進(jìn)一步研究進(jìn)行更大樣本的臨床調(diào)查。

過(guò)度運(yùn)動(dòng)：促炎，限制肌肉形成、微生態(tài)失衡

過(guò)度運(yùn)動(dòng)可能會(huì)促進(jìn)炎癥、營(yíng)養(yǎng)限制以及氧化和代謝應(yīng)激，從而限制肌肉形成。過(guò)度訓(xùn)練的其他負(fù)面影響包括腸道缺血、腸道屏障通透性增加和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡、炎癥反應(yīng)增加、分解代謝增加和肌肉功能惡化。

定期訓(xùn)練與更好的生物多樣性和對(duì)腸道微生物群的有益影響有關(guān)。某些研究的證據(jù)支持這樣的觀點(diǎn)，即疲勞訓(xùn)練可能與有害的微生物后果有關(guān)。因此，運(yùn)動(dòng)對(duì)腸道菌群的影響可能取決于運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。

補(bǔ)充雌激素和褪黑激素對(duì)腸道菌群的影響

 促進(jìn)肌肉骨骼系統(tǒng)健康

腸道細(xì)菌與人體細(xì)胞的比例因性別而異，女性的比例高于男性。細(xì)菌與人體細(xì)胞的比例男性為1.3，女性為2.2 。

絕經(jīng)后女性：厚壁菌門 / 擬桿菌門比例 ↓↓

女性腸道微生物的多樣性也更高。Akkermansia muciniphila在女性中尤其豐富。絕經(jīng)前女性的厚壁菌門/擬桿菌門比例高于絕經(jīng)后女性。

絕經(jīng)前女性中普雷沃菌屬、毛螺菌屬（Lachnospira）、嗜膽菌屬（ Bilophila）的相對(duì)豐度低于絕經(jīng)后女性，同時(shí)炎癥水平的 IL-6 和單核細(xì)胞趨化蛋白-1 血漿水平也較低。

這表明雌激素可能影響腸道微生物穩(wěn)態(tài)和免疫的調(diào)節(jié)。與此同時(shí)，腸道菌群失衡也會(huì)影響雌激素活性。

絕經(jīng)后雌激素水平下降，對(duì)腸道屏障和骨骼健康造成損害

如前所述，腸道微生物群通過(guò)分泌 β-葡萄糖苷酶來(lái)調(diào)節(jié)雌激素，當(dāng)這一過(guò)程因腸道菌群失調(diào)（其特點(diǎn)是微生物多樣性減少）而受到損害時(shí)，會(huì)導(dǎo)致循環(huán)雌激素減少，從而影響骨骼代謝。

非卵巢雌激素更多地受到腸道微生物組的影響，這可能是絕經(jīng)后婦女更容易患骨質(zhì)疏松的原因之一。因此，維持腸道穩(wěn)態(tài)對(duì)于雌激素的正常分泌和骨代謝的平衡至關(guān)重要。

老年人睡眠障礙：與腸道菌群，肌少癥相關(guān)

人們認(rèn)為肌肉骨骼健康的喪失與睡眠障礙有關(guān)。同時(shí)，在老年人中，較短的睡眠時(shí)間與促炎細(xì)菌的增加有關(guān)，而睡眠質(zhì)量的改善與Warts microbacteria、Flatcoccus有關(guān)。

年輕人睡眠中斷：腸道菌群變化介導(dǎo)促炎狀態(tài)

在年輕人中，睡眠中斷對(duì)腸道微生物組成的影響，特別是有益的厚壁菌門與擬桿菌門的比例，仍然是矛盾且不清楚的。這項(xiàng)研究不僅將加深對(duì)肌肉減少癥的多種影響因素的理解，而且還可以對(duì)這種復(fù)雜的情況提供更全面的看法。

當(dāng)睡眠不佳時(shí)，腸道微生物群經(jīng)常發(fā)生變化，這可能介導(dǎo)睡眠障礙和肌肉減少癥之間的促炎癥狀態(tài)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅表明腸道微生物群在睡眠質(zhì)量和肌肉減少癥之間的相關(guān)性中發(fā)揮著重要作用，而且還暗示調(diào)節(jié)睡眠的激素（例如褪黑激素）可能是有效的干預(yù)目標(biāo)之一。

褪黑素：調(diào)節(jié)睡眠、抗炎抗氧化、保護(hù)骨骼肌

褪黑素是另一種調(diào)節(jié)睡眠和晝夜節(jié)律的內(nèi)源性激素，具有抗衰老、抗炎和抗氧化特性，是一種用于疾病治療和骨骼肌質(zhì)量改善的安全膳食補(bǔ)充劑。褪黑素可減少氧化應(yīng)激和炎癥，并保護(hù)骨骼肌免受氧化損傷。

此外，它還可以改善衰老過(guò)程中的肌肉線粒體功能。對(duì)老年人的研究也表明褪黑激素水平與肌肉力量之間存在顯著相關(guān)性。

褪黑素：逆轉(zhuǎn)睡眠剝奪小鼠的腸道菌群失衡

有趣的是，睡眠剝奪小鼠的腸道菌群減弱，益生菌種類有限。有趣的是，褪黑素治療逆轉(zhuǎn)了這種異常的微生物組組成。褪黑激素可以改善動(dòng)物和人類的腸道微生物群。口服褪黑激素補(bǔ)充劑可以減少脂質(zhì)積累，逆轉(zhuǎn)腸道微生物群失衡，并改善腸道菌群的多樣性。

褪黑素：改善腸道生態(tài)失衡，恢復(fù)SCFA水平

高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠腸道中SCFA水平顯著降低，但在補(bǔ)充褪黑激素后恢復(fù)。此外，高脂飼料喂養(yǎng)的小鼠補(bǔ)充褪黑素可以有效改善腸道生態(tài)失衡，褪黑素可以改變厚壁菌門與擬桿菌門的比例，增強(qiáng)肥胖小鼠的腸粘膜功能。

褪黑素：減輕胰島素抵抗，參與骨代謝

同時(shí)，補(bǔ)充褪黑激素減輕了小鼠因低度炎癥和高脂肪飲食攝入引起的胰島素抵抗。褪黑激素可以調(diào)節(jié)胰島素敏感性，因此在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)葡萄糖代謝方面具有關(guān)鍵作用。

褪黑素還可通過(guò)激活核因子紅細(xì)胞 2 相關(guān)因子 2 (Nrf2)/過(guò)氧化氫酶信號(hào)通路抑制破骨細(xì)胞形成，從而治療炎癥性骨溶解。

因此，我們可以推斷，褪黑激素可以增強(qiáng)腸道粘膜功能，改善脂質(zhì)和糖代謝，并通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群失調(diào)促進(jìn) SCFA 的產(chǎn)生，從而最終增強(qiáng)肌肉骨骼系統(tǒng)的功能。

光生物調(diào)節(jié)對(duì)腸道菌群的影響

促進(jìn)肌肉骨骼系統(tǒng)健康

作為一種局部治療，光生物調(diào)節(jié)在臨床上用于治療各種病癥，包括肌肉疲勞、關(guān)節(jié)和肌腱炎癥以及傷口和骨折愈合。

光生物調(diào)節(jié)：腸道菌群多樣性↑↑

對(duì)健康小鼠腹部照射PBM后，小鼠腸道菌群發(fā)生顯著變化，腸道菌群多樣性也顯著增加。這種效果在每周接受 3 次紅光治療的小鼠中最為明顯，但在接受單次紅光治療的小鼠中則不明顯。

近紅外光比紅光發(fā)揮更顯著的效果

近紅外照射后，小鼠腸道菌群中益生菌的比例顯著增加，并且治療還調(diào)節(jié)了與腸道菌群失衡相關(guān)的細(xì)菌豐度；這種作用可能歸因于 PBM 對(duì)腸道微生物群的抗炎和氧化還原信號(hào)作用。

紫外線輻射：影響腸道菌群，維生素D和鈣吸收，促進(jìn)骨骼健康

紫外線輻射也會(huì)影響骨質(zhì)流失大鼠模型中的腸道微生物群結(jié)構(gòu)和功能。除了抗炎作用外，紫外線輻射還可以通過(guò)誘導(dǎo)維生素D合成和腸道鈣吸收來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝，從而促進(jìn)骨形成、減少骨吸收、增強(qiáng)骨礦物質(zhì)密度。該證據(jù)表明，盡管沒(méi)有太多直接證據(jù)，但 PBM 仍然顯示出通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群失衡維持肌肉骨骼系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的潛在作用。PBM 有潛力作為輔助療法（與飲食和運(yùn)動(dòng)一起）來(lái)平衡微生物組并促進(jìn)肌肉骨骼健康。

包括運(yùn)動(dòng)、電針和補(bǔ)充益生菌在內(nèi)的生活方式干預(yù)措施對(duì)腸道微生物群有直接影響，改變其組成和功能，改善疼痛和生活質(zhì)量，這為患有多種慢性疾病的患者開(kāi)辟了新的治療機(jī)會(huì)的創(chuàng)新途徑。

05

結(jié) 語(yǔ)

腸道和骨骼之間的跨學(xué)科作用越來(lái)越引起骨生物學(xué)領(lǐng)域的關(guān)注。腸道菌群調(diào)節(jié)肌肉骨骼健康的潛在機(jī)制包括蛋白質(zhì)、能量、血脂、糖代謝、炎癥水平、神經(jīng)肌肉連接性和線粒體功能。

腸道菌群的組成和代謝變化可能會(huì)影響肌肉骨骼系統(tǒng)的功能。腸道菌群失衡增加促炎因子水平，激活氧化應(yīng)激途徑，減少肌肉質(zhì)量，影響骨形成和吸收。

腸道菌群調(diào)節(jié)的個(gè)性化治療對(duì)于肌肉骨骼系統(tǒng)疾病的治療來(lái)說(shuō)既困難又充滿希望。

臨床應(yīng)用，還需深入研究

在糞便移植的臨床研究中，現(xiàn)有的薈萃分析對(duì)糞便移植對(duì)85種疾病的治療效果進(jìn)行綜述發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)研究是在傳染病和腸道疾病方面進(jìn)行的，而與肌肉骨骼健康直接相關(guān)的研究很少。

不同人群的年齡、遺傳背景、生活方式等背景下，腸道微生物群變化可能會(huì)匯聚成不同的病理微生物群模式，這些復(fù)雜的相互作用需要進(jìn)行大規(guī)模的縱向研究才能解決。

臨床應(yīng)用剛剛開(kāi)始，考慮到微生物菌群的復(fù)雜性和個(gè)體差異，是否適合篩選促進(jìn)肌肉骨骼健康的細(xì)菌，或者基于人類糞便細(xì)菌移植的個(gè)體化治療；無(wú)論是腸道微生態(tài)干預(yù)的手段和方法，還是腸道微生態(tài)干預(yù)的效果，都還需要大量的臨床證據(jù)來(lái)支持，需要共同努力才能實(shí)現(xiàn)。

多種干預(yù)措施，組合探索

基于腸道菌群在肌肉骨骼系統(tǒng)中的作用機(jī)制，可以采用不同的干預(yù)措施，如益生菌、益生元、維生素和膳食鈣等，改善腸道菌群的組成和代謝，增強(qiáng)肌肉骨骼系統(tǒng)功能。

此外補(bǔ)充雌激素和褪黑激素以及光生物調(diào)節(jié)等新興方法已顯示出調(diào)節(jié)腸道微生物群和促進(jìn)肌肉骨骼健康的潛力，特別是聯(lián)合使用時(shí)。各種合理干預(yù)方法的組合應(yīng)用也是一種有意義的探索。

包括運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的生活方式干預(yù)措施對(duì)腸道微生物群有直接影響，改變其組成和功能，這為患有多種慢性疾病的患者開(kāi)辟了新的治療機(jī)會(huì)的創(chuàng)新途徑。

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