編譯：微科盟溧陽，編輯：微科盟居居、江舜堯。

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導(dǎo)讀  

盡管對膽汁酸的研究已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)十年，但最近由于對人類微生物群的了解有所發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了膽汁酸的多種生物學(xué)作用。隨著更多的細(xì)菌酶被鑒定，以及用于鑒定新膽汁酸的工具變得越來越靈敏，細(xì)菌代謝和/或合成的膽汁酸譜持續(xù)增長。此外，膽汁酸還會影響微生物群落結(jié)構(gòu)和功能。本篇綜述重點(diǎn)介紹了腸道微生物如何調(diào)控膽汁酸池，它如何依賴于細(xì)菌群落的代謝能力，以及抗生素和飲食等外部因素如何影響膽汁酸組成。了解膽汁酸組成不同的不同器官中膽汁酸信號網(wǎng)絡(luò)如何受到影響，以及這些網(wǎng)絡(luò)如何影響感染性、代謝性和腫瘤性疾病越來越重要。這些進(jìn)展使得針對微生物群相關(guān)膽汁酸譜失衡的治療方法得以發(fā)展。  

論文ID

原名：Bile acids and the gut microbiota: metabolic interactions and impacts on disease

譯名：膽汁酸和腸道微生物群: 代謝相互作用和對疾病的影響

期刊：Nature Reviews Microbiology

IF：78.297

發(fā)表時(shí)間：2022.10

通訊作者：Andrew D. Patterson

通訊作者單位：美國賓夕法尼亞州立大學(xué)帕克分校

DOI號：10.1038/s41579-022-00805-x

綜述框架

主要內(nèi)容

近年來，微生物研究的重點(diǎn)已從組成(即16s rRNA擴(kuò)增子測序)轉(zhuǎn)向功能角度。腸道菌群中大約有1013-1014種細(xì)菌具有比人類多進(jìn)行數(shù)千種化學(xué)反應(yīng)的遺傳潛力，極大地?cái)U(kuò)大了身體的代謝能力。膽汁酸(BAs)是腸道菌群代謝物中最重要的一類。BAs是兩親性膽固醇代謝物，通過在小腸中形成膠束來溶解膳食脂質(zhì)并促進(jìn)其吸收或排出。此外，它們也是調(diào)節(jié)BA生物合成、脂肪和葡萄糖穩(wěn)態(tài)以及免疫信號的激素。

BA由初級BAs和次級BAs組成，初級BAs由肝細(xì)胞合成并儲存在膽囊中，次級BAs是細(xì)菌代謝的產(chǎn)物(圖1)。膽固醇生物合成BA是由肝細(xì)胞經(jīng)典(中性)途徑中的膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)或肝外組織中替代(酸性)途徑中的固醇27-羥化酶(CYP27A1)啟動。這些產(chǎn)物是主要的BAs，包括人體內(nèi)的膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)，小鼠體內(nèi)的CA和鼠膽酸(MCA)。初級BAs與人體中的甘氨酸或牛磺酸(在小鼠中主要是?；撬?結(jié)合，形成膽鹽，儲存在膽囊中的。當(dāng)進(jìn)食時(shí)，BAs被釋放到十二指腸，在胃腸道中被腸道菌群代謝。大約95%的BAs在到達(dá)回腸末端之前被重吸收(通過被動和主動運(yùn)輸)，并通過腸-肝循環(huán)循環(huán)。剩余的BA進(jìn)入大多數(shù)腸道菌群所在的結(jié)腸，通過脫羥基促進(jìn)脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)的產(chǎn)生以及再吸收。

腸道菌群的組成以及宿主BA轉(zhuǎn)運(yùn)和生物合成的調(diào)控形成了BA池(BOX 1)。小鼠體內(nèi)的BA成分與人體中的BA成分有所不同。比人類相比，小鼠腸道菌群可以產(chǎn)生更多種類的次級BAs。宿主BA的生物合成在小鼠和人類之間有很大差異。除了主要的人類初級BAs(如CA和CDCA)外，小鼠還產(chǎn)生熊去氧膽酸(UDCA)，以及來自CDCA和UDCA的α-MCA和β-MCA。與人類相比，小鼠具有更大比例的初級BAs，這是由于小鼠表達(dá)睪酮7α-羥化酶(CYP2A12)，該酶可將DCA和LCA分別轉(zhuǎn)化為CA和CDCA。本篇綜述研究了宿主-微生物群相互作用如何通過細(xì)菌轉(zhuǎn)化和菌群結(jié)構(gòu)變化以及通過宿主BA代謝網(wǎng)絡(luò)的信號傳遞來影響B(tài)A池。進(jìn)一步討論這些相互作用如何影響人類疾病治療，并簡要討論BA靶向治療。

圖1 人體膽汁酸的腸肝循環(huán)。

(a)初級膽汁酸(BAs)由肝臟中的膽固醇通過經(jīng)典(膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)介導(dǎo))途徑或替代(固醇27-羥化酶(CYP27A1)介導(dǎo))途徑合成。BA-CoA合成酶(BACS)和BA-CoA：氨基酸N-酰基轉(zhuǎn)移酶(BAAT)催化BA酰胺化(結(jié)合)與甘氨酸或?；撬嵝纬赡扄}。(b)腸道微生物群將分泌到十二指腸的BA代謝為次級BA。到達(dá)回腸末端的約95%的BA進(jìn)行肝臟再循環(huán)。

BOX 1 膽汁酸信號和網(wǎng)絡(luò)。

人與微生物群的交流依賴于宿主受體對微生物代謝物的反應(yīng)。微生物群通過幾個(gè)關(guān)鍵的宿主膽汁酸受體調(diào)節(jié)膽汁酸（BA）的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)。核受體類法尼醇X受體(FXR)、維生素D受體(VDR)、孕烷X受體(PXR)和組成型雄甾烷受體(CAR)在BAs和核受體靶基因之間起聯(lián)系作用，參與脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)、生物代謝和免疫調(diào)節(jié)途徑。一些G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)也與BAs結(jié)合，主要具有免疫調(diào)節(jié)功能。FXR是主要的BA受體，其激動劑包括游離膽酸和結(jié)合膽酸、鵝去氧膽酸、石膽酸(LCa)和去氧膽酸，而結(jié)合BA牛磺-β-鼠膽酸是拮抗劑。在回腸中，F(xiàn)XR的激活誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長因子15(FGF15)/FGF19的分泌，F(xiàn)GF15/FGF19通過FGF受體(FGFR)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟以抑制BA代謝。肝臟FXR的激活也通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄抑制因子SHP的表達(dá)來減少BA的合成。兩種FXR信號通路都抑制膽固醇7α-羥化酶(CYP7a1)和固醇12α-羥化酶(CYP8B1)的表達(dá)，這兩種酶參與經(jīng)典BA生物合成途徑。為了減輕BA毒性，F(xiàn)XR誘導(dǎo)BA-CoA:氨基酸N-?；D(zhuǎn)移酶(BAAt)在肝臟的表達(dá)，從而抑制非結(jié)合BAs的積累。FXR還通過增加膽鹽輸出泵(BSEP)的表達(dá)和減少肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1(OatP1))的表達(dá)來消除肝臟BAs。綜上所述，過量的毒性非結(jié)合BAs會引起FXR降低BAs的生物合成并誘導(dǎo)其從肝臟中輸出。

PXR、CAR和VDR是密切相關(guān)的核受體，在BA解毒和清除過程中發(fā)揮相似的作用。雖然CAR沒有任何已知的BA配體，但這三種核受體都能促進(jìn)肝毒性LCA 的清除。LCA激活的PXR和VDR增加了CYP3A和SULT的表達(dá)。它們還促進(jìn)了LCA輸出蛋白OATP2和多藥耐藥蛋白3 (MrP3)的表達(dá)。此外，PXR、CAR和VDR通過FGF15/FGF19途徑抑制CYP7a1，有助于BA穩(wěn)態(tài)。

對BAs的反應(yīng)也由遍布全身的GPCRs(TGR5、S1PR2、M3和MRGPRX4)介導(dǎo)。TGR5激動劑包括結(jié)合和非結(jié)合的LCA、脫氧膽酸、鵝去氧膽酸和膽酸。TGR5在脾臟、肺和胎盤以及肝臟、膽囊和腸道中高度表達(dá)，并在每個(gè)組織中都有獨(dú)特的功能。在單核細(xì)胞中，TGR5抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥，而在胃神經(jīng)元中，它調(diào)節(jié)蠕動，在脾B細(xì)胞中，它促進(jìn)能量消耗和胰島素敏感性。由膽汁淤積引起的人類慢性瘙癢最初被認(rèn)為是由TGR5介導(dǎo)的，但現(xiàn)在已經(jīng)與MRGPRX4有關(guān)。MRGPRX4的最新結(jié)構(gòu)表征已經(jīng)確定了受體激活所需的殘基，為此可以設(shè)計(jì)合成拮抗劑用于治療膽汁淤積性瘙癢。GPCR BA受體的鑒定在很大程度上使得微生物相關(guān)的BAs及其可能作用的細(xì)胞類型的潛在調(diào)節(jié)功能多樣化，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了在激活BA信號的宿主受體時(shí)組織特異性的重要性。

1 膽汁酸的細(xì)菌代謝

腸道菌群對初級BAs的代謝通過多種修飾增加了BA池的多樣性和總體疏水性(表1，圖2)。次級BAs代謝的第一步是通過膽鹽水解酶(BSH)水解氨基酸部分。BSHs在所有主要腸道微生物門(包括Bacteroidetes、Firmicutes和Actinobacteria)中高度保守，但由于它們對甘氨酸或牛磺酸結(jié)合的BAs具有優(yōu)先活性，因此在細(xì)菌之間是不同的。細(xì)菌的BA解偶聯(lián)作用通過從氨基酸和宿主獲得能量而使細(xì)菌受益，因?yàn)樗梢越档虰A的毒性。然而，關(guān)于攜帶BSH是否對細(xì)菌有益，仍存在爭議。

細(xì)菌進(jìn)一步使解偶聯(lián)BAs的類固醇脫羥基和異構(gòu)化。CA和CDCA的C7羥基的脫羥基作用將BAs分別轉(zhuǎn)化為次級BAs DCA和LCA。在小鼠體內(nèi)，α-MCA和β-MCA也會產(chǎn)生一種6β-羥基化的BA——熊去氧膽酸。細(xì)菌的bai操縱子負(fù)責(zé)BAs的脫羥基化。最近，對Clostridium scindens的8個(gè)bai基因產(chǎn)物鑒定工作已經(jīng)完成。通過使用單基因缺失和插入，6種酶促反應(yīng)被證明是在Clostridium sporogenes中生成DCA和LCA的必要條件。雖然在小鼠體內(nèi)表達(dá)bai的Extibacter muris和Clostridium spp.是罕見的，并且僅在盲腸和結(jié)腸產(chǎn)生脫羥基BAs，但它們能產(chǎn)生約500 mg的DCA和LCA。

其他細(xì)菌修飾包括氧化/差向異構(gòu)化、脫硫、酯化和偶聯(lián)。細(xì)菌羥基類固醇脫氫酶氧化或還原BA的類固醇以產(chǎn)生氧代-BA和類固醇立體異構(gòu)體。雖然一些細(xì)菌同時(shí)攜帶氧化性和還原性立體特異性羥基類固醇脫氫酶，但大多數(shù)細(xì)菌需要多種細(xì)菌的羥基類固醇脫氫酶合作來改變主鏈羥基的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。在人體中，UDCA和其他立體異構(gòu)體是由CDCA的差向異構(gòu)化合成的。細(xì)菌差向異構(gòu)化的功能可能部分地降低了BAs毒性(如DCA變?yōu)閕soDCA)。宿主為促進(jìn)排泄而添加的硫酸鹽基團(tuán)可以被表達(dá)類固醇3-硫酸酯酶的細(xì)菌去除。據(jù)報(bào)道，酯化BAs在人類糞便BAs中占很大比例(接近25%)。盡管抗生素治療過程中消耗了BA酯，但負(fù)責(zé)產(chǎn)生BA酯的細(xì)菌酶尚不清楚。盡管如此，已報(bào)道了主要BAs(CA、CDCA、DCA和LCA)的酯化類型。

最近的證據(jù)表明，細(xì)菌可以結(jié)合和解聚C24羰基上的氨基酸。通過比較無菌小鼠和常規(guī)小鼠腸道代謝物，鑒定出具有苯丙氨酸、酪氨酸和亮氨酸的微生物依賴性CA酰胺化物。在小鼠糞便中鑒定出另外12種氨基酸結(jié)合BAs(AABA)，包括膽酸、DCA和CDCA的偶聯(lián)物。不同分類的細(xì)菌可以在體外將氨基酸與BAs結(jié)合，最大的生產(chǎn)者是Bifidobacterium、Bacteroides和Enterococcus spp.。一些AABAs可能通過調(diào)節(jié)FXR2或PXR26活性與宿主通訊。盡管沒有報(bào)道FXR或PXR結(jié)合BAs的晶體結(jié)構(gòu)，但模型預(yù)測C24處的結(jié)合增強(qiáng)了與連接螺旋H5和H6的相互作用，并引入了與連接配體結(jié)合域H1和H2的接觸。探究AABAs在這些和其他BAs受體中的相互作用對于確定其作為配體的作用非常重要。此外已經(jīng)提出了將糖或氨基酸酯向BAs的額外轉(zhuǎn)移，但是微生物的參與尚不清楚。已知BAs的不斷擴(kuò)展表明仍可能發(fā)現(xiàn)BAs的其他細(xì)菌修飾。

表1 腸道菌群對膽汁酸的化學(xué)轉(zhuǎn)化。

圖2 一般膽汁酸結(jié)構(gòu)。

2 影響細(xì)菌BA代謝的因素

抗生素、運(yùn)動、飲食或其他失調(diào)引起的腸道菌群組成或活性的變化會影響B(tài)A代謝(圖3)。

圖3 影響膽汁酸細(xì)菌轉(zhuǎn)化的因素。

生態(tài)失調(diào)(a)或抗生素(b)可減少7α-脫羥基化厚壁菌的數(shù)量，從而擾亂次級膽汁酸(BA)水平。(c)飲食中膽固醇的攝入會增加總BA庫，但不溶性纖維可以結(jié)合和隔離腸腔中的膽固醇和BAs。益生元和其他膳食成分也調(diào)節(jié)微生物群的組成。(d)運(yùn)動相關(guān)的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間縮短降低了次級BAs的濃度和BAs的重吸收，因?yàn)樗鼈兊呐判顾俣雀臁?/p>

2.1 抗生素

抗生素對BA池有巨大的影響?？股刂委煂λ拗饔绊懽畲蟮拇x途徑之一是BA代謝。隨著細(xì)菌的減少，可用于非結(jié)合宿主BAs的BSH減少，并且不再產(chǎn)生次級BAs。因此，在使用抗生素(包括鏈霉素、頭孢哌酮、萬古霉素和多粘菌素B)時(shí)可觀察到結(jié)合BAs和少數(shù)次級BAs水平升高。其他藥物如抗抑郁藥帕羅西汀，也會因其抗生素特性而影響B(tài)As水平(包括AABAs)。次級BAs的減少進(jìn)一步加劇了BAs失調(diào)，因?yàn)锽As生物合成被上調(diào)，導(dǎo)致更大的初級BA池。

2.2 體育活動

幾項(xiàng)研究將運(yùn)動與不同的BA特征聯(lián)系起來，但結(jié)果卻相互矛盾。在嚙齒類動物中的研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動會增加BAs的排出，這是由于胃腸動力和/或膽固醇的攝取增加。然而，運(yùn)動沒有影響這些嚙齒動物的BA合成和FXR–FGF15信號傳導(dǎo)。在人體中，增加運(yùn)動時(shí)間會導(dǎo)致血清和糞便BA的總體減少，這對結(jié)直腸癌(CRC)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)產(chǎn)生影響，在這些疾病中，循環(huán)BA的增加與陰性結(jié)果相關(guān)。此外，適應(yīng)運(yùn)動訓(xùn)練的長跑運(yùn)動員有較少的致突變次級BAs。未來需要更多的研究來闡明體育活動對腸道和肝臟中FXR和GPBAR1表達(dá)的影響。除了宿主膽汁代謝外，體育活動還可逆轉(zhuǎn)NAFLD患者的微生物失調(diào)，可能改變次級BAs水平。

2.3 飲食

飲食，尤其是脂肪和纖維的攝入，可以極大地改變微生物群和BA代謝。膽固醇的攝入會提高人體的總BA水平，因?yàn)槟懝檀际荁As的前體，并上調(diào)BA合成途徑。隨著表達(dá)7α-脫羥基酶和表達(dá)BSH的細(xì)菌數(shù)量的增加，高脂飲食人群中次級和非結(jié)合BAs的水平尤其升高。相比之下，纖維會影響腸道中的膽固醇和BAs，導(dǎo)致BAs排出和誘導(dǎo)BA生物合成。高脂低纖維飲食的BA產(chǎn)生與結(jié)腸癌患者有關(guān)。最近的一篇文章表明，限制小鼠熱量攝入可以減少總BA，包括LCA和DCA，也降低了總微生物的含量。

3 BAs塑造了微生物群

BAs是微生物群豐度、多樣性和代謝活性的決定性因素。初級BA濃度增加(在新生兒發(fā)育過程中)導(dǎo)致小腸中表達(dá)BA代謝基因的細(xì)菌富集。BA代謝酶在細(xì)菌中是有利的，因?yàn)樗鼈儗As的毒性具有耐受性。BAs的兩親性結(jié)構(gòu)，特別是解偶聯(lián)和羥基化的BAs，有助于插入和破壞細(xì)菌膜。因此，革蘭氏陰性菌因其第二外膜而能夠抵抗BA毒性。BA還可以誘導(dǎo)DNA損傷、蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和氧化應(yīng)激，從而降低細(xì)菌活力。不同細(xì)菌對BAs的耐受性因其表達(dá)BA輸出物或酶的能力而有所不同。然而，通過激活FXR介導(dǎo)的抗菌途徑(如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和IL-18)也間接促進(jìn)了BA對微生物的毒性。

盡管有毒性作用，但BAs與微生物多樣性有關(guān)。在人體中，?；?β-MCA和牛磺膽酸(TCA)是多樣化、成人樣微生物發(fā)展的核心。一些研究報(bào)告稱，膽汁淤積患者體內(nèi)的微生物多樣性降低，而在小鼠中，膽管結(jié)扎降低了微生物β多樣性。雖然機(jī)制尚未得到證實(shí)，但BAs的分泌可提供足夠的能量以支持大量微生物的多樣性。除了組成發(fā)生變化外，BAs還會改變微生物的功能。例如，亞致死濃度的DCA、TCA和?；切苋パ跄懰釙茐募?xì)菌核苷酸和小鼠的碳水化合物代謝。然而，還需要更多的研究來了解BA池對腸道菌群的功能調(diào)控如何影響宿主-微生物群的通訊。

4 疾病中的微生物群和BAs

4.1 艱難梭菌感染

艱難梭菌是許多衛(wèi)生保健獲得性感染的原因，在嚴(yán)重情況下會導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉、發(fā)燒甚至死亡。艱難梭菌感染(CDI)可能發(fā)生在正常微生物群被抗生素耗盡時(shí)?？股販p少了分泌抗菌肽的Clostridium spp.的數(shù)量，也會增加艱難梭菌生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)的可用性，如初級糖和TCA。此外，原生微生物將初級BAs轉(zhuǎn)化為次級BAs對于預(yù)防CDI至關(guān)重要(圖4)。事實(shí)上，與抗生素相關(guān)的初級BAs升高和次級BAs水平降低與復(fù)發(fā)性CDI有關(guān)。

微生物BA代謝對CDI的益處是多方面的。某些初級BAs，包括CA、TCA和GCA，可將艱難梭菌從孢子萌發(fā)狀態(tài)誘導(dǎo)至毒素產(chǎn)生狀態(tài)。相反，DCA和LCA已被證明可以直接抑制艱難梭菌的萌發(fā)和生長。這部分解釋了為什么bai編碼Clostridium spp.(如C. scindens)產(chǎn)生的次級BAs可以防止CDI。C. scindens和Clostridium也可以分泌抗艱難梭菌的抗菌物質(zhì)，其與DCA和LCA聯(lián)合使用效果更好。次級BAs還能直接結(jié)合艱難梭菌毒素TcdB以降低其毒性。細(xì)菌BA代謝對于預(yù)防CDI很重要，可能為CDI提供新的治療方法。糞菌移植作為抗生素的替代療法，已證明通過恢復(fù)級次BAs水平成功緩解CDI。如果必須使用抗生素，則應(yīng)該使用對BA譜影響最小的窄譜抗生素，如非達(dá)霉素或ridinilazole，可限制對CDI的敏感性。

圖4 宿主和微生物依賴性膽汁酸對人類疾病的影響。

(a)初級BAs促進(jìn)梭菌萌發(fā)，而次級BAs則抑制其萌發(fā)。次級BAs可以提高抗菌劑對艱難梭菌的療效，并隔離艱難梭菌毒素；(b)次級BAs通過多種機(jī)制與致癌作用相關(guān)。細(xì)菌解偶聯(lián)的牛磺酸進(jìn)一步代謝成致癌的硫化氫。次級BAs使磷脂酶A2(PLA2)將磷脂代謝為花生四烯酸，最終釋放破壞DNA的活性氧(ROS)。NF-κB介導(dǎo)的促炎因子IL-6和IL-1β的表達(dá)分別通過JAK-STAT途徑抑制細(xì)胞凋亡，并通過p53抑制細(xì)胞周期阻滯；(c)在腸內(nèi)分泌細(xì)胞中，TGR5激動劑刺激胰高血糖素樣肽1(GLP1)的合成，GLP1循環(huán)至胰島β細(xì)胞以誘導(dǎo)胰島素分泌。(d) BA激活PXR、FXR和單核細(xì)胞TGR5通過抑制NF-κB降低炎癥細(xì)胞因子水平和腸道通透性。

4.2 炎癥性腸病

炎癥性腸病(IBD)是胃腸道慢性炎癥性疾病的集合，最常見的是克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。潰瘍性結(jié)腸炎只影響結(jié)腸，而克羅恩病可以同時(shí)影響小腸和結(jié)腸。在IBD發(fā)作期間，腸上皮出現(xiàn)炎癥并失去屏障完整性。雖然IBD的病因還不完全清楚，但腸道菌群的變化與潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病都有關(guān)。在IBD中觀察到微生物群多樣性的變化和厚壁菌門細(xì)菌的減少，特別是被認(rèn)為在IBD中具有預(yù)防腸道炎癥作用的Faecalibacterium prausnitzii豐度降低。

BA代謝在IBD中明顯失調(diào)，特別是當(dāng)菌群被破壞時(shí)。IBD患者糞便中結(jié)合BAs水平升高，次級BAs水平降低。與健康個(gè)體相比，克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者中幾種新型AABAs的水平似乎也有所升高。研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者菌群的BA代謝潛力受到干擾。然而，多種因素使得BAs、微生物群與IBD之間的關(guān)聯(lián)復(fù)雜化。特別是，活動性IBD患者腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率的增加使微生物數(shù)量降低，并減少了代謝BAs的反應(yīng)時(shí)間。

與健康個(gè)體的BAs相比，IBD患者中初級BAs水平升高和次級BAs水平降低，通過BA核受體FXR和PXR抑制NF-κB，進(jìn)而在Caco-2細(xì)胞中誘導(dǎo)更大的炎癥反應(yīng)。合成激動劑激活FXR可降低化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)和腸道通透性。同樣，PXR激動劑可防止結(jié)腸炎小鼠模型中炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和結(jié)腸縮短。盡管IBD中許多升高的BAs包括了具有不同親和力的FXR激動劑(CDCA、CA、苯丙氨酸膽酸、酪氨酸膽酸和亮氨酸膽酸)，但克羅恩病患者血漿BA中FXR和PXR激活減少。這種相互矛盾的FXR和PXR激活減少可能是由于未鑒定的拮抗劑的存在或受體周轉(zhuǎn)增加，盡管兩者都沒有在人體中進(jìn)行過測試。

4.3 代謝性疾病、包括肥胖

代謝綜合征是指至少有以下三種特征的個(gè)體：高血壓、肥胖、高密度脂蛋白膽固醇水平降低、甘油三酯水平升高和血糖水平升高。代謝綜合征患者有患多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括糖尿病、中風(fēng)、心臟病和CRCs。遺傳、飲食和環(huán)境都在代謝性疾病中發(fā)揮作用，這包括菌群和BA的組成。肥胖和胰島素抵抗可以通過將肥胖小鼠的腸道菌群轉(zhuǎn)移到瘦小的受體中來誘導(dǎo)。此外，無菌和抗生素治療的動物體重不會增加。人類腸道菌群失調(diào)與代謝綜合征和肥胖相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與腸道菌群中的Firmicutes/Bacteroidetes比例較高有關(guān)，但這種關(guān)系在不同隊(duì)列中并不一致，可能受到不同實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的影響。盡管如此，微生物群通過增加膳食能量獲得、調(diào)節(jié)食欲和改變BA水平對維持代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。代謝綜合征患者中，厚壁菌門細(xì)菌豐度降低和次級BAs的消耗與胰島素敏感性降低一致，而微生物群依賴性次級BAs水平的增加與NAFLD相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了微生物群相關(guān)BA譜對代謝健康的重要性。

雖然次級BAs可能有助于緩解代謝綜合征，但其機(jī)制尚不清楚。BA受體(如FXR和TGR5)維持脂質(zhì)(膽固醇和甘油三酯)穩(wěn)態(tài)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，這在代謝綜合征中是失調(diào)的。BAs激活TGR5通過誘導(dǎo)激素GLP1的分泌來提高胰島素敏感性。盡管FXR的激活也會增加GLP1的分泌，但其在代謝性疾病中的作用較為復(fù)雜，并且似乎與環(huán)境有關(guān)。在某些研究中，F(xiàn)XR的激活對膽固醇、甘油三酯和葡萄糖水平產(chǎn)生有益作用。例如，肝臟FXR通過抑制SREBP1c脂肪生成途徑來抑制甘油三酯的生成。根據(jù)該模型，細(xì)菌BSH解偶聯(lián)FXR拮抗劑tauro-β-MCA，從而使肝臟FXR抑制脂肪生成和膽固醇代謝，從而降低體重增加、血清膽固醇和甘油三酯水平。在過表達(dá)BSH的小鼠中，Cyp7a1的表達(dá)也降低，支持了FXR激活在緩解代謝性疾病中的作用。FXR和腸道菌群的變化與減肥手術(shù)后的體重減輕有關(guān)。包括奧貝膽酸在內(nèi)的強(qiáng)效合成FXR激動劑的臨床試驗(yàn)表明，NAFLD患者的體重減輕增加，可能是通過通過刺激棕色脂肪分化和代謝。然而，關(guān)于奧貝膽酸對NAFLD患者胰島素抵抗的影響的報(bào)道則相互矛盾。此外，在某些研究中，敲除小鼠的Fxr基因(也稱為Nr1h4)與激活FXR(防止體重增加和增加胰島素敏感性)具有類似的效果，但在其他研究中則沒有。在Fxr基因敲除小鼠中觀察到的有益效果是依賴于微生物群的，因?yàn)榫簭倪@些小鼠轉(zhuǎn)移到無菌小鼠體內(nèi)可以減輕體重、降低體脂率和胰島素敏感性。FXR相互矛盾的作用可能是由于其組織特異性功能(肝臟與腸道)。不同的給藥方式對肥胖小鼠有相反的治療效果。高脂飲食小鼠中，口服FXR激動劑GW4064加重了體重增加和胰島素抵抗，而腹腔注射則相反。因此，在研究BA對肥胖和代謝性疾病的影響時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮腸道和肝臟FXR活性。

4.4 炎癥和癌變

腸道微生物相關(guān)的BAs有助于胃腸道炎癥和腫瘤的發(fā)展。早在20世紀(jì)30年代，DCA就被證明會導(dǎo)致小鼠注射部位腫瘤。特別是與高脂飲食結(jié)合使用。長期以來，兩種主要的次級BAs(DCA和LCA)都與胃腸道癌癥有關(guān)，尤其是CRC和肝細(xì)胞癌(HCCs)。腸道菌群與癌癥發(fā)展有關(guān)。用抗生素治療HCC小鼠可以緩解疾病進(jìn)展，因?yàn)榧せ頣LR4以增加細(xì)胞分裂和抑制細(xì)胞凋亡的細(xì)菌膜脂多糖較少。相反，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠容易發(fā)生HCCs，部分原因是革蘭氏陽性菌的增加以及它們通過7α-脫羥基酶產(chǎn)生DCA。因此，微生物群的組成和BA合成潛力對于炎癥和癌癥的進(jìn)展至關(guān)重要。

由于其疏水性，DCA和LCA等次級BAs比初級BAs更具致癌性。在HCC和CRC中，疏水性BAs加速癌癥的發(fā)生是基于其破壞細(xì)胞和誘導(dǎo)炎癥的能力。非結(jié)合和疏水的DCA和LCA更容易破壞細(xì)胞膜并誘導(dǎo)細(xì)胞損傷。DCA可直接引發(fā)p53蛋白降解。DCA和LCA的膜損傷相關(guān)致癌性的另一種機(jī)制是通過產(chǎn)生活性氧。DCA損傷細(xì)胞中磷脂酶A2的激活可將花生四烯酸從膜中釋放出來，代謝成活性氧，從而破壞DNA并產(chǎn)生突變。

抑制FXR活性進(jìn)一步加劇了次級BAs的致癌潛力。許多研究發(fā)現(xiàn)人類CRC中FXR激活降低，并且Fxr敲除小鼠易于發(fā)展為結(jié)腸和肝臟腫瘤。在人類和小鼠中，F(xiàn)XR的腫瘤抑制作用是由其抑制Wnt-β-catenin途徑引起的。作為一種BAs受體，F(xiàn)XR是脂質(zhì)代謝與癌癥進(jìn)展過程中細(xì)胞信號中斷事件之間的重要聯(lián)系。有趣的是，炎癥，特別是通過NF-κb分泌的TNF和IL-1β，會減少FXR的激活。因此，上述細(xì)胞對DCA和LCA的促炎反應(yīng)可以抑制FXR以促進(jìn)癌變。FXR失活還會增加BA的合成并減少肝細(xì)胞輸出，進(jìn)一步加劇由BA積累介導(dǎo)的炎癥。已經(jīng)提出了另一種機(jī)制來解釋細(xì)菌水解?；撬峤Y(jié)合BAs的致癌作用。解偶聯(lián)釋放的?；撬嶙罱K通過磺酸代謝成H2S(一種強(qiáng)致癌物)。由于微生物的解偶聯(lián)作用普遍存在，結(jié)腸中產(chǎn)生H2S的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素是攝入富含?；撬岬氖澄?如肉制品、乳制品和能量飲料)，導(dǎo)致宿主增加BAs的?；撬峤Y(jié)合。

5 治療方法

通過改變微生物群組成、微生物群代謝某些BAs的能力或通過次級BAs來調(diào)節(jié)菌群的BA代謝，都有可能帶來健康益處。隨著研究闡明特定BAs對健康的影響，治療可以從一般的菌群療法(例如糞菌移植、益生菌和益生元)轉(zhuǎn)向?qū)ｉT針對單個(gè)BAs的治療策略。

5.1 糞便菌群移植

糞便菌群移植(FMT)是將糞便微生物從健康供體轉(zhuǎn)移到受體患者的方法，最初是為了恢復(fù)完整微生物群對CDI的保護(hù)特性。FMT用于CDI治療的成功可能部分歸因于BSH依賴性次級BAs生產(chǎn)的恢復(fù)。雖然一些初級BAs(如TCA)促進(jìn)艱難梭菌孢子萌發(fā)，但是DCA和LCA抑制艱難梭菌生長和孢子萌發(fā)。盡管FMT治療潰瘍性結(jié)腸炎的結(jié)果好壞參半，但3-oxo-LCA的恢復(fù)與FMT的成功相關(guān)，并表明次級BAs在緩解疾病中的作用。FMTs可以通過減少BSH細(xì)菌的數(shù)量來減少與腹瀉性腸易激綜合征相關(guān)的過量次級BA的產(chǎn)生。此外，還在小鼠中研究了FMT，以探究FMT對其他各種疾病的療效(如衰老)。然而，對于FMT對疾病治療的益處，BAs的參與尚不明確。FMT廣泛應(yīng)用的主要限制之一是其在調(diào)節(jié)菌群方面缺乏特異性，這可能導(dǎo)致意想不到的不良反應(yīng)。盡管這種方法很有前景，但在完整的細(xì)菌群落及其對人類健康的影響尚不清楚的情況下，設(shè)計(jì)一種成功的FMT療法仍然具有挑戰(zhàn)性。

5.2 益生菌

可以通過具有確定的BA代謝特性的活微生物來調(diào)節(jié)疾病中的生態(tài)失調(diào)和BA水平。與FMT相比，益生菌的優(yōu)勢在于它們更具針對性，具有明確的作用機(jī)制。為了了解CDI中的菌群失調(diào)，具有7α-脫羥基活性的Clostridium spp.，特別是C. scindens，因其能產(chǎn)生抑制性次級BAs，被證明可以清除艱難梭菌。通過基因工程，將具有7α-脫羥基活性的bai操縱子轉(zhuǎn)移到共生菌C. sporogenes中。這種方法可以使多種共生體合成BA，并精確生成BAs。益生菌可以調(diào)節(jié)BA受體(例如FXR、PXR和VDR)的激活。益生菌VSL#3被用于治療腸易激綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎，通過抑制FXR-FGF15途徑上調(diào)肝臟BA的生物合成，有利于降低循環(huán)膽固醇水平。然而，同種益生菌可能對恢復(fù)CRC患者的FXR激活產(chǎn)生相反的效果。事實(shí)上，結(jié)腸炎嚙齒動物模型補(bǔ)充VSL#3可防止CRC相關(guān)的FXR、PXR和VDR下調(diào)，并減少炎癥和腫瘤形成。

另一種BSH活性益生菌，Lactobacillus reuteri NCIMB 30242，在人體中具有類似的抗炎和降膽固醇作用，表明這些細(xì)菌的有益作用取決于將結(jié)合BAs轉(zhuǎn)化為次級BAs。

5.3 BAs治療

與其使用產(chǎn)生BA的細(xì)菌，不如使用具有生物活性的次級BAs，因?yàn)槠渚哂邢嗨频淖饔眯ЧDCA主要用作抗膽汁淤積劑，是原發(fā)性膽汁性膽管炎等自身免疫性膽道疾病患者的主要治療選擇，也可抑制CRC和HCC等胃腸道癌癥的進(jìn)展。BA膜受體TGR5介導(dǎo)的UDCA能緩解CRC發(fā)展，并與男性(而非女性)微生物群的改變有關(guān)，即F. prausnitzii豐度增加和Ruminococcus gnavus豐度降低。BAs也可能與結(jié)腸炎患者的抗炎表型有關(guān)，其特征是過度活躍的免疫反應(yīng)。LCA代謝物通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子RORγt和產(chǎn)生線粒體活性氧使T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而非促炎輔助T17細(xì)胞。這種次級BA介導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化緩解了結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。UDCA和LCA都是FXR激動劑，可以通過FXR-FGF15途徑減輕代謝綜合征。當(dāng)用LCA和UDCA治療時(shí)，肥胖小鼠的膽固醇、血漿甘油三酯和血漿脂肪酸水平降低，這是由于FXR-FGF15的激活。因此，產(chǎn)生這些次級BAs的細(xì)菌(例如Parabacteroides distasonis)有助于降低高血脂。FXR激動劑奧貝膽酸是一種經(jīng)批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽管炎的藥物，并已證明能成功治療非酒精性脂肪肝和肥胖癥。盡管直接補(bǔ)充BAs可以產(chǎn)生對抗癌變、結(jié)腸炎和代謝綜合征的有益效果，但這些影響可能僅出現(xiàn)在治療期間。相反，調(diào)節(jié)微生物群以增加膽汁代謝可以產(chǎn)生長期效應(yīng)。

結(jié)論

BA細(xì)菌轉(zhuǎn)化失衡是代謝、炎癥、感染性和腫瘤性疾病的重要因素，主要通過BA受體的失調(diào)來實(shí)現(xiàn)。已經(jīng)證明針對BA和菌群的治療是成功的，并促進(jìn)了對現(xiàn)有BA治療(如UDCA)如何發(fā)揮作用的更深入了解。BAs在其優(yōu)勢部位的組成取決于宿主、大量的細(xì)菌酶及其攝取和運(yùn)輸。此外，還需要進(jìn)行更多的研究，以繼續(xù)擴(kuò)大已知的BAs庫，并表征負(fù)責(zé)其合成的細(xì)菌酶。與宿主BA受體的相互作用賦予了BA功能，這取決于BA配體的豐度和相對效力、受體定位及其激活所觸發(fā)的通路。仍然需要通過區(qū)分相關(guān)器官中的FXR活性來研究肝臟和腸道BA信號的影響。由于許多BA受體在胃腸道以外的組織中表達(dá)(例如，大腦、T細(xì)胞和平滑肌)，因此有必要進(jìn)行更多的研究，以衡量BAs對遠(yuǎn)端部位的影響。

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