消化是人體獲取能量和營(yíng)養(yǎng)的過程。膳食脂質(zhì)因其在水中的不溶特性，從而導(dǎo)致其難以被小腸中的消化酶有效地識(shí)別和分解，而膽汁酸在脂質(zhì)消化吸收中發(fā)揮關(guān)鍵作用，缺少膽汁酸會(huì)導(dǎo)致脂肪吸收不良和脂溶性維生素缺乏。

在過去，膽汁酸主要被認(rèn)為是幫助消化和吸收脂肪及脂溶性維生素的消化劑。它們?cè)谙^程中起到分解脂肪，使之能夠在小腸中被水溶化和吸收的作用。

然而，隨著科學(xué)研究的深入，人們對(duì)膽汁酸的理解發(fā)生了變化。膽汁酸被發(fā)現(xiàn)不僅僅是消化助手，它們還是強(qiáng)大的營(yíng)養(yǎng)信號(hào)激素。膽汁酸通過真核生物、細(xì)菌和古細(xì)菌酶的作用進(jìn)行結(jié)構(gòu)調(diào)整，通過與特定的受體相互作用，如法尼醇X受體(FXR)和G蛋白偶聯(lián)受體(TGR5)，參與調(diào)節(jié)多種生理過程，包括脂質(zhì)和葡萄糖代謝、能量平衡、炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞增殖和死亡等。

Wahlstr?m A,et al.Cell Metab.2016

這些發(fā)現(xiàn)極大地?cái)U(kuò)展了我們對(duì)膽汁酸功能的認(rèn)識(shí)，將其從單一的消化輔助因子轉(zhuǎn)變?yōu)橹匾?strong>內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子，影響著包括胃腸道疾病和人體健康的多個(gè)方面。

在腸肝循環(huán)中，腸道微生物將來自宿主的初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為眾多代謝物，即次級(jí)膽汁酸。膽汁酸的這種轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是微生物與宿主之間交流的主要方式之一，同時(shí)也是宿主感知、反應(yīng)并影響其共生微生物組成的關(guān)鍵雙向互動(dòng)模式。

值得注意的是，微生物代謝生成的疏水性次級(jí)膽汁酸，如脫氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA)，成為眾多宿主受體的首選配體，優(yōu)于它們的原始初級(jí)膽汁酸。在過去幾十年里，由于相對(duì)缺乏運(yùn)動(dòng)，以及偏好低纖維、高加工碳水化合物和飽和脂肪的飲食，導(dǎo)致胃腸道中膽汁量和膽汁酸庫(kù)的疏水性增加，進(jìn)而提高了人類患肝膽疾病和胃腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

微生物通過它們的代謝產(chǎn)物以獨(dú)特的方式與我們溝通。在本文中，我們重點(diǎn)介紹了腸道微生物對(duì)一些次級(jí)膽汁酸的代謝影響。這些反應(yīng)可能改變膽汁酸池以及它們的結(jié)構(gòu)和功能，我們還總結(jié)了關(guān)于次級(jí)膽汁酸衍生物如何影響宿主免疫功能的最新發(fā)現(xiàn)。并希望通過采取相應(yīng)的措施來調(diào)節(jié)受微生物代謝的膽汁酸所影響的多種人類疾病。

膽汁酸在人體的作用

膽汁酸是生理清潔劑，可促進(jìn)腸道吸收和運(yùn)輸脂質(zhì)、維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。膽汁酸也是激活核受體和細(xì)胞通路的信號(hào)分子和炎癥因子。

膽汁酸作為肝臟合成的一種重要物質(zhì)，是人體膽汁的主要成分，具有多種重要作用，主要包括以下幾點(diǎn)。

膽汁酸的結(jié)構(gòu)與功能

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

1 促進(jìn)脂質(zhì)消化吸收、調(diào)節(jié)代謝

膽汁酸促進(jìn)脂肪與脂溶性維生素(如維生素A、D、E、K)的消化吸收，通過乳化作用將大塊脂肪球分解為細(xì)小顆粒，增加其與消化酶的接觸面積，提升脂肪消化效率。

膽汁酸還激活多種核受體(例如FXR、TGR5)，參與調(diào)控脂質(zhì)和糖的代謝以及能量平衡，對(duì)保持代謝健康發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

2 調(diào)節(jié)膽汁分泌、保護(hù)肝臟

膽汁酸參與調(diào)節(jié)膽囊的收縮，通過負(fù)反饋機(jī)制影響膽汁的儲(chǔ)存和釋放，維持體內(nèi)膽汁酸水平平衡。當(dāng)食物進(jìn)入小腸時(shí)，膽汁酸的濃度變化會(huì)促使膽囊收縮，將膽汁排入小腸中，參與消化過程。

膽汁酸還能通過激活肝細(xì)胞核受體(FXR受體)促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù)，抑制多種促炎和促氧化應(yīng)激的信號(hào)通路，減少肝臟中的炎癥反應(yīng)和氧化損傷，從而起到保護(hù)肝臟的作用。

3 排泄毒素、參與藥物代謝

膽汁酸是肝臟排泄膽紅素(血紅蛋白代謝產(chǎn)物)和其他代謝廢物的重要途徑。通過與這些物質(zhì)結(jié)合，膽汁酸有助于將它們從體內(nèi)排出，維持體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

膽汁酸還通過影響肝臟的藥物代謝酶，參與藥物的代謝過程，影響藥物的清除速率和生物利用度。

4 調(diào)節(jié)膽固醇水平、預(yù)防膽結(jié)石

膽汁酸的合成是消耗膽固醇的主要途徑之一。通過將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，肝臟可以調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇的水平，有助于降低血清膽固醇，從而維持血脂平衡。

膽固醇結(jié)石形成的基礎(chǔ)為膽固醇、膽汁酸以及卵磷脂等成分的比例失調(diào)，進(jìn)而發(fā)生結(jié)晶、析出、結(jié)聚成石。而膽汁酸有助于減少膽固醇，進(jìn)而預(yù)防膽固醇結(jié)石的形成。

5 免疫調(diào)節(jié)、抑制腸道中細(xì)菌的過度生長(zhǎng)

膽汁酸通過影響腸道免疫系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，有助于維持免疫系統(tǒng)的平衡。

膽汁酸具有一定的抗菌作用，能夠抑制小腸中過度的細(xì)菌生長(zhǎng)，保持腸道微生態(tài)的平衡。

膽汁酸在一些疾病中也發(fā)揮著重要作用，詳細(xì)內(nèi)容可見谷禾之前的文章。

膽汁酸在人體中的這些作用說明了它對(duì)于維持正常的生理功能和健康狀態(tài)的重要性。然而，膽汁酸的異常代謝或積累也可能導(dǎo)致或加劇某些疾病，如膽石癥、肝病和膽汁淤積性皮膚病等。

因此，維持膽汁酸的正常代謝與平衡對(duì)于健康極為重要。接下來，我們將重點(diǎn)介紹最新研究所總結(jié)的腸道微生物群對(duì)膽汁酸代謝影響的內(nèi)容。

腸道微生物對(duì)膽汁酸代謝的影響

在人體復(fù)雜的生理系統(tǒng)中，腸道微生物群扮演著不可或缺的角色，尤其是在膽汁酸的代謝過程中。膽汁酸作為重要的消化液成分，不僅參與脂肪的消化和吸收，還與體內(nèi)多種代謝途徑緊密相關(guān)。

在這個(gè)過程中，腸道微生物群通過其多樣化的酶系統(tǒng)，對(duì)膽汁酸進(jìn)行一系列復(fù)雜的生物轉(zhuǎn)化作用，影響著膽汁酸的結(jié)構(gòu)和功能。

膽汁酸的基礎(chǔ)代謝過程

初級(jí)膽汁酸由膽固醇在肝細(xì)胞中合成，并通過轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BSEP分泌到膽汁中。吃飯時(shí)，膽囊會(huì)收縮，把膽汁釋放至十二指腸，在那里與磷脂、脂肪酸、膽固醇及脂溶性維生素形成混合膠束，這些膠束由兩親性的共軛膽汁酸包裹。使其在通過腸細(xì)胞頂側(cè)和底外側(cè)的高親和力轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過門靜脈循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟之前能夠被吸收。

膽鹽輸出泵(BSEP)位于肝細(xì)胞膽小管面的細(xì)胞膜上，是膽汁酸外排最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，負(fù)責(zé)將膽鹽從肝細(xì)胞輸送到膽小管。

每天，數(shù)百毫克結(jié)合的膽汁酸脫離腸肝循環(huán)進(jìn)入大腸，在大腸中被細(xì)菌膽鹽水解酶(BSH)迅速解除結(jié)合，釋放出牛磺酸或甘氨酸和游離膽汁酸。

注：胃腸道中存在幾種利用牛磺酸的途徑；然而，厭氧菌對(duì)?；撬岬奈⑸锖粑鼘?dǎo)致硫化氫的形成，在人體研究和動(dòng)物模型中硫化氫的過量形成與結(jié)直腸癌有關(guān)。

膽汁酸的反應(yīng)與細(xì)菌膽鹽水解酶相關(guān)

Rimal B,et al.Nature.2024

當(dāng)結(jié)合膽汁酸到達(dá)回腸末端時(shí)，它們通過回腸鈉-膽汁酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(IBAT)轉(zhuǎn)運(yùn)到腸細(xì)胞中，與重組人脂肪酸結(jié)合蛋白6(FABP6)結(jié)合并通過腸細(xì)胞基底外側(cè)表達(dá)的OSTα和OSTβ轉(zhuǎn)運(yùn)到門靜脈循環(huán)中。

? 負(fù)反饋調(diào)節(jié)使膽汁酸水平保持穩(wěn)定

作為膽汁酸合成負(fù)反饋功能的一部分，細(xì)胞內(nèi)膽汁酸激活腸上皮細(xì)胞中的核法尼醇X受體(FXR)，導(dǎo)致FGF15/19蛋白合成和分泌到門靜脈循環(huán)中的上調(diào)。FGF15/19以依賴成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR4/β-Klortho受體的方式結(jié)合，導(dǎo)致肝臟膽汁酸生物合成的限速酶(CYP7A1)受到抑制。

返回肝臟的膽汁酸由?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)運(yùn)輸。肝細(xì)胞中FXR的激活抑制依賴于小異二聚體伴侶(SHP)和肝臟相關(guān)同源物1(lr h1)的CYP7A1表達(dá)。這個(gè)過程使膽汁酸水平保持在穩(wěn)定狀態(tài)。

? 腸道微生物改變膽汁酸的結(jié)構(gòu)和功能

腸干細(xì)胞中TGR5的激活促進(jìn)腸細(xì)胞的再生。大約5%的膽汁酸(每天400-800毫克)從回腸運(yùn)輸中逃逸并進(jìn)入大腸，大腸是膽固醇排出體外的主要途徑。在大腸中，膽汁酸的結(jié)構(gòu)和功能因腸道微生物群而變化。這種多樣化的一部分是增加大腸中膽汁酸的疏水性，允許結(jié)腸細(xì)胞被動(dòng)吸收并進(jìn)入門靜脈循環(huán)，其中次級(jí)膽汁酸(主要是脫氧膽酸)積累到健康人體膽汁酸庫(kù)的大約四分之一。

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

膽汁酸水平影響代謝健康

宿主的初級(jí)膽汁酸通過腸道微生物代謝的首個(gè)證據(jù)是混合糞便細(xì)菌和微生物分離物對(duì)結(jié)合膽汁酸的解偶聯(lián)。

? 眾多腸道細(xì)菌中都存在膽汁酸代謝酶

膽鹽水解酶(BSH)是研究最廣泛的微生物膽汁酸代謝酶之一，在腸道微生物組內(nèi)廣泛存在，涵蓋多個(gè)門類的各種物種。包括乳桿菌、雙歧桿菌屬和腸球菌在內(nèi)的革蘭氏陽(yáng)性共生細(xì)菌，以及在擬桿菌屬等革蘭氏陰性菌，均表現(xiàn)出BSH活性。

哺乳動(dòng)物胃腸道中常見的古細(xì)菌也表達(dá)BSH。系統(tǒng)發(fā)育分析表明BSH基因從芽孢桿菌(Bacillota)向腸道產(chǎn)甲烷菌的水平基因轉(zhuǎn)移。BSH是病原體胃腸道定植所必需的，包括流產(chǎn)布魯氏菌(Brucella abortis)和單核細(xì)胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)。

? 膽汁酸的檢測(cè)可為胃腸道定植提供信號(hào)

結(jié)合膽汁酸的檢測(cè)為胃腸道定植提供了重要的環(huán)境信號(hào)。BSH基因可能是一種定居因子，提供碳、氮、硫和能量來源的氨基酸組合；防止結(jié)合膽汁酸的去污劑特性，促進(jìn)胃腸定植和持續(xù)存在；并增強(qiáng)細(xì)菌膜的抗張強(qiáng)度、流動(dòng)性和電荷，保護(hù)細(xì)菌免受宿主免疫攻擊。

應(yīng)注意，BSH在不同分類群中發(fā)揮不同作用，且在可能的情況下，對(duì)BSH基因的同源性應(yīng)通過產(chǎn)生突變體來確定其在細(xì)菌生理和宿主生理中的具體功能。

? BSH酶活性影響膽汁酸水平進(jìn)而影響宿主代謝健康

相比之下，小腸中的BSH活性產(chǎn)生的非結(jié)合膽汁酸極性較低，并且通過回腸鈉-膽汁酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC10A2)的轉(zhuǎn)運(yùn)效率較低，導(dǎo)致糞便中膽汁酸排泄增加。這種增加的膽汁酸排泄促使膽固醇更多地轉(zhuǎn)化為膽汁酸或通過膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟，從而降低血清膽固醇。BSH活性通過減少膠束脂質(zhì)和膽固醇的重吸收以及增加糞便中膽汁酸的損失，并刺激膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，促使血清膽固醇降低。

一項(xiàng)針對(duì)2-7歲兒童的研究支持BSH與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療引起的體重增加之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系。最新的組學(xué)應(yīng)用表明，BSH活性對(duì)宿主的生理影響可能主要通過腸道和肝臟中的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)，而不僅僅是通過其洗滌劑作用和脂質(zhì)吸收。

BSH活性影響宿主胃腸成熟并改變與晝夜節(jié)律、肝臟葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及免疫功能相關(guān)的肝臟和腸道基因表達(dá)。由于BSH酶在氨基酸綴合物(如甘氨酸和?；撬?和甾醇核底物特異性方面的差異，靶向BSH酶的子集可能是實(shí)現(xiàn)特定臨床結(jié)果所需的。大規(guī)模宏基因組調(diào)查揭示了BSH基因與人類慢性病之間的聯(lián)系，提示需要進(jìn)一步的功能表征。

針對(duì)BSH酶的特異性抑制劑已被開發(fā)，對(duì)這些酶的不同亞群的藥理學(xué)抑制的進(jìn)一步改進(jìn)可能對(duì)人類疾病和動(dòng)物生產(chǎn)都有治療作用。

三級(jí)膽汁酸的微生物代謝

腸道微生物產(chǎn)物能調(diào)節(jié)膽汁酸在肝臟的結(jié)合，展現(xiàn)出潛在的治療優(yōu)勢(shì)。"三級(jí)膽汁酸"一詞用以指代由二級(jí)膽汁酸在肝臟代謝后形成的特殊膽汁酸。

? 一些“三級(jí)膽汁酸”具有抗糖尿病效果

二級(jí)膽汁酸石膽酸(LCA)的II期代謝可產(chǎn)生三級(jí)膽汁酸3-磺基石膽酸。此外，石膽酸的微生物轉(zhuǎn)化及其在回腸的吸收也促進(jìn)了肝臟中其他膽汁酸的硫酸化。2021年的研究顯示，接受部分袖狀胃切除手術(shù)的人和小鼠糞便中，石膽酸誘導(dǎo)了7-硫酸膽酸的增加，這種膽酸是腸道特異性TGR5激活劑，能刺激胰高血糖素樣肽1的釋放，具有抗糖尿病的效果。

腸道微生物通過表達(dá)芳基硫酸酯酶，能從三級(jí)膽汁酸移除硫酸鹽，這一過程與Peptococcus, Clostridium, Pseudomonas和Fusobacterium有關(guān)。但是，參與的微生物硫酸酯酶的具體身份還未確定。

腸道微生物群也可能在腸道內(nèi)進(jìn)行膽汁酸的硫酸化，這一機(jī)制過去被認(rèn)為完全依賴宿主酶。如果這一假設(shè)得到驗(yàn)證，細(xì)菌對(duì)膽汁酸的硫酸化作用將淡化二級(jí)膽汁酸與三級(jí)膽汁酸之間的區(qū)別。

異二級(jí)膽汁酸的形成

"異二級(jí)膽汁酸"（是一類特殊的膽汁酸，它們?cè)?strong>化學(xué)結(jié)構(gòu)上與常見的二級(jí)膽汁酸有所不同。在正常情況下，膽汁酸主要由肝臟合成，并以初級(jí)膽汁酸的形式分泌到小腸中。當(dāng)初級(jí)膽汁酸進(jìn)入腸道后，部分會(huì)被腸道微生物通過各種酶作用轉(zhuǎn)化為二級(jí)膽汁酸。這一過程稱為膽汁酸的微生物代謝。

"異二級(jí)膽汁酸"是在這一微生物代謝過程中，通過非典型或不常見的代謝途徑生成的二級(jí)膽汁酸。這意味著它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)或代謝途徑與通常所見的二級(jí)膽汁酸有所區(qū)別。

研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了生成異二級(jí)膽汁酸的兩種途徑。

? 直接途徑通過酶催化轉(zhuǎn)變

我們將第一種途徑稱為“直接途徑”，其中初級(jí)膽汁酸通過hylemon–bj?rkhem途徑轉(zhuǎn)化為alloDCA或alloLCA。

在限速的7α-脫水步驟(由BaiE催化)后，形成3-oxo-4-DCA或3-oxo-4-LCA中間體。在Hylemon–Bj?rkhem途徑中，3-氧代-4-DCA通過BaiCD(膽汁酸5β-還原酶)和BaiA(3α-羥基類固醇脫氫酶)的催化還原轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸?；蛘?，3-氧代-4-DCA可經(jīng)由BaiP或BaiJ(膽汁酸5α-還原酶)和BaiA的催化還原轉(zhuǎn)化為alloDCA。

? 間接途徑還需要細(xì)菌參與反應(yīng)

第二種途徑，我們稱之為“間接途徑”，首先依賴于能產(chǎn)生DCA或LCA的膽汁酸7-脫羥基細(xì)菌，如C.scindens。在此情境下，表達(dá)3α-HSDH、膽汁酸5β-還原酶和膽汁酸5α-還原酶的腸道微生物通過代謝調(diào)節(jié)DCA和alloDCA間的平衡，通過3-氧代-4-DCA中間體的環(huán)立體化學(xué)重置，產(chǎn)生異二級(jí)膽汁酸。

直接與間接途徑對(duì)異二級(jí)膽汁酸形成的貢獻(xiàn)程度目前尚不明確，這可能在不同個(gè)體之間存在差異。

膽汁酸脫羥基化

石膽酸(LCA)是由鵝去氧膽酸(CDCA)和熊去氧膽酸(UDCA)經(jīng)C7脫羥基反應(yīng)后的微生物產(chǎn)物，屬于單羥基化膽汁酸，是脊椎動(dòng)物中最主要的膽汁酸之一。

? 石膽酸是一種潛在的致癌物

作為潛在的致癌物，石膽酸能產(chǎn)生活性氧和DNA加合物，通過抑制DNA修復(fù)酶，發(fā)揮腫瘤啟動(dòng)作用，促進(jìn)體外抗凋亡細(xì)胞增殖。研究CDCA或UDCA治療膽結(jié)石期間的人類石膽酸代謝揭示，LCA經(jīng)過廣泛硫酸化，形成3-磺基LCA(3-sulfoLCA)。

DNA加合物是DNA片段與致癌化學(xué)物質(zhì)結(jié)合形成的復(fù)合物，在科學(xué)實(shí)驗(yàn)中通常作為暴露的生物標(biāo)注物。

? 微生物代謝可產(chǎn)生不屬于膽汁酸的新型物質(zhì)

已知LCA是VDR的強(qiáng)配體，能誘導(dǎo)磺基轉(zhuǎn)移酶SULT2A1表達(dá)。LCA的硫酸化在II期代謝中形成親水性衍生物，促進(jìn)其排泄，不易被腸道吸收。腸道細(xì)菌通過表達(dá)芳基硫酸酯酶，使3-磺基LCA解偶聯(lián)，釋放LCA，形成宿主II期代謝與微生物解偶聯(lián)的“來回”過程。有證據(jù)顯示，存在一種微生物代謝路徑能跳出此循環(huán)，產(chǎn)生不再定義為膽汁酸的產(chǎn)物。

? C3脫羥基是膽汁酸代謝的一種重要方式

雖然膽汁酸脫羥基研究主要聚焦于Hylemon–Bj?rkhem途徑，但也報(bào)道了包括C3脫羥基在內(nèi)的其他膽汁酸脫羥反應(yīng)。C3脫羥基將膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>5β-膽烷酸衍生物，對(duì)膽汁酸代謝譜構(gòu)成特殊挑戰(zhàn)。

研究顯示，人類糞便懸浮液能將3-磺基LCA轉(zhuǎn)化為異LCA、Δ3-cholenic acid和5β-cholanic acid，腸道微生物在其中可能起到了重要作用。加入萬古霉素抑制了3-sulfoLCA的代謝，而選擇性培養(yǎng)3-sulfoLCA 代謝的革蘭氏陽(yáng)性孢子形成細(xì)菌(如經(jīng)加熱和酒精處理的糞便)則不受影響。梭菌純培養(yǎng)物能從3-磺基LCA產(chǎn)生異LCA、Δ3-膽酸和5β-膽酸。

研究報(bào)告鵝去氧膽酸在人類糞便懸浮液中轉(zhuǎn)化為7α-羥基-5β-膽甾烷-24酸，顯示Hylemon–Bj?rkhem途徑產(chǎn)生LCA不需C3脫羥基先行。需要進(jìn)一步研究以確定C3脫羥基及其機(jī)制，及其膽汁酸底物范圍。

★ 膽汁酸C3脫羥基可能是預(yù)防胃腸道癌癥的策略

5β-膽烷酸的生理影響尚不明確，但膽汁酸C3脫羥基可能是降低胃腸道膽汁酸濃度，預(yù)防胃腸道癌癥的策略之一，類似于通過腸道細(xì)菌增強(qiáng)膽固醇轉(zhuǎn)化為糞甾醇以降低血清膽固醇的方法。

一系列5β-膽烷酸衍生物被證明有效激活FXR，比羥基化膽汁酸更為有效。肝胃腸疾病背景下，肝細(xì)胞癌原位小鼠模型使用顯示，F(xiàn)XR激動(dòng)劑與TGR5拮抗劑結(jié)合使用，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。因此，確認(rèn)宿主或微生物衍生的5β-膽烷酸衍生物的生理相關(guān)性應(yīng)非常重要。

拓展：膽汁酸7α-脫羥基的幾個(gè)關(guān)鍵方面

在該領(lǐng)域的研究中，膽汁酸7α-脫羥基化的幾個(gè)關(guān)鍵方面已經(jīng)顯現(xiàn)出來。首先，膽汁酸C24酰胺(結(jié)合膽汁酸)不是底物。因此，膽汁酸水解是膽汁酸7α-脫羥基的先決條件。值得注意的是，BSH抑制劑確實(shí)被觀察到能使宿主富含初級(jí)膽汁酸。

第二，膽汁酸7α-脫羥基作用似乎只存在于相對(duì)較少的桿菌屬物種中（Ruminococcaceae, Peptostreptococcaceae, Lachnospiraceae and Oscillospiraceae)。

第三，根據(jù)膽酸轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸的相對(duì)速率，將這些物種種群分為兩組（低活性與高活性），其差異相差很大，約為100倍。

第四，盡管種群數(shù)量很小，但已確定的微生物群落的復(fù)雜性從少數(shù)到100個(gè)成員不等，這表明具有bai操縱子的生物體是脫氧膽酸和石膽酸形成所必需的。

第五，微生物中的bai途徑酶已經(jīng)演化出對(duì)其宿主產(chǎn)生的內(nèi)源性膽汁酸的識(shí)別能力。因此，雖然腸道微生物可以將βMCA轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸，但在無菌小鼠中定植的人類腸道微生物群卻無法將膽汁酸轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸或鵝去氧膽酸轉(zhuǎn)化為石膽酸，熊去氧膽酸(UDCA)是個(gè)例外，它可以通過7β-脫羥基轉(zhuǎn)化為石膽酸(LCA)。

最后，bai途徑是一個(gè)涉及凈雙電子還原的氧化還原過程，即膽汁酸充當(dāng)電子受體，這一點(diǎn)對(duì)其演化至關(guān)重要。在結(jié)腸這樣一個(gè)高度還原、厭氧的環(huán)境中，微生物需要處理還原當(dāng)量，而通過還原不飽和膽汁酸的脫羥基過程，微生物在一定程度上完成了這一任務(wù)。然而，還可能有同等或更重要的潛在動(dòng)機(jī)，包括但不限于通過增加有毒膽汁酸的產(chǎn)生和增強(qiáng)與宿主之間的結(jié)構(gòu)性信號(hào)交流來消除對(duì)關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素的微生物競(jìng)爭(zhēng)，從而提高膽汁酸生產(chǎn)者在腸道環(huán)境中的適應(yīng)性。

微生物結(jié)合膽汁酸和酯化膽汁酸

? 腸道菌群通過生物轉(zhuǎn)化形成微生物結(jié)合膽汁酸

下一代測(cè)序技術(shù)的興起和計(jì)算能力的增強(qiáng)共同推動(dòng)了腸道微生物學(xué)的快速發(fā)展。非靶向代謝組學(xué)的顯著進(jìn)步為化學(xué)信息學(xué)家揭示新的微生物代謝產(chǎn)物鋪平了道路。

這種化學(xué)信息學(xué)方法已成功鑒定了微生物結(jié)合膽汁酸(MCBA)，微生物結(jié)合膽汁酸(MCBA)是一類由腸道微生物群通過生物轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生的化合物。在這一過程中，腸道細(xì)菌(例如Enterocloster boltaea)通過特定的酶作用，將非傳統(tǒng)的氨基酸或其他分子與膽汁酸發(fā)生結(jié)合(酰胺化反應(yīng))，從而形成MCBA。

兩項(xiàng)新研究表明，BSH酶能夠產(chǎn)生具有特定氨基酸序列和結(jié)合特異性的MCBA。MCBA主要在小腸產(chǎn)生，且BSH酶活性最高。研究表明MCBA能夠通過PXR和FXR發(fā)出信號(hào)，從而影響人體代謝。

? 腸道菌群通過短鏈脂肪酸等酯化膽汁酸可能降低毒性

胃腸道細(xì)菌能夠通過醇類、短鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸酯化膽汁酸。據(jù)報(bào)道，乳酸桿菌、真桿菌和擬桿菌相關(guān)的膽汁酸酯化過程依賴于乙醇的添加。細(xì)菌還能產(chǎn)生膽汁酸脂肪酸酯，其中長(zhǎng)鏈脂肪酸(如C16和C18脂肪酸)以及短鏈脂肪酸(如乙酸鹽)與異脫氧膽酸和異石膽酸的C3位點(diǎn)相連。

有研究描述了DCA(脫氧膽酸)分子的C24羧基與另一個(gè)DCA分子的3α-羥基通過低聚反應(yīng)形成聚酯鏈。這些反應(yīng)被認(rèn)為是一種降低排泄物中疏水性次級(jí)膽汁酸以及有毒脂肪酸和醇濃度的解毒策略。

需要注意的是，糞便樣本中的膽汁酸酯測(cè)量相對(duì)較少。健康人糞便樣本的比較分析顯示，總膽汁酸(主要是異DCA和異LCA)的10%至30%形成了酯化物。

因此，在設(shè)計(jì)糞便膽汁酸提取方案以解決特定臨床和研究問題時(shí)，考慮細(xì)菌膽汁酸結(jié)合物的多樣性和數(shù)量是至關(guān)重要的。目前，方法學(xué)的進(jìn)步使得我們能夠鑒定新的膽汁酸代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)新的膽汁酸代謝酶，并通過靶向微生物菌株和生化途徑來改變膽汁酸代謝。

微生物對(duì)膽汁酸的轉(zhuǎn)化對(duì)健康至關(guān)重要

歷史上，初級(jí)膽汁酸被定義為含有7α-羥基的膽汁酸，而去除7α-羥基的過程產(chǎn)生的膽汁酸則被定義為次級(jí)膽汁酸。如今，次級(jí)膽汁酸被認(rèn)為是宿主初級(jí)膽汁酸經(jīng)過微生物反應(yīng)產(chǎn)生的產(chǎn)物，這包括通過微生物氧化、差向異構(gòu)化和脫羥基等過程的產(chǎn)物。膽汁酸結(jié)構(gòu)的多樣性反映了胃腸道中分布廣泛的細(xì)菌和古菌門中存在多種酶途徑。

? 過高疏水性次級(jí)膽汁酸與胃腸道癌癥和結(jié)石相關(guān)

研究表明，過高的疏水性次級(jí)膽汁酸水平與胃腸道癌癥和膽固醇結(jié)石的形成有關(guān)。因此，識(shí)別出負(fù)責(zé)產(chǎn)生脫氧膽酸和石膽酸的腸道細(xì)菌，了解這些轉(zhuǎn)化過程中產(chǎn)生的膽汁酸中間體，以及鑒定催化這些生物轉(zhuǎn)化的酶基因和每種反應(yīng)的催化機(jī)制對(duì)于解釋微生物組數(shù)據(jù)和設(shè)計(jì)預(yù)防或治療疾病的膽汁酸代謝組干預(yù)措施至關(guān)重要。

據(jù)報(bào)道，bai操縱子在體內(nèi)和體外都能催化膽酸轉(zhuǎn)化為脫氧膽酸。人類糞便樣本中bai基因的測(cè)量現(xiàn)在正成為炎癥性腸病和抗生素治療中膽汁酸失調(diào)或胃腸道癌癥中膽汁酸過量的標(biāo)記。

? 膽汁酸的水平可以反映出一些疾病

與胃腸道癌癥密切相關(guān)的疏水性次級(jí)膽汁酸(如脫氧膽酸和石膽酸）在宿主免疫功能、血清素產(chǎn)生、細(xì)胞信號(hào)傳遞、預(yù)防艱難梭菌定植、營(yíng)養(yǎng)吸收以及抵抗腸道病毒感染方面發(fā)揮著重要生理作用。

Collins SL,et al.Nat Rev Microbiol.2023

通過采用低動(dòng)物蛋白和脂肪、高復(fù)合碳水化合物和纖維的飲食，可以降低腸道膽汁酸水平，保持疏水性膽汁酸的益處，同時(shí)減少因糞便中膽汁酸水平升高和脫氧膽酸富集而帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

與同齡健康人相比，肝硬化患者的膽汁酸庫(kù)顯著減少，7α-脫羥基膽汁酸生成細(xì)菌的豐度降低，糞便中脫氧膽酸和石膽酸含量減少，伴隨有以毒性革蘭氏陰性菌為特征的微生態(tài)失調(diào)。而肝硬化患者接受肝移植后，觀察到膽汁酸分泌增加、糞便中次級(jí)膽汁酸含量上升、腸道微生物多樣性提高和全身炎癥減輕。

? 通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善次級(jí)膽汁酸水平

糞便微生物群移植能恢復(fù)認(rèn)知功能，改善炎癥狀況，與此同時(shí)，糞便中脫氧膽酸和石膽酸含量增加，伴隨著與次級(jí)膽汁酸形成相關(guān)的革蘭氏陽(yáng)性菌數(shù)量增加。

此外觀察到預(yù)后不佳的患者血清和糞便中次級(jí)膽汁酸水平顯著降低，與次級(jí)膽汁酸生成相關(guān)的細(xì)菌基因數(shù)量減少，這些發(fā)現(xiàn)突顯了維持疏水性次級(jí)膽汁酸和肝腸軸平衡的重要性。

人體腸道中膽汁酸的生物轉(zhuǎn)化

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

人類結(jié)腸中參與膽汁酸代謝的細(xì)菌類群

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

重點(diǎn)：靶向微生物群-膽汁酸相互作用

作為胃腸和代謝疾病的潛在治療方法

a.研究表明，選擇細(xì)菌菌株依賴性噬菌體來去除在炎癥性腸病等疾病中起因果作用的微生物菌株具有潛在的實(shí)用性。

b.合成生物學(xué)提供了合理設(shè)計(jì)共生菌或益生菌以調(diào)節(jié)活體膽汁酸代謝的潛力。

c.針對(duì)微生物組的特異性抑制劑的開發(fā)有望提供治療潛力。膽汁鹽水解酶(BSH)酶抑制劑的開發(fā)使人們能夠探究改變膽汁酸代謝的影響。

d.使用化學(xué)膽汁酸探針的化學(xué)蛋白質(zhì)組分析允許發(fā)現(xiàn)參與膽汁酸代謝的新型細(xì)菌酶。在膽汁酸探針與膽汁酸結(jié)合酶(BAZyme)共價(jià)結(jié)合后，蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)譜法可以鑒定候選基因序列。

e.化學(xué)信息學(xué)將代謝組學(xué)與計(jì)算相結(jié)合，以獲得代謝網(wǎng)絡(luò)，其中一些節(jié)點(diǎn)代表揭示先前未知細(xì)菌代謝的新代謝產(chǎn)物。

膽汁酸的氧化和差向異構(gòu)化

膽汁酸羥基的氧化和差向異構(gòu)化顯著增加了膽汁酸代謝產(chǎn)物的多樣性。早期研究發(fā)現(xiàn)，E.lenta、Blautia producta、Clostridium absonum、產(chǎn)氣莢膜梭菌、副腐敗梭菌、大腸桿菌、脆弱擬桿菌和瘤胃球菌等物種能夠氧化和還原膽汁酸，這對(duì)于鑒定和表征編碼這些酶的HSD基因至關(guān)重要。

這些過程涉及羥基在三個(gè)穩(wěn)定位置(例如3α-OH、3-3-oxo氧代和3β-OH)之間的轉(zhuǎn)換，由特異性和立體特異性的吡啶核苷酸依賴性HSDH酶催化。

?膽汁酸的異構(gòu)化對(duì)代謝和免疫至關(guān)重要

含氧膽汁酸和膽汁酸差向異構(gòu)體對(duì)生理具有重要影響。例如，7-OxoCDCA能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝臟11β-HSD2，影響糖皮質(zhì)激素代謝。

研究還發(fā)現(xiàn)，破壞11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)亞型的活性可增加飲食中普雷沃氏菌(Prevotellaceae)和西方飲食中擬桿菌(Bacteroidaceae)的相對(duì)豐度。

次級(jí)含氧膽汁酸如3-oxoLCA能夠抑制胃腸道中輔助T細(xì)胞17的發(fā)育。膽汁酸和其衍生物的差向異構(gòu)化，如鵝去氧膽酸和膽酸的可逆氧化及差向異構(gòu)化，產(chǎn)生了熊去氧膽酸。熊去氧膽酸因其在治療膽道和胃腸道疾病中的應(yīng)用而具有悠久歷史，是治療原發(fā)性硬化膽管炎的一種療法。

膽汁酸差向異構(gòu)體對(duì)宿主免疫細(xì)胞的影響

長(zhǎng)期以來，次級(jí)膽汁酸與慢性炎癥相關(guān)的胃腸疾病有關(guān)，包括炎癥性腸病和結(jié)腸直腸癌，大量文獻(xiàn)提供了與多種作用機(jī)制一致的數(shù)據(jù)，包括直接細(xì)胞毒性、直接DNA損傷、與NF-κB活化相關(guān)的炎癥、活性氧誘導(dǎo)導(dǎo)致的細(xì)胞氧化還原平衡擾動(dòng)以及通過激活各種細(xì)胞周期和炎癥信號(hào)通路增強(qiáng)的細(xì)胞增殖。

一般認(rèn)為，這些作用在不同程度上反映了次級(jí)膽汁酸的疏水性，導(dǎo)致宿主細(xì)胞的膜損傷，以及它們通過與細(xì)胞表面和核受體的相互作用激活許多細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)。還有大量報(bào)道稱次級(jí)膽汁酸在離體和體外系統(tǒng)中發(fā)揮抗炎和免疫抑制反應(yīng)。

“

通過微生物和宿主細(xì)胞控制次級(jí)膽汁酸的代謝可能是防止局部炎癥的一種方式

如前所述，現(xiàn)在很清楚的是，通過多種酶促途徑，腸道微生物群能夠產(chǎn)生高度多樣化的次級(jí)膽汁酸代謝組，由于分析技術(shù)不完善和缺乏次級(jí)膽汁酸含量較低的化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，很少對(duì)其衍生物進(jìn)行測(cè)量。

正是這種多樣的次級(jí)膽汁酸代謝組整體上可能有助于設(shè)定結(jié)腸中的炎癥張力和腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)。需要更多的工作和新的組織和細(xì)胞工程方法來更完整和準(zhǔn)確地了解次級(jí)膽汁酸代謝組如何促進(jìn)局部炎癥和生長(zhǎng)控制。有了這些新知識(shí)，就有可能確定一系列無害的方法，通過微生物和宿主細(xì)胞來控制次級(jí)膽汁酸的共代謝，以防止局部炎癥或恢復(fù)正常生長(zhǎng)控制。

盡管如此，通過使用一種無菌小鼠，微生物工程和各種基于組學(xué)的方法，一些以前被忽視的膽汁酸衍生物的貢獻(xiàn)正在出現(xiàn)新的見解，這些衍生物似乎可以調(diào)節(jié)致病性TH17炎癥和具有抗炎特性的Treg細(xì)胞之間的平衡；簡(jiǎn)要總結(jié)如下。

石膽酸的衍生物對(duì)T細(xì)胞具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用

研究通過在TH17細(xì)胞或Treg細(xì)胞分化條件下的體外試驗(yàn)中篩選30種初級(jí)和次級(jí)膽汁酸代謝產(chǎn)物的文庫(kù)，發(fā)現(xiàn)了兩種LCA衍生物——3-oxoLCA和isoalloLCA——對(duì)小鼠原始CD4+T細(xì)胞分化具有關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。

具體來說，3-oxoLCA能夠抑制TH17細(xì)胞的分化，表現(xiàn)為IL-17a表達(dá)的減少，而異alloLCA則增強(qiáng)了Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)，表現(xiàn)為FOXP3表達(dá)的增加。

FOXP3是一種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子,主要在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中表達(dá),被認(rèn)為是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要標(biāo)志物之一。

進(jìn)一步的研究表明，3-oxoLCA通過直接與關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子視黃酸受體相關(guān)孤兒受體γt(RORγt)結(jié)合來抑制TH17細(xì)胞的分化，而異alloLCA則通過增強(qiáng)線粒體活性氧的產(chǎn)生來促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，進(jìn)而增加FOXP3的表達(dá)。

其他次級(jí)膽汁酸對(duì)TH17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

之前的研究已經(jīng)表明，多種氧化甾醇能夠與RORγt轉(zhuǎn)錄因子相互作用，這為3-oxoLCA通過直接與RORγt結(jié)合來抑制TH17細(xì)胞分化提供了先例。與此同時(shí)發(fā)布的其他研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了次級(jí)膽汁酸在調(diào)節(jié)TH17細(xì)胞和Treg細(xì)胞分化中的重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)石膽酸(LCA)和3-oxoLCA通過與核受體VDR相互作用調(diào)節(jié)表達(dá)RORγ+的FOXP3+Treg細(xì)胞的證據(jù)。通過篩選在小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)的主要去偶聯(lián)膽汁酸在體外提高Foxp3誘導(dǎo)能力的研究中，還發(fā)現(xiàn)異DCA(脫氧膽酸)通過降低樹突狀細(xì)胞的免疫刺激特性，從而增加Foxp3的誘導(dǎo)。

異DCA增強(qiáng)Treg細(xì)胞的生成依賴于樹突狀細(xì)胞中FXR的表達(dá)，這為異DCA與FXR在髓系細(xì)胞中相互作用的參與提供了證據(jù)，并可能有助于在小鼠腸道中誘導(dǎo)外周的Treg細(xì)胞。

次級(jí)膽汁酸異等位LCA通過與核激素受體NR4A1相互作用增強(qiáng)Treg細(xì)胞的分化，激活了Foxp3基因的轉(zhuǎn)錄，并在腸道擬桿菌門中鑒定了一個(gè)生物合成基因簇，該基因簇將3-oxoLCA轉(zhuǎn)化為異等位。

通過分析HMP2 IBDMDB隊(duì)列中132名參與者(包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎患者及對(duì)照組)的糞便樣本的代謝組學(xué)和宏基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者中異alloLCA及其生物合成基因顯著減少。

值得注意的是，在HMP2隊(duì)列的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)中，與對(duì)照組相比，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者中異alloLCA的倍數(shù)變化是所有已鑒定膽汁酸中最大的。

次級(jí)膽汁酸衍生物對(duì)炎癥和免疫細(xì)胞分化及功能的調(diào)節(jié)

Ridlon JM,et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2024

小結(jié)

數(shù)據(jù)揭示了特定次級(jí)膽汁酸衍生物對(duì)巨噬細(xì)胞前體的分化、樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞能力以及CD4+T細(xì)胞早期分化過程有著不同的作用，這對(duì)胃腸道炎癥的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響。

簡(jiǎn)而言之，異石膽酸(isoLCA)和3-oxoLCA影響巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，異脫氧膽酸(isoDCA)通過誘導(dǎo)樹突細(xì)胞中FOXP3的表達(dá)來減弱其免疫激活特性，平面型異石膽酸通過與核激素受體NR4A1相互作用促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的分化，激活FOXP3基因的轉(zhuǎn)錄，而3-oxoLCA則抑制輔助性T細(xì)胞17的分化。

因此，多項(xiàng)研究證明了次級(jí)膽汁酸衍生物通過調(diào)節(jié)TH17細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的平衡，有效地影響腸道的炎癥狀態(tài)。

結(jié)語(yǔ)

本文講述了有關(guān)腸道微生物群對(duì)膽汁酸代謝和信號(hào)傳導(dǎo)影響的最新研究進(jìn)展，包括膽汁酸的水解、氧化、差向異構(gòu)化以及C3脫羥基作用等。還介紹了異二級(jí)膽汁酸和三級(jí)膽汁酸等特殊膽汁酸的產(chǎn)生方式和作用。

特別強(qiáng)調(diào)了這些微生物修飾的膽汁素代謝產(chǎn)物與人類健康及疾病之間的聯(lián)系，尤其是在免疫功能方面?？紤]到膽汁酸在調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝中的作用，它們可能成為腸道微生物群與代謝疾病之間聯(lián)系的基礎(chǔ)，包括肥胖、糖尿病和代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病。

了解腸道微生物對(duì)膽汁酸的多重作用，所獲得的知識(shí)將推動(dòng)基于微生物組的新干預(yù)措施的發(fā)展，通過調(diào)控膽汁酸庫(kù)，以預(yù)防和治療胃腸道疾病甚至是更多人類疾病。

主要參考文獻(xiàn)

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網(wǎng)址: 腸道微生物群對(duì)膽汁酸代謝和信號(hào)傳導(dǎo)影響的最新研究成果 http://www.u1s5d6.cn/newsview357875.html