編者按：

國內(nèi)著名英文學術期刊 Protein & Cell 與熱心腸研究院于去年再次合作，推出以“微生物組：邁向轉(zhuǎn)化”為主題的人類微生物組?？?，邀請國內(nèi)外有突出學術貢獻的微生物組研究者和團隊撰寫綜述文章，圍繞微生物組分析方法、心血管疾病、代謝疾病、炎癥性腸病、癌癥和中醫(yī)藥等微生物組研究的熱點領域展開探討，共話人類微生物組研究的前沿進展。

今天我們發(fā)出來自北京大學姜長濤與團隊的綜述的翻譯稿，以饗讀者。

翻譯：吳佳玉，姜長濤

校對：白璐

腸道菌群及其代謝物在代謝性疾病中的作用

The role of the gut microbiome and its metabolites in metabolic diseases

第一作者：吳佳玉1,2,3

通訊作者：姜長濤1,2,3

其他作者：汪鍇1,2,3，王雪梅1,2,3，龐艷莉1

1 北京大學，基礎醫(yī)學院肥胖與代謝疾病研究中心，第三醫(yī)院婦產(chǎn)科

2 北京大學第三醫(yī)院醫(yī)學創(chuàng)新研究院基礎醫(yī)學研究中心

3 北京大學基礎醫(yī)學院生理學與病理生理學系，分子心血管分子教育部重點實驗室

摘要

眾所周知，不健康的生活方式是代謝性疾病的主要危險因素，近年來，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群及其代謝物也在許多代謝性疾病，包括肥胖、二型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起到至關重要的作用。腸道中存在許多的微生物，它們是宿主能量獲取的關鍵中介，并且能將膳食營養(yǎng)素代謝為許多的生物活性物質(zhì)，從而作為溝通腸道菌群與宿主相互作用的橋梁。腸道菌群由宿主基因、免疫應答及飲食因素調(diào)控，而腸道菌群的代謝和免疫潛能決定了其在宿主健康和疾病中的重要意義。因此，靶向腸道菌群及其相關代謝通路有望成為治療許多代謝性疾病的有效策略。本綜述將總結(jié)腸道菌群在機體代謝中的重要作用，以及腸道菌群產(chǎn)生的代謝物與許多代謝性疾病發(fā)病的關系。本文也會討論通過調(diào)控腸道菌群來改善代謝性疾病的最新進展。

關鍵詞

腸道菌群，代謝，代謝物，免疫調(diào)控，代謝性疾病

介紹

全球代謝性疾病，包括肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、胰島素抵抗、2 型糖尿病（T2DM）、動脈粥樣硬化（AS）和多囊卵巢綜合征（PCOS）的發(fā)病率急劇上升（Norman et al., 2007; Popkin et al., 2012; Virani et al., 2020; Younossi et al., 2016; Zheng et al., 2018）。在過去的幾十年里，人們對高熱量食物的消耗越來越多，業(yè)余時間的體育活動被久坐不動的生活方式所取代，最終導致了正能量平衡（能量攝入超過能量消耗），而這些已經(jīng)成為肥胖和肥胖相關疾病的主要危險因素（Heymsfield and Wadden, 2017）。在這種情況下，脂肪組織無法將所有多余的能量儲存為甘油三酯，導致脂質(zhì)溢出到循環(huán)系統(tǒng)中。這種非脂肪組織的多余的脂質(zhì)補充會導致脂肪氧化能力受損，以及非脂肪組織的脂肪酸可用性增加，從而導致脂肪異位儲存（Corpeleijn et al., 2009）。脂肪細胞中脂肪的過度積累導致促炎脂肪因子的產(chǎn)生和分泌增多，導致胰島素抵抗的發(fā)生，而胰島素抵抗與 T2DM 和 NAFLD 的發(fā)生有關（Reilly and Saltiel, 2017）。從遺傳學角度來說，超過 99%的人類器官所檢測到的基因是微生物的基因（Gilbert et al., 2018），微生物細胞數(shù)目至少和人體體細胞一樣多（Sender et al., 2016）。腸道微生物群是指生活在腸道內(nèi)的數(shù)萬億微生物，包括細菌、病毒、真菌、古菌、噬菌體和原生動物（Whitman et al., 1998），它們能夠以多種方式與宿主相互作用。一方面，一些腸道菌群被宿主免疫系統(tǒng)視為病原體，并被識別和清除。然而，大多數(shù)腸道菌群是非致病性的，并與腸上皮細胞共生。腸道微生物在飲食攝取的營養(yǎng)代謝、外源毒性物質(zhì)和藥物代謝、維持腸道屏障和胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能、預防腸道病原體易位等方面發(fā)揮著重要作用（Jandhyala et al., 2015）。對腸道微生物在調(diào)節(jié)代謝紊亂中的作用的研究在過去幾十年里迅速增加。本文將重點介紹腸道微生物及其代謝物在許多代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中的作用，以及生產(chǎn)一系列靶向治療藥物的潛在機制和新技術。我們的目的是為今后與人類代謝性疾病發(fā)展相關的腸道微生物這一新興領域的研究提供指導。

腸道微生物群與代謝性疾病的相關性

在過去的十年中，腸道微生物在各種人類疾病發(fā)展中的潛在作用受到了相當多的關注。特別是，腸道微生物組已經(jīng)被認為是許多代謝紊亂，如肥胖、2 型糖尿病和非酒精性脂肪肝發(fā)展的主要危險因素。本文綜述了代謝性疾病中腸道微生物組組成的變化（表 1）。當前全球肥胖流行與以能量攝入過多和體力活動減少為特征的生活方式改變有關。西方飲食引起的肥胖導致腸道微生物組的組成發(fā)生變化，如厚壁菌門的柔膜菌綱顯著增加（Turnbaugh et al., 2008）。近年來，腸道微生物作為肥胖及其伴發(fā)疾病的潛在驅(qū)動機制已成為人們關注的焦點。腸道微生物群是能量獲取的關鍵中介，因為它可以將食物轉(zhuǎn)化為宿主的營養(yǎng)，而與肥胖相關的腸道微生物群從飲食中獲取能量的能力更強（Turnbaugh et al., 2006）。在肥胖個體中，微生物組組成有明顯變化，如 Akkermansia、Faecalibacterium、Oscillibacter、Alistipes 的含量明顯下降。肥胖與腸道微生物組成相關的血清代謝產(chǎn)物的改變有關（Thingholm et al., 2019）。此外，肥胖個體中谷氨酸發(fā)酵共生體 Bacteroides thetaiotaomicron 的豐度顯著降低，且與血清谷氨酸濃度呈負相關。口服 B. taiotaomicron 可以降低小鼠血漿谷氨酸濃度，減少飲食引起的體重增加和肥胖（Liu et al., 2017a）。

表 1，代謝性疾病中腸道微生物群的變化 

既往研究表明，腸道微生物組對人 NAFLD 的發(fā)生有重要影響。NAFLD 患者擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度增加，而短鏈脂肪酸生成和 7 -丙烯酸去羥化厚壁菌門（Firmicutes）豐度顯著降低（Da Silva et al., 2018; Wang et al., 2016）。一項使用菌群移植的小鼠模型的研究證實了腸道微生物群在 NAFLD 發(fā)展中的作用。高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的小鼠在定植了高血糖小鼠的腸道菌群后出現(xiàn)肝大泡性脂肪變性，而對照組小鼠在定植正常血糖小鼠的腸道菌群后只出現(xiàn)低水平脂肪變性。不同的微生物群組成可以決定小鼠對 HFD 的反應（Le Roy et al., 2013）。一項前瞻性研究表明，NAFLD 和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）與腸道生態(tài)失調(diào)有關，NAFLD 患兒的糞便微生物組的 α 多樣性比對照組的更低，其中 NASH 的糞便微生物組的α多樣性是最低的。此外，編碼炎性細菌產(chǎn)物的基因豐度與 NAFLD 及其嚴重程度有關。腸道微生物群的改變可能導致 NAFLD 的發(fā)病，并作為疾病或嚴重程度的標志（Schwimmer et al., 2019）。

多囊卵巢綜合征是一種異質(zhì)性內(nèi)分泌疾病，是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾?。∟orman et al., 2007）。同樣，也有人提出代謝紊亂可以解釋 PCOS 的發(fā)病機制。Kelley 等人的一項研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)與多囊卵巢綜合征之間可能存在聯(lián)系（Kelley et al., 2016），在來曲唑誘導的多囊卵巢綜合征小鼠模型中，腸道微生物的組成發(fā)生了顯著變化。來曲唑?qū)η啻浩诖菩孕∈蟮闹委熃档土诵∈竽c道細菌多樣性，并導致特定擬桿菌門和厚壁菌門相對豐度的物種特異性和時間依賴性轉(zhuǎn)變（Kelley et al., 2016）。其中，來曲唑處理 PCOS 大鼠的乳酸菌、瘤胃球菌和梭狀芽胞桿菌含量較低，普氏菌含量較高（Guo et al., 2016）。2017 年，一項研究表明，多囊卵巢綜合征患者的糞便微生物組多樣性降低且系統(tǒng)發(fā)育譜改變，這與臨床參數(shù)相關（Lindheim et al., 2017）。此外，PCOS 患者中擬桿菌、埃希氏桿菌、志賀氏菌和鏈球菌的細菌數(shù)量增加，Akkermansia 和瘤胃球菌的細菌數(shù)量減少（Liu et al., 2017b）。根據(jù)上述研究，腸道微生物組對機體系統(tǒng)代謝穩(wěn)態(tài)具有重要影響，健康的腸道微生物組對宿主的整體健康起著重要作用。

腸道微生物組產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物

人體腸道菌群在大量膳食營養(yǎng)素的刺激下，產(chǎn)生膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨、酚類、內(nèi)毒素等生物活性化合物。這些微生物衍生的代謝物是微生物與宿主溝通的媒介，這是維持宿主正常生理狀態(tài)必不可少的（Schroeder and Backhed, 2016）。事實上，與腸道微生物組相關的代謝產(chǎn)物圖譜為生活方式和飲食因素對疾病的影響提供了進一步的認知。許多元組學方法被開發(fā)來研究微生物衍生代謝物的功能，包括宏基因組學、宏蛋白質(zhì)組學和代謝組學。這些技術使我們能夠定義代謝概況，識別和量化感興趣的類別和化合物，表征腸道微生物產(chǎn)生的小分子，并定義代謝產(chǎn)物的生化通路（Vernocchi et al., 2016）。在此，我們總結(jié)了有關微生物衍生代謝物在代謝性疾病中的重要意義的研究結(jié)果（表 2）.

表 2. 微生物衍生代謝物在代謝性疾病中的作用。

圖片TUDCA, tauroursodeoxycholic acid ?；切苋パ跄懰?  TβMCA, tauro-β-muricholic acid 牛黃-β-鼠膽酸; GUDCA, glycoursodeoxycholic acid 甘氨熊脫氧膽; GDCA, glycodeoxycholic acid甘氨脫氧膽酸;  SCFAs, short-chain  fatty  acids短鏈脂肪酸;  PA,  propionic acid丙酸;  FBA, N-(1-carbamoyl-2-phenyl-ethyl)  butyramide N-（1-氨基甲酰-2笨基-乙烷基）丁酰胺;  HYA, 10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid 10-氫氧根-順式-12-十八碳烯酸。

膽汁酸

初級膽汁酸由肝臟中的膽固醇轉(zhuǎn)化而來，與?；撬岷透拾彼峤Y(jié)合后分泌到腸道，在腸道由腸道微生物通過膽汁酸鹽水解酶（BSH）轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸（Matsubara et al., 2013）。膽汁酸通過激活特定的受體改變代謝，包括法尼酯X受體（FXR）、孕烷X受體和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs），如 TGR5（Matsubara et al., 2013）。次級膽汁酸脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）是腸道微生物組最豐富的代謝物，其濃度約為 500μM，通過 G 蛋白偶聯(lián)受體 TGR5 調(diào)節(jié)宿主能量穩(wěn)態(tài)和代謝（Duboc et al., 2014）。腸道 FXR 的激活可誘導成纖維細胞生長因子 15 （FGF15）的表達，抑制肝臟中膽固醇 7 -羥化酶（CYP7A1）的表達。CYP7A1 是膽汁酸合成的限速步驟，通過腸道-微生物-肝臟反饋回路導致膽汁酸水平下降。

腸道菌群是膽汁酸代謝的重要調(diào)節(jié)因子，無菌及抗生素處理的大鼠中膽汁酸多樣性降低，而?；撬峤Y(jié)合膽汁酸的豐度顯著增加（Swann et al., 2011）?？固悄虿∷幬锇⒖úㄌ堑闹委煾淖兞藚⑴c膽汁酸代謝的腸道微生物群，從而改變膽汁酸組成，影響 2 型糖尿病患者的預后（Gu et al., 2017）。一項隊列研究表明，使用一種膽汁酸衍生物——?；切苋パ跄懰幔═UDCA）治療可以改善肝臟和肌肉的胰島素敏感性（Kars et al., 2010）。據(jù)報道，在膽汁酸合成途徑中重要的酶 CYP7B1 介導的替代通路的激活，通過改變腸道菌群、上調(diào)寒冷誘導的產(chǎn)熱和能量消耗，從而改善代謝（Worthmann et al., 2017）?？股刂委熒险{(diào)了倉鼠體內(nèi)的CYP7B1，增加了 TβMCA 的含量，抑制了腸道FXR信號傳導，從而減輕了高脂飲食引起的葡萄糖耐受不良和肝脂肪變性（Sun et al., 2019）。膽汁酸也被證明會進一步影響腸道菌群的組成（Islam et al., 2011）。宿主-微生物膽道網(wǎng)絡在形成宿主免疫反應中也起著關鍵作用。根據(jù)哈佛大學最近的一項研究，腸道膽汁酸池調(diào)節(jié)結(jié)腸 RORγ+T 細胞的一個重要群體，并通過膽汁酸核受體影響宿主對炎癥性結(jié)腸炎的易感性（Song et al., 2020）。LCA 的兩種不同衍生物，3-oxoLCA 和 isoalloLCA，最近在小鼠中被鑒定為 T 細胞調(diào)節(jié)劑。給予小鼠 3-oxoLCA 和 isoalloLCA 分別能降低腸固有層 TH17 細胞分化和增加 Treg 細胞分化（Hang et al., 2019）。利用質(zhì)譜信息學和數(shù)據(jù)可視化方法，加州大學圣地亞哥分校的一個研究小組首次發(fā)現(xiàn)了宿主氨基酸結(jié)合的膽汁酸，這些膽汁酸用于生成苯酰膽酸、酪氨酸膽酸和亮氨酸。這些膽汁酸偶聯(lián)物在炎癥性腸病或囊性纖維化患者體內(nèi)富集，是 FXR 在體外的激動劑。這些化合物是否在宿主體內(nèi)具有生理作用，以及它們是否在與微生物群失調(diào)相關的疾病中發(fā)揮作用，還需要進一步的研究來證實（Quinn et al., 2020）。

腸道微生物-膽酸- FXR 軸的調(diào)節(jié)與肥胖誘導的小鼠胰島素抵抗和肝脂肪變性有關。圖 1 總結(jié)了我們實驗室之前的相關工作。我們發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)倉鼠體內(nèi)的替代膽汁酸合成通路的關鍵酶 CYP7A1，腸道微生物的清除減輕了高脂飲食誘導的葡萄糖耐受不良、肝脂肪變性和炎癥，從而為調(diào)節(jié)飲食誘導的肥胖提供了一個潛在的靶點（Sun et al., 2019）。我們發(fā)現(xiàn) Gly-MCA 是一種選擇性的高親和力腸道 FXR 信號抑制劑，通過減少腸道衍生的神經(jīng)酰胺的生物合成來逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導的肥胖，它能直接破壞米色脂肪的產(chǎn)熱功能（Jiang et al., 2015）。我們進一步發(fā)現(xiàn)，Gly-MCA 作為拮抗劑抑制腸道 FXR 信號通路，從而改變宿主肝臟脂質(zhì)代謝，改善肥胖相關代謝功能障礙（Zhang et al., 2016）。這些數(shù)據(jù)提示 Gly-MCA 可能是治療代謝紊亂的候選藥物。此外，我們發(fā)現(xiàn)，補充細菌 BSH 的抑制劑咖啡因酸苯乙酯（CAPE），可以增加小鼠腸道 TβMCA 的水平，從而選擇性地抑制腸道 FXR 信號，降低神經(jīng)酰胺水平，從而減輕小鼠肝臟糖異生。提示抑制腸道 FXR 信號通路是治療高血糖的一種策略（Xie et al., 2017）。普洱茶的關鍵成分茶褐素對腸道 FXR 信號的抑制進一步證實了我們的研究?？诜韬炙乜梢种颇c道細菌 BSH 活性，導致結(jié)合膽汁酸的積累，抑制腸道 FXR-FGF15 信號通路，最終降低膽固醇水平（Huang et al., 2019）。我們課題組報道了二甲雙胍治療降低了脆弱擬桿菌的豐度，增加了腸道內(nèi) GUDCA 水平，從而抑制了腸道 FXR 信號。二甲雙胍的抗高血糖作用主要通過脆弱擬桿菌-GUDCA-腸 FXR 軸實現(xiàn)（Sun et al., 2018）。

除了干擾神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生，膽汁酸還可以特別作用于 L-細胞的 FXR，并控制胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）的產(chǎn)生。膽汁酸鰲合劑考來維侖在 ob/ob 小鼠體內(nèi)依賴 FXR 信號通路刺激 GLP-1 的分泌，改善血糖，證實 FXR/GLP-1 通路是膽汁酸控制糖代謝的新機制，也是 2 型糖尿病的藥理靶點（Trabelsi et al., 2015）。也有研究表明，將膽汁轉(zhuǎn)移至回腸（GB-IL）與通過膽汁酸-腸 FXR-GLP-1 軸的 Roux-en-Y 胃旁路（RYGB）具有相似的代謝益處（Albaugh et al., 2019）。此外，本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者腸道菌群中，普通擬桿菌含量明顯升高，使 GDCA、TUDCA 等結(jié)合膽汁酸解離失去活性。GDCA 通過 TGR5、GATA 結(jié)合蛋白 3 和 IL-22 誘導腸內(nèi)3型先天淋巴細胞（ILC3）分泌 IL-22，進而改善 PCOS 表型。移植女性多囊卵巢綜合征患者的腸道菌群或直接定植普通擬桿菌的受體小鼠，出現(xiàn)卵巢功能紊亂、胰島素抵抗、膽汁酸代謝改變、白細胞介素-22 分泌減少和不育（Qi et al., 2019）。因此，靶向腸道菌群改變腸道膽汁酸組成或直接靶向膽汁酸受體 FXR 和 TGR5 可能是潛在的有前景的代謝性疾病的治療干預手段。

圖 1. 腸道微生物-膽汁酸- FXR 軸的調(diào)節(jié)。

二甲雙胍處理降低了脆弱擬桿菌的豐度，增加了 GUDCA 水平，從而抑制了腸道 FXR 信號轉(zhuǎn)導。Gly-MCA 抑制腸道 FXR 信號，改變宿主肝臟脂質(zhì)代謝。CAPE 的補充可以抑制細菌 BSH，從而增加腸道 TβMCA 的水平，從而選擇性地抑制腸道 FXR 信號，降低神經(jīng)酰胺水平，從而減少小鼠肝糖異生。普通擬桿菌可清除 PCOS 個體合成的 GDCA 和 TUDCA。GDCA 通過 TGR5、GATA 結(jié)合蛋白 3 和 IL-22 誘導 ILC3 分泌 IL-22，進而改善 PCOS 表型。CAPE, caffeic acid phenethyl ester 咖啡酸苯乙酯; GUDCA, glycoursodeoxycholic acid甘氨熊脫氧膽酸; Gly-MCA, glycine-β-muricholic acid甘氨酸-β-鼠膽酸; TβMCA, tauro-β-muricholic acid 牛黃-β-鼠膽酸; TUDCA, tauroursodeoxycholic acid牛磺熊去氧膽酸; GDCA, glycodeoxycholic acid甘氨脫氧膽酸; ILC3, intestinal group 3 innate lymphoid cell腸道3型先天淋巴樣細胞; PCOS, polycystic ovary syndrome多囊卵巢綜合癥。

調(diào)節(jié)膽汁酸

腸道微生物在維持宿主的生理狀態(tài)和代謝穩(wěn)態(tài)方面起著至關重要的作用。代謝性疾病患者腸道菌群失調(diào)，腸道菌群與宿主的相互作用紊亂。因此，調(diào)節(jié)宿主腸道菌群可能是治療代謝性疾病的一種有前景的方法。腸道菌群定植被認為主要從出生開始，當嬰兒在分娩期間就暴露于母體菌群中（Perez-Munoz et al., 2017）。生命早期的各種因素可以影響腸道微生物組的組成，包括生產(chǎn)方式、宿主基因、免疫反應、抗生素的使用、生活方式、晝夜節(jié)律、宿主疾病狀態(tài)和環(huán)境因素（Gilbert et al., 2018）。一項隊列研究表明，腸道菌群主要是由環(huán)境因素所塑造的，宿主遺傳在決定菌群組成方面起次要作用。此外，其他的生活方式特征已經(jīng)被證明與微生物群的組成有關，包括睡眠不足、壓力、職業(yè)和異性夫婦的性交（Gilbert et al., 2018）。了解了影響腸道菌群的因素后，我們可以通過相應的方法調(diào)控腸道菌群，操縱機體的膽汁酸池，從而改善代謝性疾病。 

膳食干預對腸道微生物組和膽汁酸組成的影響

在人的一生中，飲食可能對腸道微生物群及其哺乳動物宿主之間的關系產(chǎn)生最大的影響。各種營養(yǎng)物質(zhì)的消耗影響著微生物群落的結(jié)構(gòu)，并為微生物的代謝提供了基質(zhì)（Albenberg and Wu, 2014）。腸道微生物群與飲食中的營養(yǎng)物質(zhì)相互作用，影響宿主的健康。此外，腸道微生物的結(jié)構(gòu)和活性在很大程度上是由人類的飲食攝入量調(diào)節(jié)的，而且這個過程是快速且可重復的。因此，飲食干預是改變腸道微生物組組成的有力工具。草食性和肉食性個體的腸道微生物組組成存在顯著差異，肉食性飲食增加了膽汁耐受的微生物豐度，降低了代謝植物多糖的厚壁菌門（如氏菌屬、直腸真桿菌和bromii瘤胃球菌）的水平（David et al., 2014）。攝取大量脂肪和蛋白質(zhì)的雜食者體內(nèi)擬桿菌的水平增加，而攝取大量纖維的素食者體內(nèi)普氏菌的水平增加。富含非淀粉多糖和抗性淀粉的大麥飲食，改善了普氏菌/擬桿菌比值較高的健康人群的葡萄糖代謝，使 Prevotella copri 發(fā)酵復合多糖的潛力增大（Kovatcheva-Datchary et al., 2015）。糞便群落聚集成腸型，主要以擬桿菌和普氏菌的水平來區(qū)分。腸型與長期飲食密切相關，蛋白質(zhì)和動物脂肪的飲食會形成擬桿菌門腸型，而碳水化合物飲食會形成普氏菌腸型。在開始高脂/低纖維或低脂/高纖維飲食后 24 小時內(nèi)就能檢測到微生物組組成的變化，但腸型特征在 10 天的研究期間保持穩(wěn)定（Wu et al., 2011）。因此，相應的飲食干預不僅要控制飲食中的營養(yǎng)成分，還要注意飲食干預的時間，以保證有足夠的時間改變靶向的腸道微生物群。一項平行進行的8周隨機對照試驗表明，地中海飲食干預可降低超重和肥胖受試者的血漿膽固醇，引起腸道微生物群和糞便膽汁酸的改變，顯著降低糞便中總膽汁酸（包括初級和次級膽汁酸）的濃度。特別的是，糞便 DCA 和 LCA 在干預 4 周和 8 周后顯著降低（Meslier et al., 2020）。相比之下，高脂飲食顯著增加腸腔和血清中的膽汁酸水平，并改變膽汁酸的分布，包括不均衡地增加初級膽汁酸和次級膽汁酸的水平，其中 TβMCA、βMCA、DCA 和 ωMCA 的水平在高脂飲食后顯著增加（Fu et al., 2019）。高蛋白飲食可導致真桿菌富集，它能使膽汁酸 7α -去羥基化，同時也導致次級膽汁酸 DCA 和 LCA 水平升高（Pi et al., 2020）。蛋氨酸限制可減輕高脂飲食引發(fā)的胰島素抵抗，恢復高脂飲食中斷的脂質(zhì)分解基因和膽紅酸合成基因的周期性波動，從而改善循環(huán)脂質(zhì)譜（Wang et al., 2020）。最近的一項研究表明，新的食品成分-膨化的豆科植物和谷物混合物可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)譜，增加膽汁酸的糞便排泄（Rubio et al., 2020）。這項研究促使我們關注膨化的豆科植物和谷物混合物的營養(yǎng)和生理效應。此外，普通蕎麥對高脂飲食誘發(fā)的 NAFLD 及相關的血脂異常有保護作用。添加蕎麥對初級膽汁酸的生物合成具有顯著的調(diào)節(jié)作用，改變腸道微生物組的結(jié)構(gòu)，從而改善脂質(zhì)代謝。本研究表明，普通蕎麥可作為一種潛在的預防 NAFLD 和高脂血癥的功能性食品（Huang et al., 2020）。最近,間歇性禁食,包括時間限制性飲食（TRF：在 4~12 小時的時間窗內(nèi)飲食，但沒有限制熱量攝入）和隔天禁食（EODF）,已被證實能優(yōu)化能量代謝，并被認為是一個有效的飲食和生活方式的干預手段,能改善和推遲代謝疾病的發(fā)作（di Francesco et al., 2018）。臨床前研究和臨床試驗表明，TRF 可以防止許多健康問題，如肥胖（Hatori et al., 2012），糖尿?。‥izabeth et al., 2018）和心血管疾?。˙randhorst and Longo, 2019）。然而，TRF 益處的分子機制尚不完全清楚。到目前為止，它被證明與晝夜節(jié)律（Longo and Panda, 2016），生酮途徑（de Cabo and Mattson, 2019）和腸道菌群相關。EODF 導致腸道菌群組成的變化，顯著增加厚壁菌門的豐度，減少擬桿菌門和軟壁菌門的豐度。腸道微生物組組成的改變導致作為發(fā)酵產(chǎn)物的醋酸和乳酸的增加，選擇性地刺激白色脂肪組織內(nèi)的米色脂肪的發(fā)展，顯著改善肥胖、胰島素抵抗和肝脂肪變性（Li et al., 2017）。根據(jù)上述實驗結(jié)果，飲食干預是調(diào)節(jié)腸道微生物群并進一步影響宿主健康的潛在方法。

針對代謝疾病的腸道靶向藥物

除飲食干預外，藥物是代謝性疾病的主要干預手段。腸道菌群被廣泛認為是宿主健康和藥物的主要調(diào)節(jié)器，藥物能驅(qū)動微生物組成和功能的改變，對宿主健康產(chǎn)生重要影響。腸道微生物群與多種常見的抗糖尿病藥物相互作用，包括二甲雙胍、噻唑烷二酮、米格列醇、阿卡波糖和利拉魯肽（Whang et al, 2019）。例如，治療 T2DM 的一線藥物二甲雙胍，最近被確認為改變 T2DM 患者腸道菌群組成的關鍵因素（Forslund et al., 2015）。機制上，我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療通過抑制脆弱擬桿菌和 BSH 活性來提高膽汁酸 GUDCA 水平，進而通過腸道 FXR 依賴途徑改善胰島素抵抗，提高了脆弱擬桿菌-GUDCA-腸 FXR 軸的治療潛力（Sun et al., 2018）。二甲雙胍處理增加了小腸上段內(nèi)乳酸菌豐度，恢復了葡萄糖鈉共轉(zhuǎn)運體 1 （SGLT1）的表達，從而提高了葡萄糖敏感性（Bauer et al., 2018）。一項雙盲研究表明，二甲雙胍治療導致許多菌株的相對豐度發(fā)生顯著變化，包括大腸桿菌增多和腸桿菌減少。糞菌定植結(jié)果表明，二甲雙胍處理的供者腸道菌群可提高葡萄糖耐量。此外，二甲雙胍治療增加了腸道微生物組中 BSH 的表達，導致血漿中未結(jié)合膽汁酸的濃度增加（Wu et al., 2017）。黃連素也可以治療2型糖尿病及其相關并發(fā)癥，如周圍神經(jīng)病變、腎臟疾病和心肌病（Zhang et al., 2015）。黃連素的干預增加了產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細菌（如丁酸單胞菌、糞球菌和瘤胃球菌）和其他益生菌，包括乳酸菌和 Akkermansia 的豐度。SCFAs 在抑制炎癥中發(fā)揮重要作用，從而促進腸上皮的完整性（Zhang et al., 2019）。一方面，幾種口服藥物在被吸收到血液中之前都經(jīng)過腸道微生物酶的作用，因此腸道微生物的代謝能力會影響這些藥物的吸收和功能（Kim, 2015）。反過來，藥物可以調(diào)控腸道微生物組的組成和功能。因此，了解藥物與腸道微生物的雙向相互作用及其對代謝性疾病治療臨床療效的影響，可能為制定改善下一代代謝性疾病的策略提供思路。

補充益生菌

目前，益生菌治療常用來預防糖尿病（Sun and Buys, 2016）和 NAFLD （Aron-Wisnewsky et al., 2020）等代謝性疾病。為了研究益生菌對宿主的影響，評估益生菌是否在腸道內(nèi)定植是至關重要的。最近的一項系統(tǒng)綜述報告稱，七項分析研究中有六項發(fā)現(xiàn)益生菌對糞便微生物組組成沒有影響（Kristensen et al., 2016），其他部分研究也有相同結(jié)論（Eloe-Fadrosh et al., 2015; Laursen et al., 2017）。相反，也有研究觀察到了經(jīng)過益生菌處理的個體的糞便微生物組組成的變化（Ferrario et al., 2014; Wang et al., 2015）。因為益生菌很難在接受者的腸道中定植，所以益生元被定義為“一種被宿主微生物選擇性地利用的有益健康的底物（Gibson et al., 2017）”，它對于通過促進益生菌的繁殖來操縱腸道菌群是必要的。此外，迫切需要開發(fā)一種有效地將益生菌輸送到腸道的方法，因為腸道是微生物群的天然棲息地。最近，維克森林大學的研究人員發(fā)表了一篇文章，設計了一種新的系統(tǒng)，有效地定向輸送攝入的益生菌。他們將細菌細胞包裹在改進的海藻酸鹽的水凝膠中，從而保護細菌免受胃酸的破壞，使其能夠有效地口服輸送益生菌（Enck et al., 2020）。最近的研究表明，干酪乳桿菌 YRL577 可以通過改變腸膽汁酸途徑的基因來緩解 NAFLD（Zhang et al., 2020）。此外，在體內(nèi)補充植物乳桿菌 TAR4 降低了膽汁酸在腸肝循環(huán)中的吸收，增加了膽固醇到膽汁酸的分解代謝，為降低心血管風險因素提供了一種新的非藥物替代方案（Lim et al., 2020）。益生菌的使用及其對腸道菌群和膽汁酸的影響是治療多種代謝性疾病的一個日益增長和有前景的領域。

腸道微生物組的遺傳操作

除了上述飲食干預和益生菌外，還有其他方法可以調(diào)節(jié)腸道微生物組的組成。斯坦福大學研究人員最近開發(fā)了一種能干凈的敲除構(gòu)建梭狀芽孢桿菌基因的系統(tǒng)，以確定微生物產(chǎn)物的功能。梭狀芽胞桿菌是一種厚壁菌門的共生細菌，通常在哺乳動物的腸道中發(fā)現(xiàn)。梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生一系列的代謝物，這些代謝物擴散到宿主的循環(huán)系統(tǒng)中，從基因上來說，它們是難以操縱的。為了研究腸道微生物產(chǎn)生的分子的作用，Guo 等人開發(fā)了一種基于 CRISPR-Cas9 的遺傳系統(tǒng)，用于構(gòu)建模型共生梭狀芽孢桿菌（Clostridium sporogenes）的基因缺失，從而阻止特定分子的產(chǎn)生（Guo et al., 2019）。接種了突變菌株的無菌小鼠的免疫球蛋白A的產(chǎn)生發(fā)生了改變，免疫球蛋白 A 參與了粘膜的屏障保護。這一發(fā)現(xiàn)提示我們可以通過基因操縱改變腸道微生物產(chǎn)生的代謝物來研究代謝物與宿主之間的相互作用。然而，盡管膽汁酸對宿主生理有明顯的影響，但由于對其生物合成基因的了解不全面以及缺乏基因操縱工具，我們對于調(diào)節(jié)宿主次級膽汁酸水平的能力受到限制。斯坦福大學最近發(fā)表的一篇文章建立了一種新的系統(tǒng)，能夠操控梭狀芽胞桿菌將膽酸轉(zhuǎn)化為 DCA 過程中的關鍵酶，從而賦予不能產(chǎn)生次級膽酸的共生體以產(chǎn)生 DCA 和 LCA 的能力。該研究證明力微生物來源的途徑可以被人工調(diào)控（Funabashi et al., 2020）。擬桿菌中膽汁酸代謝途徑的遺傳敲除，顯著降低了結(jié)腸 RORγ+ 調(diào)節(jié)性 T 細胞的數(shù)量，從而加重了宿主對炎癥性結(jié)腸炎的易感性（Song et al., 2020）。

其他代謝物

食物中的物質(zhì)對腸道微生物群的組成有重要作用。大多數(shù)結(jié)腸微生物能利用食物中可用的蛋白質(zhì)和氨基酸，從而組成自身成分以及生成相應的酶，在這種情況下，它們更喜歡食物中難以消化的發(fā)酵碳水化合物，包括吸收不良的碳水化合物、抗性淀粉和益生菌，從而產(chǎn)生重要的代謝物，如短鏈脂肪酸（SCFAs）和琥珀酸鹽。在遠端結(jié)腸的微生物群落中，可發(fā)酵的碳水化合物被耗盡，微生物轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)發(fā)酵，主要產(chǎn)生有害的代謝物如氨、苯酚、支鏈脂肪酸等（Canfora et al., 2019）。

SCFAs，特別是乙酸、丙酸和丁酸鹽，是腸道微生物發(fā)酵的主要產(chǎn)物（Cummings et al., 1987）。例如，許多腸道細菌，如 B. hydrogenotrophica，可以通過乙酰輔酶 A 或 Wood-Ljungdahl 途徑從丙酮酸中產(chǎn)生醋酸鹽（Ragsdale and Pierce, 2008）。大多數(shù)丙酸鹽是由擬桿菌門和一些屬于 Negativicutes 的厚壁菌門（如 Phascolarctobacterium succinatutens, Dialister spp.和 Veillonella spp.）的細菌通過琥珀酸途徑形成的（Louis et al., 2014）。丙酸鹽、丁酸鹽等 SCFAs 具有通過產(chǎn)生飽腹激素影響能量攝入和胰島素分泌的能力。SCFAs 通過 GPCRs GPR43 （FFAR2）和 GPR41 （FFAR3）觸發(fā)腸內(nèi)分泌細胞分泌胰高血糖素樣肽（GLP）-1 和 PYY（Larraufie et al., 2018; Psichas et al., 2015; Tolhurst et al., 2012）。此外，丙酸（PA）可刺激人脂肪組織中厭食激素瘦素的表達（Al-Lahham et al., 2010）。這些結(jié)果表明，SCFAs 及其受體是治療肥胖和 2 型糖尿病的潛在靶點。除了直接影響激素的產(chǎn)生，SCFAs 還可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲。結(jié)腸醋酸鹽可以穿過血腦屏障到達下丘腦，在那里醋酸鹽增加谷氨酸-谷氨酰胺和 GABA 神經(jīng)膠質(zhì)循環(huán)，增加乳酸的產(chǎn)生，從而抑制食欲和營養(yǎng)攝入（Frost et al., 2014）。一致的是，口服丁酸能通過減少食物攝入量，預防食源性肥胖，肝脂肪變性和胰島素抵抗，這主要伴隨著下丘腦中表達神經(jīng)肽Y的食欲神經(jīng)元活性的抑制，以及減少孤束核和腦干背側(cè)迷走神經(jīng)的復雜神經(jīng)活動（Li et al., 2018）。一項基于 952 名正常血糖的個體的微生物關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，在口服糖耐量試驗后，丁酸鹽腸道產(chǎn)量的增加與改善胰島素反應有關。然而，另一種短鏈脂肪酸丙酸鹽產(chǎn)生或吸收的異常與 T2D 風險的增加有因果關系（Sanna et al., 2019）。

除上述代謝物外，還有許多其他腸道微生物的代謝物在代謝性疾病中發(fā)揮著不可忽視的作用，這里僅作簡要介紹。NASH 是一種與肥胖相關的嚴重肝病，以代謝綜合征、肝臟脂肪變性和肝臟炎癥為特征，被認為受到腸道微生物群的影響。乙醇是一種微生物的代謝物，由微生物的糖化發(fā)酵和雜交產(chǎn)生。NASH 和肥胖患者的糞便中含有大量的產(chǎn)生酒精的細菌，包括變形桿菌和腸桿菌科，并且體循環(huán)中乙醇濃度顯著增加（Zhu et al., 2013）。腸道細菌來源的乙醇可能通過破壞上皮緊密連接和增加內(nèi)毒素介導的肝細胞損傷參與酒精性肝病的發(fā)病機制（Rao et al., 2004）。除了乙醇，蛋白質(zhì)發(fā)酵代謝物可能參與 NAFLD 的進展。高蛋白和低碳水化合物飲食改變結(jié)腸微生物群，增加氨、酚和硫化氫濃度，導致粘膜炎癥，損害腸道上皮結(jié)構(gòu)和腸道通透性（Yao et al., 2016）。此外，2019 年的一項研究報道，腸道微生物群通過產(chǎn)生代謝物 10-羥基順式-12-十八烯酸（HYA），調(diào)節(jié)膳食中的多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝，使宿主對高脂飲食誘導的肥胖產(chǎn)生抗性（Miyamoto et al., 2019）。本實驗室研究報道，低溫暴露可上調(diào)脂肪細胞缺氧誘導因子 2α （HIF-2 α），靶向編碼堿性神經(jīng)酰胺酶 2 的 Acer2 基因，觸發(fā)神經(jīng)酰胺分解代謝，介導低溫誘導的產(chǎn)熱，從而減輕動脈粥樣硬化（Zhang et al., 2019）。

免疫在代謝性疾病中也起著重要作用。腸道微生物群與宿主免疫系統(tǒng)具有高度的協(xié)同進化關系，其中許多微生物是宿主生理必不可少的。新的證據(jù)表明，哺乳動物的免疫系統(tǒng)在維持體內(nèi)微生物的穩(wěn)態(tài)中起著至關重要的作用（Bain and Cerovic, 2020）。SCFAs 是組蛋白去乙?；福℉DACs）的抑制劑和 GPCRs 的配體，從而作為影響免疫系統(tǒng)的信號分子。SCFAs（丙酸,丁酸鹽和醋酸）作為 HDAC 抑制劑，影響外周血單核細胞，導致核因子-κB （NF -κB） 的失活和促炎細胞因子 TNF -α 生成的減少（Usami et al., 2008）。另一項研究進一步證明，n-丁酸可以通過抑制組蛋白去乙酰化酶來調(diào)節(jié)腸巨噬細胞的功能，下調(diào)促炎介質(zhì)的生成，包括一氧化氮、IL-6 和 IL-12（Chang et al., 2014）。炎癥小體信號通路參與調(diào)控整合的腸道宿主-共生體微環(huán)境，微生物代謝物?；撬?、組胺和精胺通過協(xié)同調(diào)節(jié) NLRP6 炎癥小體信號、上皮 IL-18 分泌和下游抗菌肽（AMP）譜來調(diào)節(jié)宿主-微生物相互作用（Levy et al., 2015）。脂多糖（LPSs）可引起代謝性內(nèi)毒素血癥，其特征是低水平的炎癥、胰島素抵抗和心血管風險增加。此外，LPSs 可觸發(fā)促炎分子的釋放，干擾糖、胰島素代謝的調(diào)節(jié)，促進動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展和破裂，有利于脂肪肝的發(fā)展（Manco et al., 2010）。芳香烴受體（AHR）是一種配體誘導的轉(zhuǎn)錄因子，在免疫細胞和上皮細胞表達，腸道微生物的代謝物可以結(jié)合 AHR 調(diào)節(jié)粘膜免疫反應。乳酸菌代謝膳食色氨酸，產(chǎn)生 AHR 配體吲哚-3-醛，吲哚-3-醛刺激 ILC3，從而誘導 IL-22 的產(chǎn)生。IL-22 上調(diào) AMP 的表達，提供對病原體（如白色念珠菌）的定植抗性（Zelante et al., 2013）。最近的一項研究表明，在缺乏適應性 CD4+ T 細胞活性的情況下，ILC3s 持續(xù)產(chǎn)生 IL-22，通過降低脂質(zhì)轉(zhuǎn)運體在小腸中的表達，導致宿主脂質(zhì)代謝受損（Mao et al., 2018）。這些發(fā)現(xiàn)為腸道微生物群代謝產(chǎn)物如何影響組織代謝穩(wěn)態(tài)提供了新的見解；因此，操縱飲食和腸道微生物群可能在預防和治療代謝紊亂方面有潛在的治療應用。

結(jié)論與未來展望

我們的腸道中有大量的微生物，從細菌、病毒、真菌、古菌到噬菌體和原生動物。腸道微生物可通過膳食攝入調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝，并產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物與宿主以多種方式相互作用，包括調(diào)節(jié)糖脂代謝途徑，影響免疫細胞的分化和功能，影響胰島素敏感性等。大量的人和動物數(shù)據(jù)為腸道菌群及其代謝物在許多代謝性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著至關重要的作用提供了有力的證據(jù)。

根據(jù)最近的研究和實驗結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)了許多通過調(diào)節(jié)腸道微生物來改善代謝疾病的方法，包括飲食干預、益生菌的使用、基因編輯技術和藥物的使用。除了上述的應用，我們還可以通過檢測一個人的微生物組特征來預測其對疾病的易感性或?qū)λ幬锏姆磻?。根?jù)許多來自不同國家的臨床隨訪研究，大多數(shù)人（可能達到 70%）（de Vegt et al., 2001; Knowler et al., 2002; Larsson et al., 2000; Santaguida et al., 2005; Shaw et al., 1999; Tuomilehto et al., 2001; Vendrame and Gottlieb, 2004）） 處于糖尿病前期狀態(tài)，包括空腹血糖受損（IFG）和葡萄糖耐量受損（IGT），最終可能發(fā)展為 2 型糖尿?。∟athan et al., 2007）。此外，糖尿病前期與其他表現(xiàn)密切相關，包括肥胖、高血壓、非酒精性脂肪肝、高甘油三酯血癥和心血管疾病（Grundy, 2012）。2015 年的一項隊列研究連續(xù)監(jiān)測了 800 名受試者一周的血糖水平，并收集了他們的微生物群、遺傳、飲食習慣、人體測量學和體育活動數(shù)據(jù)。研究人員證明，人們對相同的餐飲的反應不同，并設計了一種機器學習算法，利用個人和微生物群特征來準確預測葡萄糖反應（Zeevi et al., 2015）。

毫無疑問，我們在分析腸道微生物的組成和關鍵代謝物方面取得了相當大的進展。然而，我們必須承認，除了找到簡單的關聯(lián)，我們還需要做更多的工作。腸道微生物與宿主相互作用的復雜機制有待進一步研究。此外，需應用新技術來研究和操縱微生物群，以精確干預特定的微生物群。

（翻譯全文結(jié)束，參考文獻請見綜述原文，可點擊“The role of the gut microbiome and its metabolites in metabolic diseases”跳轉(zhuǎn)至論文頁面獲取。）

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