編譯：微科盟郝恬，編輯：微科盟茗溪、江舜堯。

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導(dǎo)讀  

全球成人和兒童的肥胖發(fā)病率持續(xù)上升，肥胖及其并發(fā)癥依舊是對人類健康的主要威脅。在過去的幾十年里，越來越多的證據(jù)表明微生物及其代謝物在肥胖和相關(guān)疾病的發(fā)病機制中的重要性。也有大量的證據(jù)證實微生物治療各種疾病的有效性。在這篇綜述中，我們收集了由人類和小鼠研究發(fā)現(xiàn)的與肥胖相關(guān)的細菌、發(fā)酵底物和主要代謝產(chǎn)物的關(guān)鍵信息，簡要地描述了微生物引起或抑制肥胖的可能的分子機制，重點是微生物代謝產(chǎn)物。最后，總結(jié)了益生菌、植物提取物和運動在控制肥胖方面的優(yōu)缺點。我們推測，在未來的臨床研究中，新的靶點和結(jié)合式的方法(如飲食結(jié)合運動)可能達到更精準的預(yù)防和減輕肥胖的作用。

論文ID

原名：Gut microbiota and its metabolites: Bridge of dietary nutrients and obesity-related diseases

譯名：腸道菌群及其代謝產(chǎn)物: 膳食營養(yǎng)素與肥胖相關(guān)疾病的橋梁

期刊：Critical Reviews in Food Science and Nutrition

IF：11.176

發(fā)表時間：2021.10.26

通訊作者：馬曦；Chaodong Wu

通訊作者單位：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院；美國德州農(nóng)工大學(xué)營養(yǎng)與食品科學(xué)系

DOI號：10.1080/10408398.2021.1986466

綜述目錄

1 前言

2 人和小鼠肥胖相關(guān)腸道菌群的研究

3 膳食誘導(dǎo)肥胖中腸道菌群的可能機制

3.1 腦-腸軸   3.2 腸-肝軸   3.3 腸-脂肪軸   3.4 腸-肌肉軸  

4 調(diào)節(jié)菌群控制肥胖

      4.1 益生菌

      4.2 植物提取物

      4.3 運動

      4.4 FMT

5 未來發(fā)展趨勢

主要內(nèi)容

1 前言

肥胖正成為21世紀成年人、孕婦和老年人面臨的主要健康和社會經(jīng)濟問題之一。肥胖是由于長期的能量攝入和消耗不平衡以及過度的異位脂肪沉積而形成的。人們很容易被高密度食物(如高糖、高脂、高鹽的超加工食品)所誘惑，而且靜態(tài)作業(yè)的工作和生活方式更容易使人肥胖。有趣的是，隨著年齡和社會經(jīng)濟地位的變化，肥胖的患病率隨年齡、性別、地區(qū)和職業(yè)中發(fā)生了變化，從而形成了肥胖概念模型的轉(zhuǎn)變。同樣，中國也處于肥胖轉(zhuǎn)型階段，這促使我們采取積極措施，減輕轉(zhuǎn)型的影響。自20世紀80年代以來，肥胖及其并發(fā)癥如非酒精性脂肪肝(NAFLD)、胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2DM)、炎癥性肌病，甚至肌少癥，在世界幾乎所有地區(qū)都顯著增加，尤其是在老齡化社會。更糟糕的是，以上慢性代謝性疾病并不是單獨存在于不同的生理階段，各疾病的相互作用無疑會增加對身體健康的威脅。此外，肥胖還可能導(dǎo)致精神壓力、效率低下、失業(yè)、生活質(zhì)量降低、幸福指數(shù)下降，最終發(fā)展成為一種無形的社會殺手，給社會和個人帶來負面影響。因此，揭示肥胖的病因和致病機制，建立更安全、有效、科學(xué)的肥胖及相關(guān)疾病管理方法迫在眉睫。

一系列的減肥手術(shù)(如袖狀胃切除術(shù)、胃旁路手術(shù)、十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)、可調(diào)節(jié)胃帶術(shù)手術(shù))在一定程度上減輕了肥胖及其并發(fā)癥。然而，減肥手術(shù)有一定的風險和不良影響。減肥手術(shù)成功的原因之一可能是腸道菌群功能代謝物的變化導(dǎo)致了肥胖緩解。在過去的17年里，腸道微生物群落作為宿主能量代謝和底物代謝之間可能的橋梁引起了研究人員的濃厚興趣，在肥胖的發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。同時，微生物治療已成為生物醫(yī)學(xué)研究中一個備受關(guān)注的話題。本文綜述了國內(nèi)外與肥胖發(fā)展密切相關(guān)的微生物及其代謝產(chǎn)物的研究進展，總結(jié)了腸-腦/肝/脂肪/肌肉軸調(diào)控能量、糖脂代謝的可能機制。肥胖相關(guān)微生物群和代謝產(chǎn)物為未來非手術(shù)干預(yù)治療肥胖癥提供了新的見解和理論參考，并提出了可能影響其上下行信號通路以緩解或預(yù)防肥胖的靶點。我們還總結(jié)了目前有效控制微生物群介導(dǎo)的肥胖的策略，提出在不久的將來，飲食平衡結(jié)合合理的運動可能成為最受歡迎和有效的抵抗肥胖的方法之一。

  2 人和小鼠肥胖相關(guān)腸道菌群的研究

腸道微生物的組成受到多種因素的影響，如基因、飲食、環(huán)境條件和病理生理狀態(tài)。此外，最近的研究證實，某些腸道細菌的豐度與體重或體重指數(shù)(BMI)異常的肥胖密切相關(guān)。在本綜述中，我們根據(jù)近年來的研究結(jié)果，列出了與肥胖相關(guān)的細菌，有致肥的，也有抗肥胖的(圖1)。值得注意的是，Akkermansia muciniphila屬于Verrucomicrobia門，與空腹血糖、腰臀比和皮下脂肪細胞直徑呈負相關(guān)。鑒于上述優(yōu)勢，以及人和小鼠試驗中取得的大量的結(jié)果，Akkermansia muciniphila被選為下一代潛在的治療肥胖的益生菌。在不久的將來，還會有一些已知或未知的與肥胖相關(guān)的細菌被開發(fā)或不被開發(fā)為針對肥胖的新型益生菌。另一方面，在丹麥的肥胖人群中發(fā)現(xiàn)了更豐富的擬桿菌屬和更高的有機酸含量，而在非肥胖人群中觀察到產(chǎn)丁酸細菌的減少，這表明微生物代謝物(有機酸)也可能在肥胖中發(fā)揮作用。

一般來說，在人或小鼠身上進行的實驗不能可靠地識別與肥胖相關(guān)的標志性細菌或在肥胖和非肥胖個體之間的有差異的特殊細菌。因此，將細菌作為識別肥胖的輔助標記仍然存在挑戰(zhàn)。核心的差異菌群等指標可能在不久的將來被提出。此外，大多數(shù)研究都集中在細菌的不同豐度上，如果能在肥胖或非肥胖個體中發(fā)現(xiàn)特定的未知微生物群，那將是一個令人興奮的發(fā)現(xiàn)。不過，基于微生物群調(diào)節(jié)，上述差異微生物可被納入預(yù)防和治療肥胖的臨床干預(yù)措施。正因為如此，肥胖相關(guān)的細菌被提出作為靶點，通過這些靶點可以開發(fā)出更精準的治療方法來管理肥胖。

圖1 人類和小鼠中關(guān)于肥胖的腸道菌群的研究。許多研究把肥胖的人（或小鼠）和正常體重的人（或小鼠）的微生物組成進行了比較，表明一些細菌的豐度被上調(diào)（右側(cè)）或下調(diào)（左側(cè)）。

3 膳食誘導(dǎo)肥胖中腸道菌群的可能機制

有些微生物似乎可以促進或抑制肥胖的發(fā)展。微生物移植不僅影響了受體菌群的組成，還傳遞了供體的一些特征，如過度脂肪沉積、體重增加等。因此，以膳食營養(yǎng)素為底物的微生物產(chǎn)生的某些代謝物可能會通過腦-腸軸、腸-肝軸、腸-胰島軸、腸-脂肪軸、腸-肌肉軸、腸-睪丸軸或其他途徑影響機體代謝(圖2)。微生物代謝產(chǎn)物是飲食(微生物群)與肥胖之間的橋梁，在肥胖的發(fā)展過程中具有重要的價值。根據(jù)以往的文獻，微生物代謝物可能是表征或控制肥胖的更好的靶點。

此外，準確高效的特定代謝物的產(chǎn)生和下游傳遞可能為肥胖抑制提供新的思路和精確的靶點。我們主要對近年來微生物代謝產(chǎn)物在食欲、糖脂代謝、能量代謝等方面的作用機制進行綜述，為肥胖的預(yù)防和緩解提供更多的思路。

圖2 腸道微生物與其他器官之間的聯(lián)系。既往有研究報道，腸道微生物群與能量、葡萄糖、脂質(zhì)和肌肉蛋白的代謝密切相關(guān)，主要由腸-腦/肝/脂質(zhì)/肌肉軸介導(dǎo)。

  3.1 腸-腦軸

SCFAs是一種飽和酸，主要由腸道菌群通過在結(jié)腸和盲腸中發(fā)酵不可消化的膳食碳水化合物(特別是膳食纖維和抗性淀粉)而產(chǎn)生。已知有幾種腸道細菌可以產(chǎn)生SCFAs，例如Bifidobacterium bifidum, Butyrivibrio, Megasphaera, Prevotella的一個操作分類單元，以及一些與肥胖相關(guān)的微生物群(圖1)。其中，乙酸、丙酸、丁酸可由結(jié)腸內(nèi)的特定細菌產(chǎn)生(表1)。此外，根據(jù)特征明確的關(guān)鍵合成基因，已經(jīng)在腸道菌群中發(fā)現(xiàn)了一些產(chǎn)生SCFA的細菌。最近的一項研究報道，硫酯酶基因如ycia, tesa, tesb和menl可以促進乙酸和丁酸的形成，為發(fā)現(xiàn)腸道中新的SCFA產(chǎn)生菌提供了新的見解和遺傳靶點。有一些未知的基因也可能導(dǎo)致SCFAs的產(chǎn)生，在未來或許會被開發(fā)。

大量的證據(jù)表明，短鏈脂肪酸能夠微妙地影響腸-腦軸，這是一個復(fù)雜的通信系統(tǒng)，由腸道外周信號組成，并轉(zhuǎn)移到NTS和下丘腦(圖3)。有研究表明，給沒有膈下迷走神經(jīng)的小鼠在高脂飲食或基礎(chǔ)飲食中添加丁酸鹽，不能減少食物攝入量，這表明腸-腦神經(jīng)回路在腸道和大腦之間的信號傳遞中至關(guān)重要。除了在肝臟和腸道中，腦中也檢測到多種BAs及其受體(如NMDAR、S1PR2、GABAAR、GR和PXR)。有發(fā)現(xiàn)稱，餐后BAs可通過TGR5到達大腦并調(diào)節(jié)飽腹感。此外，最近的一項研究報道，BAs可以激活FGF受體，然后向AgRP神經(jīng)元發(fā)送信號，調(diào)節(jié)能量和葡萄糖代謝。此外，腸道激素在腸-腦軸中也發(fā)揮著重要作用。在人體中，空腹PYY和GLP-1水平與BMI呈負相關(guān)，提示低濃度的PYY和GLP-1濃度可能通過降低厭食信號導(dǎo)致肥胖。GLP-1受體激動劑的數(shù)量(GLP-1R)可降低血糖水平和體重，目前已被用于治療T2DM和肥胖。大多數(shù)腸道激素已被證明影響食物攝入，可分為促食欲激素[如胃饑餓素，胰島素樣肽5 (INSL5)]和使食欲減退激素(如CCK, GLP-1, PYY)，它們能增強飽腹感。瘦素在脂肪組織中合成，并分泌到血液中，高濃度下可抑制攝食，增加能量消耗。瘦素與ARC中的OB-Rb受體結(jié)合，調(diào)節(jié)食物攝入和體重平衡。下丘腦中有兩種神經(jīng)肽，可以表達OB-Rb受體，其與瘦素結(jié)合，抑制神經(jīng)肽的合成和釋放，從而抑制NPY/AgRP神經(jīng)通路，刺激POMC/CART神經(jīng)通路以達到降低食欲的目的。微生物群及其代謝產(chǎn)物(包括SCFAs，次級BAs等)調(diào)節(jié)一系列腸內(nèi)分泌細胞(EECs)途徑，包括細胞數(shù)量和表達、激素生物合成和刺激分泌耦合途徑。乙酸可通過激活下丘腦中樞機制有效抑制食欲，但由微生物群改變引起的乙酸水平增加會激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而促進胰島素和胃饑餓素分泌。這些結(jié)果表明，外源代謝物的代謝途徑可能與微生物產(chǎn)生的代謝物的代謝途徑不同，甚至可能產(chǎn)生相反的作用。

此外，短鏈脂肪酸似乎也有助于通過增加能量消耗來降低體重。激活POMC和CART通過α黑素細胞刺激素(α-MSH)增加能量消耗，減少食物攝入。相反，食欲生成神經(jīng)元神經(jīng)肽Y (NPY)和刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)通過釋放食欲肽和黑皮質(zhì)素來促進食欲并減少能量消耗。下丘腦黑素皮質(zhì)激素神經(jīng)元在體重調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，最近的一項研究報道，腦信號蛋白3 (SEMA3)信號驅(qū)動下丘腦黑素皮質(zhì)激素回路的發(fā)展，涉及能量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)POMC中神經(jīng)氈蛋白-2受體的缺失破壞了ARC的傳遞，減少了能量消耗，導(dǎo)致小鼠體重增加。在肥胖小鼠中，口服丁酸鹽可降低體重，這在很大程度上是因為增加了能量消耗和脂質(zhì)氧化。此外，外源性短鏈脂肪酸降低了體脂含量和肝臟脂肪積累，而不影響食物攝入量。這些動物數(shù)據(jù)為以下事實提供了重要的證據(jù)：SCFAs誘導(dǎo)與產(chǎn)熱和脂質(zhì)氧化相關(guān)基因的上調(diào)，如過氧化物酶體增殖物激活受體-γ (PPARγ)，共激活因子1α(PPARGC1A，編碼PGC1α)，解耦蛋白1(UCP1)、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I和UCP2，有助于預(yù)防體重增加和肥胖。

綜上所述，這一證據(jù)提供了SCFAs、次級BAs及其受體、腸道激素水平及其激素受體、腸道菌群誘導(dǎo)的副交感神經(jīng)激活可作為預(yù)防和對抗肥胖的代謝工具的潛在作用。然而，臨床相關(guān)性和對人體代謝的影響仍有待確定?？刂屏己玫拈L期的人類預(yù)防研究需要鑒定上述物質(zhì)對體重調(diào)節(jié)的影響。

表1 受膳食調(diào)控的SCFAs產(chǎn)生菌及其功能。

圖3 SCFAs和BAs在食物攝入和飽腹感中的作用機制。SCFAs可以與ECs的GPR41/43結(jié)合，然后調(diào)節(jié)胃腸道激素釋放進入體循環(huán)。次級BAs在腸道中產(chǎn)生，與FXR和TGR5結(jié)合，調(diào)節(jié)GLP-1的分泌。腸道激素信號是由傳入神經(jīng)纖維介導(dǎo)的，如迷走神經(jīng)，它將信息從腸道投射到孤束核(NTS)。來自NTS的信息被轉(zhuǎn)移到下丘腦。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。調(diào)節(jié)能量代謝的神經(jīng)肽主要有兩種類型：NPY和AgRP，即促進食欲神經(jīng)肽，它促進動物的食物攝入和能量消耗；抗食欲神經(jīng)肽POMC和CART。   3.2 腸-肝軸

腸和肝通過膽道、門靜脈和體循環(huán)緊密地雙向聯(lián)系。BAs是由膽固醇衍生的內(nèi)源性類固醇分子，在肝臟合成并釋放到腸道(圖4)。BAs在機體脂質(zhì)、葡萄糖和能量消耗中發(fā)揮著重要作用，這些通路的代謝異常由于TGR5和FXR的作用將不可避免地導(dǎo)致脂糖代謝紊亂，進而發(fā)展為肥胖。研究表明，BAs可以緩解由飲食引起的肥胖。由于TGR5介導(dǎo)的細胞內(nèi)甲狀腺激素活性和棕色脂肪組織(BAT)生熱作用的改善，飼糧中添加CA可以改變高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖并調(diào)節(jié)棕色脂肪組織(BAT)的脂肪積累。此外，一項有趣的試驗顯示肝臟特異性FXR/SHP雙敲除老齡鼠葡萄糖/脂肪酸穩(wěn)態(tài)改善，體重增加受到抑制，這表明肝臟FXR激活可能影響全身能量平衡。因此，我們不應(yīng)忽視受體在進一步探索BAs能量機制中的作用，以下信號通路仍是研究的重點。最近的一項實驗表明，口服腸道細菌P. disasonis，通過產(chǎn)生琥珀酸和次級BAs，并激活腸道糖異生(IGN)和FXR通路減輕小鼠的肥胖和相關(guān)功能障礙。目前，添加特定的BAs或微生物，或調(diào)節(jié)影響B(tài)As水平的受體的表達，從而調(diào)節(jié)能量代謝，最終緩解肥胖似乎是可行的。

此外，有研究證實TGR5可以增加腸道L細胞中GLP-1的分泌，而FXR似乎對GLP-1信號傳導(dǎo)有相反的作用。FXR激動劑fexaramine穩(wěn)定腸道屏障并調(diào)節(jié)參與脂質(zhì)代謝的肝臟基因，以減少小鼠酒精誘導(dǎo)的肝病。從甜酒曲中分離出來的Lactobacillus mali APS1，不僅可以調(diào)節(jié)腸-腦軸以增加能量消耗并抑制食欲，還可以通過腸-肝軸改善肝臟脂肪變性。同時，APS1誘導(dǎo)的丁酸生成可能觸發(fā)SIRT1/PGC1以限制脂肪酸的積累。以上研究直接或間接地表明，腸-肝軸的潛在臨床應(yīng)用有必要進行持續(xù)的研究，并尋找更多新的治療靶點，以尋求有效的長期體重管理方案。

微生物產(chǎn)物:SCFAs(特別是丁酸和丙酸)、BAs和5-HT均參與肥胖和代謝性疾病相關(guān)的糖代謝，為肥胖的抑制提供了新的靶點(圖4)，但尚需進一步研究。腸或肝糖異生(IGN/LGN)、胰島素和糖酵解在葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。胰島β細胞是胰島素合成的主要部位。胰島素能促進外周組織對葡萄糖的吸收，產(chǎn)生糖原、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。胰島β細胞中的5-HT可通過自分泌途徑影響胰島素分泌。5-HT主要通過影響胰島、腸道和肝臟β細胞的糖異生來調(diào)節(jié)糖代謝。最近，一項研究證實了腸道5-HT是腸道微生物組控制宿主葡萄糖代謝的環(huán)節(jié)。研究表明，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠腸道和血液中產(chǎn)生N -甲酰肽、formyl-methiony

l-leucyl-phnylalanine (FMLP)的微生物群水平增加，這與胰島素水平和葡萄糖敏感性有關(guān)，N-formy1-fpr通路是一種新的葡萄糖機制，為治療肥胖提供了一個潛在的靶點。此外，琥珀酸是一種以前未知的微生物產(chǎn)物，激活I(lǐng)GN以改善血糖，也有利于抗肥胖。最近，來自腸道菌群的Nod1配體被證明作為信號分子直接調(diào)節(jié)胰腺β細胞中的胰島素轉(zhuǎn)運。這一發(fā)現(xiàn)定義了一種新的腸-胰島軸的器官之間的交流，對糖耐量和肥胖很重要。本研究為腸道共生菌代謝產(chǎn)物的重要調(diào)控功能提供了證據(jù)。那么，其他促進BAs產(chǎn)生的細菌是否具有類似的作用，或者是否能夠靶向BAs及其相關(guān)受體的表達，精確調(diào)控體脂代謝，預(yù)防肥胖呢?

圖4 微生物產(chǎn)物在葡萄糖代謝中的作用機制。SCFAs產(chǎn)生的GLP-1和PYY促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素。丙酸和丁酸通過腸腦神經(jīng)回路和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)調(diào)節(jié)IGN基因的表達，進而影響IGN。細胞內(nèi)Ca2+激活下游信號通路中的谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶(TGase)，介導(dǎo)胰島β細胞中的Rab蛋白家族(Rab3a和Rab27a)，從而促進胰島素和5-HT胞吐。當細胞外5-HT達到一定濃度時，胰島素的分泌受到5-HT1AR對細胞膜的負反饋調(diào)節(jié)。5-HT還通過增加葡萄糖6-磷酸酶（G6Pase)和果糖-1,6-二磷酸(FBPase)的活性來促進肝臟糖異生(LGN)。5-HT還通過用5-HT2AR激活果糖激酶6-磷酸酶(PEK)來影響糖酵解過程。BAs可激活FXR，促進腸成纖維細胞生長因子19(FGF-19)的產(chǎn)生。同時，其他研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-19可以通過CREB去磷酸化來抑制LGN。血漿中的FGF-19可以通過激活Ras/ERK途徑促進糖原合成激酶的磷酸化，增強糖原合成酶(GS)活性，從而增加肝臟中的糖原合成。

  3.3 腸-脂肪軸

5-HT是重要的胃腸道信號分子。外周5-HT可誘導(dǎo)膽囊平滑肌收縮和膽汁排泄，從而加速脂質(zhì)代謝。在脂肪組織中，5-HT2BR可增加激素敏感脂肪酶的磷酸化和激活，促進脂肪分解。5-HT促進WAT的分解，抑制BAT的產(chǎn)熱，促進骨骼肌的糖酵解。一項有趣的研究表明，腸道細菌可以通過控制小鼠中miR-181家族的表達來調(diào)節(jié)白色脂肪組織(WAT) (圖5)。他們還發(fā)現(xiàn)，肥胖人群中吲哚降低，抑制了WAT中miR-181的表達。此外，腸道微生物- miR -181-脂肪軸的不平衡是肥胖和宿主代謝的關(guān)鍵，表明了一種新奇的思路，以延伸微生物介導(dǎo)的創(chuàng)新機制。HFD誘導(dǎo)的肥胖中，吲哚胺2,3-二氧化酶(IDO)活性增加，它抑制Trp生成吲哚代謝物，增加犬尿素的生成。降低IDO活性能提高胰島素敏感性，并改變肝臟和脂肪組織的脂質(zhì)代謝。因此，IDO也可能是肥胖治療的潛在靶點。一項研究確定了琥珀酸脫氫酶介導(dǎo)的機制作為熱呼吸的驅(qū)動，意外地表明琥珀酸可以激活棕色脂肪的能量消耗，這可能是控制肥胖的調(diào)節(jié)劑(圖5)。值得注意的是，在飲用水中添加琥珀酸鹽可以防止小鼠體重增加。但在肥胖人體中，琥珀酸生成菌(如Prevotellaceae和Veillonellaceae)的相對豐度高于琥珀酸消耗菌(如Clostridaceae和Odoribacteraceae)的相對豐度。由于缺乏相關(guān)文獻，無法對結(jié)果的差異進行合理的解釋和推測。因此，丁二酸產(chǎn)生的機理有待進一步研究。

Glycine-β-muricholic (Gly-MCA)作為一種腸道FXR拮抗劑，降低SCFAs和Fimicutes/Bacteroidetes比例，改變肝臟脂質(zhì)代謝，改善與肥胖相關(guān)的代謝功能障礙。N-acylphosphatidylethanolamine phospholipase D(NAPE-PLD)是控制腸道和肝臟脂質(zhì)吸收的重要傳感器。即使在沒有NAPE-PLD的情況下，A. muciniphila也能有效抵抗DIO，A. muciniphila和NAPE-PLD之間的串擾可能被探索(圖5)。此外，通過補充腸道代謝物，10-羥基-順式-12-十八烯酸(HYA)可減輕HFD誘導(dǎo)的肥胖。同樣的，乳酸菌定植小鼠(HYA水平較高)顯示出類似的肥胖緩解?？傊?，BAs受體、亞油酸衍生物和與肥胖相關(guān)的關(guān)鍵酶直接或間接地將微生物(代謝物)與肥胖結(jié)合，為肥胖抑制提供了精確的靶點。

圖5 微生物群產(chǎn)物在脂質(zhì)代謝中的作用機制。吲哚，腸道中膳食色氨酸發(fā)酵代謝產(chǎn)物。白色脂肪組織(WAT)中通過增加的miR-181造成吲哚的減少，從而引起肥胖。給肥胖小鼠注射吲哚可抑制脂質(zhì)積累。琥珀酸，另一種微生物代謝物，也通過促進產(chǎn)熱抑制肥胖。此外，Akkermansia muciniphila已被選為益生菌，但其產(chǎn)品的效果尚不清楚。

3.4 腸-肌肉軸

肥胖導(dǎo)致骨骼肌減少和纖維變小，特別是肌少癥性肥胖，主要導(dǎo)致身體功能障礙和代謝缺陷(如蛋白質(zhì)合成錯誤、線粒體功能退化)。骨骼肌是一個巨大的代謝器官，主要利用葡萄糖和脂類來產(chǎn)生能量。肌肉代謝失調(diào)可能導(dǎo)致肥胖、糖尿病、心血管疾病和代謝綜合征。一項研究首次比較了健康人群和肌少癥/可能是肌少癥個體的腸道微生物群，發(fā)現(xiàn)Roseburia、Lachnospira、Eubacterium、Fusicantenibacter和lachnoclostridium(已知丁酸生產(chǎn)菌)水平較低，Lactobacillus水平較高。此外，衰老相關(guān)肌少癥通常伴有肌肉蛋白質(zhì)消化和氨基酸吸收代謝異常、微生物紊亂。這些研究表明，微生物組可能是一種潛在的手段，以減輕或治療肥胖相關(guān)的肌肉損失。另一項研究更直接地顯示了雙向作用的腸-肌肉軸，提出SCFAs可以在一定程度上影響無菌小鼠的骨骼肌質(zhì)量和功能(圖6)。此外，Lee等人研究了Lactobacillus salivarius和Bifidobacterium longum OLP-01(兩種細菌均分離自2008年女子48公斤舉重冠軍)，可以增加肌肉力量和耐力(圖6)。迄今為止，研究表明腸道微生物群調(diào)節(jié)IGF-1分泌、線粒體和能量代謝，維持肌肉質(zhì)量和功能。PPARs調(diào)控脂肪組織和骨骼肌的脂肪酸分解代謝、葡萄糖代謝、能量消耗和不同器官的各種細胞過程。以往的研究已經(jīng)闡明了PPARs在肌肉中的作用和機制，主要包括PPARγ-GLUT1/GLUT4/胰島素敏感性-葡萄糖利用軸、PPARα-Akt-胰島素敏感性軸、PPARβ/δ-Myf5/AMPK/肌肉再生/氧化纖維型軸、PPARβ/δ-LPL/FOXO1/ PGC1 -葡萄糖代謝軸。微生物與PPARs之間的相互作用也已得到證實和報道。具體而言，這些觀察表明，細菌(如Firmicutes, Bacteriodetes, Fusobacteria, Actinobacteria, Enterococcus faecalis, Roseburia hominis, Roseburia intestinalis, Fusobacterium naviforme和Streptococcus salivarius)和細菌代謝產(chǎn)物(丁酸和丙酸)影響PPARγ的表達和活性。值得注意的是，上述細菌和代謝物中有一些與肥胖密切相關(guān)，這再次說明腸-肌肉軸也是抵抗肥胖的潛在機制之一。有趣的是，群體感應(yīng)信號分子(QSM)包括27 peptide QSM(屬于Staphylococcus, Enterococcus, Lactobacillus, Streptococcus, Bacillus和 Escherichia)可以影響C2C12肌細胞，首次證明了QSM參與腸-肌肉軸，為肌肉疾病的診斷和治療靶點提供了新視角。目前對腸-肌肉軸的研究還需進一步深化。對于人類來說，它有望通過調(diào)節(jié)微生物群或特定的代謝物(如SCFAs)來增強肌肉功能，并在不久的將來緩解肥胖等代謝性疾病引起的肌肉減少癥。對于畜禽來說，健康、綠色的優(yōu)質(zhì)肉類更容易贏得消費者的青睞，獲得更廣闊的市場。目前，大量研究正在尋找可以有效調(diào)節(jié)肌肉代謝的益生菌或細菌代謝物，以改善肉的品質(zhì)。

 圖6 腸道菌群介導(dǎo)的腸-肌肉軸。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)PPARs和IGF-1的分泌來調(diào)節(jié)線粒體功能，增強肌力。從運動員體內(nèi)分離出的SCFAs和一些微生物可以調(diào)節(jié)血清乳酸、肝糖原和肌糖原的儲存，從而提高肌肉力量和耐力表現(xiàn)。

  4 調(diào)節(jié)菌群控制肥胖

根據(jù)以往的研究，腸道菌群可以通過其代謝物和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子調(diào)控腦、肝、肌肉等遠端器官的能量、糖、脂代謝。通過微生物及其代謝產(chǎn)物的干預(yù)來改善肥胖引起的代謝失衡也是人們關(guān)注的途徑之一。除了均衡飲食，補充益生菌、益生元、糞菌移植和體育鍛煉也是通過調(diào)節(jié)腸道菌群來減緩肥胖的主要途徑。接下來，我們主要從益生菌、植物提取物、運動和糞菌移植等方面總結(jié)了目前的研究成果、臨床應(yīng)用中遇到的困難以及未來可能的研究方向。

4.1 益生菌

隨著微生物測序技術(shù)的發(fā)展，研究人員越來越關(guān)注在各種疾病模型中差異顯著的核心細菌和代謝物。以往的研究表明，參與肥胖抑制作用的微生物是從不同物種分離的微生物，益生菌(如Lactobacilli、Bifidobacteria、yeast、Akkermansia muciniphila等)可用于改善人體微生態(tài)平衡，進而緩解細菌失調(diào)引起的疾病。最近的一項研究報道，Lactobacillus acidophilus、Bifidobacterium lactis、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium bifidum與半乳糖寡糖結(jié)合會影響潛在有益菌群的豐度，從而調(diào)節(jié)人類腸道菌群。雖然二代益生菌的發(fā)展充滿挑戰(zhàn)，但前景十分樂觀。相信未來還會出現(xiàn)更多新的未知益生菌。

隨著對微生物功能的深入研究，大量具有益生菌功能的微生物已被報道。以往的研究大多基于疾病模型來探索益生菌的緩解作用，但密切相關(guān)的細菌具有相似的生理功能，可以緩解或治療疾病，這無疑加大了臨床選擇的難度。此外，在疾病模型下，各種細菌的豐度通常會異常增加或減少，這可能提示多種益生菌的聯(lián)合作用可能更強。我們相信，在不久的將來，我們將看到針對不同年齡、性別、地區(qū)和疾病的精準治療方案。另一方面，益生菌不僅可以作為藥物補充劑，還可以作為食品添加劑，推動了功能食品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。然而，益生菌在食品中的應(yīng)用在生產(chǎn)、發(fā)酵、儲存、運輸?shù)确矫婷媾R著巨大的挑戰(zhàn)。益生菌載體除了常見的乳制品外，水果、蔬菜、谷物、肉類等非乳制品也逐漸發(fā)展成為益生菌食品。益生菌食品和益生菌藥物補充劑具有不同的特性和功能。相信在不久的將來，針對不同人群的益生菌將會越來越多樣化，以滿足人們不同的需求。

4.2 植物提取物

迄今為止，據(jù)報道來自植物的提取物，比如水果、茶葉、蔬菜和中藥，可以調(diào)節(jié)腸道微生物群，抑制白色脂肪生成，促進脂肪分解和肌肉生熱(表2)。南蛇藤醇，中藥提取物，通過調(diào)節(jié)高脂飲食下的腸道菌群，降低腸道脂質(zhì)吸收，拮抗肥胖。柴胡提取物提高了Ruminococcus gnavus的豐度，降低了Bacteroides acidifaciens的豐度，而Bacteroides acidifaciens對促進肝臟FGF21-PGC1/GLUT1、改善HFD誘導(dǎo)的脂質(zhì)紊亂必不可少(圖6)。另一項研究表明，辣椒素增加了Bacteroidetes、Bifidobacterium和Akkermansia的豐度，降低了Ruminococcus的豐度和Firmicutes/Bacteroidetes的比例，以對抗HFD誘導(dǎo)的肥胖。Jeone等人發(fā)現(xiàn)，從黑參中分離出的人參皂苷(Rh4/5和Rk1)可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝，對抗2型糖尿病。此外，野生草莓、黑莓和歐洲藍莓的葉提取物已被證實可以調(diào)節(jié)肥胖或糖尿病小鼠的血糖?？偟膩碚f，隨著純化技術(shù)的發(fā)展，不難想象將來會有更多具有或不具有類似結(jié)構(gòu)的植物提取物被報道來抵抗肥胖和肥胖相關(guān)的代謝綜合征。然而，植物提取物的不穩(wěn)定效果受地理、環(huán)境、純化方法、用量和使用時間等因素的影響。因此，植物提取物的廣泛臨床應(yīng)用仍面臨許多挑戰(zhàn)。

表2 植物提取物抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠體重增加。

4.3 運動

在這篇綜述中，我們使用PubMed檢索近5年來以運動和肥胖為關(guān)鍵詞的英文文章，共檢索到相關(guān)文獻14379篇。大量的評論和實驗研究為運動促進減肥提供了強有力的科學(xué)依據(jù)。更重要的是，無論是實驗動物還是臨床研究，這些成功的發(fā)現(xiàn)都增加了肥胖和疾病患者的信心。接下來，我們再次使用PubMed以運動和腸道菌群為關(guān)鍵詞搜索近10年的英文文獻，共發(fā)現(xiàn)705項研究。有趣的是，其中近5年來有607篇文章與微生物研究的流行趨勢密切相關(guān)，這并不意外。在過去的5年中，以運動、腸道菌群和肥胖為關(guān)鍵詞檢索了182項研究，表明運動和細菌相互作用抑制或減輕肥胖的機制仍在研究中。當然，該數(shù)據(jù)只能用作部分引用。

眾所周知，運動可以調(diào)節(jié)人體健康，所以運動可以積極調(diào)節(jié)腸道菌群就很容易理解了。2014年，運動首次被證實可以調(diào)節(jié)人體腸道微生物組成。最近的研究發(fā)現(xiàn)，運動可以改善微生物群的多樣性，增加丁酸產(chǎn)生菌和短鏈脂肪酸的生成。三周的正常訓(xùn)練和高容量訓(xùn)練降低了Pasterellaceae, Lachnoclostridium，Haemophilus的豐度，R. callidus的豐度增加。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，在糖尿病、肥胖和正常小鼠中，運動可能會對腸道菌群產(chǎn)生不同的影響。同時，運動強度、運動方式和運動時間都是不同生理條件下微生物調(diào)節(jié)的影響因素。六周的耐力鍛煉提高了瘦人的糞便中短鏈脂肪酸含量，而卻沒有提高肥胖個體的。然而，一旦運動訓(xùn)練停止，由運動引起的微生物群變化在很大程度上被逆轉(zhuǎn)。對88名超重或肥胖的參與者進行了隨機對照試驗，結(jié)果顯示運動強度與Shannon多樣性指數(shù)相關(guān)，而心肺健康和脂肪量與α多樣性無關(guān)。此外，與高強度間歇訓(xùn)練相比，中等強度長時間連續(xù)訓(xùn)練在減少腹部內(nèi)臟脂肪方面沒有量上的優(yōu)勢。另一項隨機對照試驗表明，中等強度的耐力訓(xùn)練和力量訓(xùn)練作為肥胖/超重婦女標準孕期護理的一部分，可能是有益的。最近的一項研究表明，有氧和抗阻訓(xùn)練結(jié)合改善了HFD導(dǎo)致的菌群失衡，包括上調(diào)Parabacteroides、Bacteroides和Flavobacterium，他們與有益的代謝組學(xué)相關(guān)，并調(diào)節(jié)腸-肝軸以維持BA穩(wěn)態(tài)。

根據(jù)以往的研究不難發(fā)現(xiàn)，飲食和運動對腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物有一定的交叉影響。而且，在不同的生理狀態(tài)下，飲食或運動調(diào)節(jié)新陳代謝、抑制肥胖的優(yōu)勢是非常有限的。因此，我們推測，充分利用單一干預(yù)模式的優(yōu)勢，準確制定飲食和運動干預(yù)手段，可能是近期最具潛力的減肥策略之一。值得一提的是，有相關(guān)證據(jù)支持這一猜想。纖維素納米纖維結(jié)合運動增加了與丁酸產(chǎn)生相關(guān)的 Ruminococcaceae和Eubacteriaceae的豐度。同時，纖維素納米纖維提高運動表現(xiàn)。另一項有趣的試驗表明，與信號交互作用相比，只有高蛋白飲食和抗阻運動組合組的肥胖老年人(55-80歲)的去脂體重顯著增加。

值得思考的是，雖然腸道菌群可以通過外源手段(益生菌、益生元、運動等)調(diào)控，但其影響與干預(yù)時間密切相關(guān)，菌群隨時可能逆轉(zhuǎn)。因此，飲食干預(yù)可以從根本上塑造健康穩(wěn)定的菌群，而運動等其他干預(yù)則有助于保持菌群平衡。總的來說，飲食與運動相結(jié)合可能在抑制肥胖方面有更廣闊的前景。從長遠來看，堅持運動和均衡飲食在預(yù)防肥胖等疾病方面具有更強的優(yōu)勢。

4.4 FMT

迄今為止，F(xiàn)MT的研究大多來自小鼠。另一個關(guān)鍵問題是，來自捐贈者的有害細菌也可以被移植到接受者體內(nèi)，給患者帶來有害影響。因此，特異性抑制肥胖的細菌移植是否能在避免有害細菌向受者傳播的同時達到控制肥胖的效果尚不清楚。一個有趣的結(jié)果表明，將糞便從瘦鼠轉(zhuǎn)移到高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，小鼠體重增加更多，并不像預(yù)期的體重減輕。我們推測，可能存在一種未知的補償效應(yīng)，可能推翻通過FMT治療肥胖的基本原理。因此，在對微生物功能和FMT缺乏全面認識的情況下，有必要謹慎地將FMT應(yīng)用于臨床實踐。因此，供體菌群的選擇和保存、安全性評價、劑量、飲食調(diào)節(jié)和許多其他問題必須進行全面的評估，F(xiàn)MT可以成為控制人類肥胖的有效工具。令人鼓舞的是，隨著洗滌菌群移植和選擇性菌群移植的出現(xiàn)，我們相信FMT在臨床應(yīng)用中將更加有效和安全。 

未來發(fā)展趨勢

綜上所述，微生物代謝物與肥胖密切相關(guān)，可能存在于食欲、脂糖代謝和能量消耗中。換句話說，飲食、運動、微生物菌群和微生物代謝產(chǎn)物與肥胖的發(fā)展直接或間接相關(guān)。問題的起因也是解決問題的突破點。近年來，飲食干預(yù)、益生元、益生菌、運動、FMT和手術(shù)治療是控制肥胖的主要抗肥胖方法。然而，仍然存在許多問題和挑戰(zhàn)。

以往關(guān)于肥胖與微生物的研究主要是對糞便微生物的研究，對小腸微生物的研究較少。大部分營養(yǎng)物質(zhì)在小腸中被吸收，特別是在空腸中，不可消化的物質(zhì)(如纖維)在后腸中被微生物發(fā)酵。因此，但由于取樣技術(shù)，小腸生理和微生物區(qū)系的研究仍然是一個主要的挑戰(zhàn)。探索糞便微生物與肥胖的關(guān)系仍有一定的局限性。將膳食結(jié)構(gòu)與腸道功能相結(jié)合可能是解決肥胖相關(guān)問題的有效途徑。此外，物種和個體之間的差異以及代謝偏差都阻礙了這些結(jié)果從嚙齒動物模型到人類的轉(zhuǎn)化。盡管對微生物代謝物和微生物間對話機制的認識有限，但近年來微生物代謝物誘導(dǎo)肥胖的機制已經(jīng)被揭示。

值得注意的是，一項研究報道了潛在的條件致病菌(如Fusobacterium和Escherichia-Shigella)在肥胖人群中急劇生長，對人類健康構(gòu)成潛在風險。因此，我們不應(yīng)忽視條件致病菌或致病菌在肥胖個體中的重要作用。細菌的生長繁殖離不開營養(yǎng)物質(zhì)，找到營養(yǎng)物質(zhì)的特定靶點，切斷營養(yǎng)來源，抑制致病菌的生長，可能為控制肥胖提供新的途徑。

此外，缺失trem2基因?qū)е滦∈笾炯毎蚀?、體脂積累和葡萄糖耐受不良，這是通過抑制脂相關(guān)巨噬細胞(LAM)實現(xiàn)的。我們推測微生物及其代謝物可能是調(diào)節(jié)肥胖基因的橋梁之一。但這一猜想仍然需要大量的實驗來揭示潛在的關(guān)系。如果這項研究得以建立，基因和微生物之間的相互作用可能會在控制肥胖方面提供令人驚訝的結(jié)果。近年來，有關(guān)腸-腦軸、腸-肝軸、腸-胰島軸、腸-脂肪軸、腸-肌肉軸的研究已有報道。腸道菌群及其代謝物在人體不同部位促進或抑制肥胖的潛在作用有待進一步探索。進一步闡明特定部位特定菌群的調(diào)控作用，有望實現(xiàn)對特定部位代謝異常的調(diào)控。

復(fù)雜的生物因素(微生物群;遺傳學(xué);生物鐘等)、生活環(huán)境(飲食環(huán)境、工作場所、食品市場、全球變暖等)和社會因素(政策、經(jīng)濟體制、飲食文化)都對肥胖產(chǎn)生影響。俗話說，一方水土養(yǎng)一方人(細菌)。那么肥胖的這些因素是否可以歸因于對微生物群的影響，也就是說微生物是否可以作為其他因素引起的肥胖的靶物質(zhì)(橋梁)。也許在不久的將來，我們會驚訝地看到微生物的更多功能被用于人類研究。

總的來說，在腸道細菌控制肥胖的機制以及在識別潛在的預(yù)防肥胖的靶點方面仍有許多不足。特別是，導(dǎo)致肥胖的因素有很多，而且微生物之間的相互作用極其復(fù)雜。在不健康的情況下，F(xiàn)MT、益生菌、益生元等方法可以在短時間內(nèi)改善菌群的不平衡，但缺點是一旦停止干預(yù)，患者恢復(fù)正常飲食，所獲得的優(yōu)勢菌群可能會慢慢消失。因此，多種方法的結(jié)合(如均衡飲食和科學(xué)鍛煉；益生菌和益生元)是維持菌群穩(wěn)定狀態(tài)不可忽視的，可能在調(diào)節(jié)機體代謝方面發(fā)揮乘數(shù)效應(yīng)。

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