眾所周知，人類健康與環(huán)境密切相關(guān)，一些環(huán)境因素可能導致不同的疾病發(fā)生。污染是現(xiàn)代社會的一個重要的環(huán)境問題，它是由稱之為污染物的有害物質(zhì)擴散到環(huán)境中造成的，包括農(nóng)藥、石油烴類、人用和獸用藥物、化妝品、重金屬、致病菌、全氟和多氟烷基物質(zhì)以及微塑料等等。

污染物是一種經(jīng)常被忽視的全球健康風險，也是疾病的最強環(huán)境決定因素，2015年全球約有900萬例與之相關(guān)的早死（占所有死亡的16%）和2.6億多殘疾調(diào)整生命年。在高收入國家，非傳染性疾病死亡率的主要決定因素主要與生活方式有關(guān)，因為污染已在一定程度上得到控制，而在低收入國家，非傳染性疾病死亡率主要是由于污染。環(huán)境污染相關(guān)的非傳染性疾病已經(jīng)并將繼續(xù)影響全世界許多人，估計死亡率在20-25%之間。

在伊朗西南部，一個以沙塵暴和高水平空氣污染為特征的地區(qū)收集的數(shù)據(jù)，將暴露于細顆粒物（PM）與心血管疾病的發(fā)病率聯(lián)系起來。在同一地區(qū)，隨著環(huán)境細顆粒物水平下降，慢性阻塞性肺病的發(fā)病率也下降了。因此，空氣污染物，特別是細顆粒物，在慢性阻塞性肺病中的病因?qū)W中發(fā)揮作用。此外，空氣污染與心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病住院率之間也存在密切聯(lián)系。

在污染導致人類疾病的多種生物學機制中，免疫激活對毒物的反應起著至關(guān)重要的作用。例如，持續(xù)暴露于PM2.5后，炎癥和氧化應激是造成心血管、呼吸和全身后果的主要驅(qū)動因素。事實上，肺部免疫細胞對PM2.5的吸收會導致炎癥和氧化介質(zhì)的釋放，即使在身體遠端部位也能引發(fā)損傷。此外，重金屬，特別是鉛，也可以促進促炎細胞因子的釋放，使炎癥酶（比如環(huán)加氧酶）失調(diào)，增加活性氧的產(chǎn)生，從而通過脂質(zhì)過氧化破壞一些細胞成分，比如磷脂。由此產(chǎn)生的炎癥狀態(tài)會損害細胞免疫反應和體液免疫反應，從而使暴露個體容易發(fā)生自身免疫、致敏和疾病。例如，環(huán)境污染可通過磷酸肌醇途徑引發(fā)免疫毒性，參與自身免疫性疾病的發(fā)病。

近幾十年來，人們對腸道菌群在健康和疾病中的作用有了新的認識，腸道菌群也迅速成為研究的熱點。腸道菌群是一個復雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，包括生活在人類胃腸道中數(shù)以萬億計的細菌、真菌和病毒。由于年齡、性別、抗生素使用、飲食和行為習慣等不同因素，個體之間的腸道菌群組成差異極大。同樣，環(huán)境污染物也會影響腸道菌群組成，導致腸道菌群失調(diào)并改變腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。在腸道內(nèi)，腸道菌群和免疫系統(tǒng)之間會發(fā)生復雜的相互作用，這兩個因素之間的不平衡可能導致腸道通透性改變、炎癥并最終導致腸道疾病。

污染物與免疫系統(tǒng)：慢性炎癥的根源

污染是現(xiàn)代社會主要關(guān)注的問題之一，因為它對人類健康有各種影響，但人們普遍缺乏認識。公眾對空氣污染的看法很主觀，經(jīng)常偏離科學界的定義，而且普通人經(jīng)常低估它的潛在危害。

總體而言，工業(yè)化、城市化、人口增長、濫伐森林和汽車生產(chǎn)等，都會加劇空氣污染物的暴露。這種暴露會在不同程度上損害人類健康，例如，引起哮喘、慢性肺病、頭暈、頭痛、心血管功能障礙、免疫失調(diào)、胃腸道疾病甚至癌癥。

伊朗的一項研究評估了伊朗一個高度城市化地區(qū)的人群暴露于空氣污染物（比如細顆粒物、二氧化氮、二氧化硫和臭氧）對健康的影響。作者發(fā)現(xiàn)，環(huán)境暴露于空氣污染物的增加與心血管死亡率和心血管或呼吸系統(tǒng)疾病住院之間存在顯著關(guān)聯(lián)。此外，許多其它類似的關(guān)于空氣細顆粒物污染的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

參與對抗病原體的免疫系統(tǒng)包含相當數(shù)量的細胞和途徑，以協(xié)調(diào)免疫反應。污染物可以影響特異性免疫細胞的活性，比如吞噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞，它們都在免疫反應中發(fā)揮重要作用。

吸入空氣污染物可以破壞肺部的免疫調(diào)節(jié)，通過上調(diào)樹突狀細胞的抗原呈遞，隨后產(chǎn)生炎癥細胞因子，比如白細胞介素IL-6，能夠上調(diào)T細胞反應并抑制調(diào)節(jié)性T細胞。此外，空氣污染物可以通過表觀遺傳修飾削弱調(diào)節(jié)性T細胞的活性?？諝馕廴具€會通過Th2和Th17輔助性T細胞導致抗病毒免疫失調(diào)和適應性免疫反應增加。這些免疫過程參與空氣污染暴露后慢性阻塞性肺病和哮喘惡化的過程。

抗原氧化可能導致許多自身免疫性疾病中的自身耐受性喪失。一項人群隊列研究將暴露于氣體污染物，特別是一氧化碳、甲烷和一氧化氮確定為原發(fā)性干燥綜合征的獨立危險因素。在潛在的分子機制中，IL-6信號通路似乎參與其中。此外，意大利的一項回顧性觀察研究發(fā)現(xiàn)，長時間暴露于直徑PM10會增加類風濕性關(guān)節(jié)炎的風險，而暴露于PM2.5會增加類風濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)締組織疾病和炎癥性腸病的風險。

污染可以通過促進病毒粘附到呼吸道黏膜或通過降低巨噬細胞的吞噬功能，導致對病原微生物的免疫反應失調(diào)。在COVID-19大流行期間，意大利米蘭對醫(yī)護人員進行的一項大型研究發(fā)現(xiàn)，二氧化氮暴露與SARS-CoV-2感染風險增加有關(guān)，但也與陽性個體抗體水平升高有關(guān)。這些數(shù)據(jù)都證實了空氣污染物在病毒感染中的致病作用及其影響對病原體的免疫反應的能力。

空氣污染物通過血液進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，也會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用。它們可以直接損害神經(jīng)元或使小膠質(zhì)細胞和腦部免疫細胞的功能失調(diào)。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐巨噬細胞，在啟動適應性免疫反應中也起著關(guān)鍵作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有毒的空氣污染物可以刺激小膠質(zhì)細胞對抗它們，從而引起大腦炎癥。因此，空氣污染物被認為是累及大腦的炎癥性疾病發(fā)病和復發(fā)的環(huán)境因素之一，比如多發(fā)性硬化癥。

同樣，水和土地污染物，比如初級和次級微塑料，也會引發(fā)炎癥。動物研究表明，攝入這些物質(zhì)會導致腸道炎癥和菌群組成的破壞，從而導致全身性疾病。氧化應激是由細顆粒物和微塑料激活的炎癥途徑的關(guān)鍵因素。低劑量的活性氧可以作為信號分子，被宿主免疫系統(tǒng)用于對抗病原體（比如吞噬作用），但高濃度的活性氧可誘導氧化損傷、組織功能障礙和炎癥。

有研究人員調(diào)查了PET塑料微粒對小鼠腸道的影響，得到了意想不到的結(jié)果。長時間暴露于最小劑量的PET塑料微粒后，腸道屏障以及淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞的數(shù)量都沒有改變。然而，免疫調(diào)節(jié)基因下調(diào)了，并對腸道免疫細胞代謝產(chǎn)生了影響。攝入后，腸道細胞通常通過內(nèi)吞作用攝取塑料微粒。因此，塑料微粒會引起細胞內(nèi)氧化應激，損害線粒體功能并誘導細胞凋亡。由裂解細胞釋放的包裹的塑料微粒會激活病原體識別受體，比如Toll樣受體，并引發(fā)炎癥。此外，中性粒細胞對塑料微粒的內(nèi)吞作用會導致細胞死亡，并釋放中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)，將塑料微粒保留在體內(nèi)。此外，塑料微粒很容易與蛋白質(zhì)（比如免疫球蛋白、補體和凝血蛋白）相互作用，形成蛋白冠，并與某些化學物質(zhì)和病原體相互作用，增加其毒性。

在腸道水平，污染物可通過免疫細胞產(chǎn)生多種細胞因子（比如轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β和白細胞介素IL-17）以及先天免疫受體（比如Toll樣受體）的改變來發(fā)揮有害作用。例如，在對腸道有害的污染物中，汽油和農(nóng)藥會直接促進腫瘤壞死因子TNF和白細胞介素IL-17的釋放。此外，農(nóng)藥通過活性氧產(chǎn)生、白細胞凋亡或細胞周期損傷來發(fā)揮其免疫毒性。細顆粒物還通過增加促炎細胞因子的表達，同時增加上皮通透性，以及破壞腸道菌群和短鏈脂肪酸穩(wěn)態(tài)，來誘導腸道屏障功能的喪失。

多環(huán)芳烴會影響上皮細胞Th17輔助性T細胞與調(diào)節(jié)性T細胞的平衡和芳香烴受體。芳香烴受體是一種外源物質(zhì)受體，能夠?qū)Ω鞣N污染物作出反應并促進解毒。芳香烴受體的慢性激活會產(chǎn)生免疫毒性，影響調(diào)節(jié)性T細胞與Th17輔助性T細胞的分化。尿液中羥基化多環(huán)芳烴的劑量與呼吸損傷有很大的相關(guān)性。

重金屬可以以有機或無機化合物自然存在于環(huán)境（例如空氣、水、土壤等）中，也可以作為工業(yè)和燃燒過程的產(chǎn)物存在，接觸重金屬對免疫系統(tǒng)和免疫調(diào)節(jié)具有重要影響。例如，鎘是一種生物學上非必需的重金屬，對免疫細胞具有毒性作用，比如促進促炎細胞因子，抑制吞噬活性，使中性粒細胞和淋巴細胞凋亡，降低自然殺傷細胞活性，產(chǎn)生活性氧和氧化應激以及潛在的基因毒性。重金屬也會通過氧化應激降低脂質(zhì)和氨基酸代謝。

塑料工業(yè)中使用的雙酚類物質(zhì)是內(nèi)分泌干擾物。雙酚A暴露會增強巨噬細胞生長激素促分泌受體的表達和結(jié)腸黏膜中炎癥介質(zhì)的釋放，比如白細胞介素IL-6。生長激素促分泌受體的配體是胃饑餓素，一種營養(yǎng)感應激素，能夠調(diào)節(jié)代謝和炎癥。

柴油尾氣顆粒物會導致小鼠腸道中炎癥性吞噬細胞亞群增加和抗炎癥的巨噬細胞減少。

在過去的幾十年里，一些研究也調(diào)查了污染對致癌風險的影響。暴露于空氣污染物會顯著增加成人和兒童一生中患癌癥的風險。此外，重金屬（比如砷、汞、釩和鉛）可以在尿中積累，導致泌尿系統(tǒng)異常的發(fā)生，比如腎臟、輸尿管、膀胱或前列腺腫瘤。因為為了從血液中清除這些有毒物質(zhì)和化學物質(zhì)，泌尿系統(tǒng)經(jīng)常與它們接觸。

大量證據(jù)表明，空氣污染與男性和女性不孕癥的發(fā)生率、低出生率以及不同的癌癥（比如胃腸癌、呼吸道癌、婦科癌和腦癌）有關(guān)。長期暴露于細顆粒物和二氧化氮與肺癌之間也存在因果關(guān)系。

污染導致的癌癥風險增加，其中一種機制是DNA甲基化改變，另一個危險因素是氧化應激以及隨之而來的免疫系統(tǒng)對病原體的過度激活和調(diào)節(jié)性T細胞抑制導致的自我耐受性喪失。這些情況會導致慢性低度炎癥，可促進腫瘤疾病的發(fā)生。

PM2.5暴露可促進人肺腺癌細胞系A549的增殖和遷移。暴露于PM2.5后，它們的Wnt/β-catenin信號通路上調(diào)，一種被稱為miR-582-3p的microRNA的表達增加。事實上，一些研究表明，細顆粒物（PM）誘導的代謝和炎癥途徑的變化（例如，NF-kB、氧化應激、miRNA表達的改變）與癌癥的發(fā)生和進展有關(guān)。此外，PM2.5暴露會激活肺癌細胞中的芳香烴受體，隨后激活參與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的信號通路。

多氯聯(lián)苯（PCBs）可通過激活芳香烴受體上調(diào)微粒體酶乙酰輔酶A -乙酰轉(zhuǎn)移酶1（ACAT1），從而增加前列腺癌的侵襲性。

一項評估大規(guī)模環(huán)境石油泄漏對肺部影響的研究表明，接觸石油或分散劑可導致炎癥、細胞死亡和潛在基因毒性。

全氟和多氟烷基物質(zhì)是一類氟化脂肪族化學物質(zhì)，它們作為致癌物被廣泛研究，可導致激素紊亂并引起表觀遺傳擾動。一些研究已經(jīng)確定了消防員可接觸到的全氟和多氟烷基物質(zhì)的多種來源，比如火災現(xiàn)場的水成膜泡沫、空氣和粉塵。重要的是，與一般人群相比，消防員顯示出更高的癌癥風險，比如胃腸道和泌尿系統(tǒng)腫瘤，不僅是因為他們的職業(yè)暴露于全氟和多氟烷基物質(zhì)，而且還暴露于其它化學物質(zhì)，比如苯和苯并芘。主要的致癌機制似乎是DNA甲基化的改變，可以使一些腫瘤抑制基因失活，miRNA表達的變化和代謝失衡。

污染與腸道菌群

人類腸道中生活著數(shù)以萬億計的微生物，它們所編碼的基因數(shù)量比人類自身基因組所編碼的基因要多得多。腸道細菌種類主要隸屬于厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、梭菌門和疣微菌門6個細菌門。腸道菌群是動態(tài)變化的，在個體間和個體內(nèi)表現(xiàn)出巨大的差異，特別是對食物、藥物和污染物的反應。外源物質(zhì)、腸道菌群和宿主之間存在復雜的相互作用，一方面，細菌受到外源物質(zhì)的影響，但與此同時，它們也參與外源物質(zhì)的生化改變。此外，通過改變污染物的化學結(jié)構(gòu)，腸道微生物可以調(diào)節(jié)它們對宿主的有害影響。

長期暴露于聚苯乙烯微塑料可以通過減少黏液產(chǎn)生來損害小鼠的腸道屏障。此外，它可以改變腸道菌群的組成，減少微生物多樣性和放線菌的數(shù)量，并可以影響代謝途徑，比如氨基酸和膽汁酸代謝。此外，微塑料在生態(tài)系統(tǒng)中釋放有毒的化學物，比如六溴環(huán)十二烷、鄰苯二甲酸二丁酯和銅離子，并作為那些可在其表面形成生物膜的微生物的載體，從而進一步導致腸道菌群失衡。將人類腸道菌群暴露于接近每日膳食攝入量的微塑料濃度，結(jié)果顯示特定的腸道微生物物種粘附并在其上形成生物膜，比如銅綠假單胞菌、大腸桿菌和表皮葡萄球菌。

持久性有機污染物（POPs），比如四氯二苯并呋喃、四氯二苯并對二惡英和多氯聯(lián)苯，可降低細菌代謝活性，影響碳、丙酮酸、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝等。有些持久性有機污染物是在塑料生產(chǎn)過程中添加到塑料中的化學添加劑，但塑料在使用過程中也會吸附持久性有機污染物。 此外，塑料的回收利用和焚燒也會造成持久性有機污染物的環(huán)境釋放。

一些研究調(diào)查了持久性有機污染物、腸道菌群失調(diào)和相關(guān)疾病之間的相互作用。例如，多氯聯(lián)苯和有機氯農(nóng)藥會導致擬桿菌門、乳酸桿菌和梭菌的膽鹽水解酶活性失調(diào)，從而影響膽汁酸代謝。另外，殺蟲劑滴滴涕（DDT）的代謝物DDE具有內(nèi)分泌干擾和致癌潛力，可增加變形菌門的數(shù)量和厚壁菌門/擬桿菌門的比例，導致糖尿病前期和肥胖。

暴露在空氣污染物中會破壞腸道菌群組成的平衡，導致菌群失調(diào)以及隨后出現(xiàn)“腸漏”。最近的一項系統(tǒng)性綜述強調(diào)了人體研究中暴露于大氣顆粒物污染與腸道菌群組成之間的負相關(guān)關(guān)系。特別是空氣污染降低了微生物的多樣性，增加了變形菌門、脫鐵桿菌門和擬桿菌門的數(shù)量，減少了疣微菌門的水平。在老年人中，小螺菌與PM2.5暴露呈正相關(guān)，這種菌會降解黏蛋白，而粘蛋白是腸道黏液層的組成部分，對腸道共生菌群的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

一方面，空氣污染物會對嗜黏蛋白阿克曼氏菌產(chǎn)生負面影響，這是一種具有抗炎特性的細菌，能夠增強腸道屏障；另一方面，可以增加彎曲桿菌的相對豐度，它們通常是胃腸道致病性的，例如空腸彎曲桿菌。空氣污染物介導的腸道損傷和炎癥表現(xiàn)為局灶性上皮脫落、黏蛋白Muc2水平降低和結(jié)腸粒細胞浸潤增加。細顆粒物也可以通過腸上皮炎癥干擾蛋白質(zhì)代謝和鈣信號。

PM2.5會以濃度依賴性的方式降低腸道微生物α-多樣性。此外，一些空氣污染相關(guān)的血清和糞便代謝物（例如2,5-呋喃二甲酸）也與慢性阻塞性肺病患者的脂質(zhì)和脂肪酸代謝紊亂有關(guān)。

腸道菌群也會受到水和土地污染物的影響。2020年，我國生態(tài)環(huán)境部南京環(huán)境科學研究所的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抗生素，尤其是四環(huán)素，在江蘇南京的水體中廣泛存在，引發(fā)了人們對飲用水安全的擔憂。

在水污染物中，砷和鎘等重金屬會破壞腸道菌群和代謝，導致菌群缺乏多樣性。鎘和砷暴露會導致巴恩斯氏菌、別樣桿菌和普雷沃氏菌等的上調(diào)。此外，一些產(chǎn)丁酸的細菌顯著減少，代謝物相互作用也減少了。這些變化可能導致2型糖尿病和其它代謝紊亂的發(fā)生。重金屬污染，

如鉛、鈷和鋅，也會對一些抗生素耐藥性菌群的選擇產(chǎn)生影響。鉛會增加馬文布賴恩特氏菌（Marvinbryantia）和瘤胃球菌的豐度，減少α-變形菌門。

此外，汞是飲用水和魚類中的一種潛在污染物，因為它可以在工廠和農(nóng)業(yè)活動的廢水中積累，可以改變暴露小鼠的腸道菌群組成。事實上，汞暴露后，變形菌門和擬桿菌門的數(shù)量減少，梭菌、密螺旋體和螺旋桿菌的數(shù)量增加。

暴露于含鎘的污染物會損害腸道屏障并促進炎癥，導致雙歧桿菌、乳酸桿菌和糞便短鏈脂肪酸水平降低。雙歧桿菌和乳酸桿菌是保護人體腸道屏障和局部免疫調(diào)節(jié)的有益微生物，它們的減少會導致鎘依賴性腸道炎癥反應。

吸入柴油尾氣顆粒物也可誘導小鼠結(jié)腸上皮炎性損傷，乳酸桿菌減少。值得注意的是，移植經(jīng)柴油尾氣顆粒物處理過的供體菌群的小鼠也會出現(xiàn)相同的結(jié)腸損傷，而補充乳酸桿菌可以產(chǎn)生有益的結(jié)果。讓大黃蜂口服柴油尾氣顆粒物，會導致腸道菌群組成的顯著變化以及信號轉(zhuǎn)導和代謝相關(guān)的基因表達的變化，旨在應對應激反應。最近也有研究將暴露于柴油尾氣顆粒物后小鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化與肥胖聯(lián)系起來，他們還發(fā)現(xiàn)腸道短鏈脂肪酸水平與體重增加同樣相關(guān)。

全氟和多氟烷基物質(zhì)也會影響腸道菌群。雙酚A通常用于食品容器和其它塑料制品的生產(chǎn)。在動物中，雙酚A會導致擬桿菌門/厚壁菌門平衡的改變。此外，它被認為是一種內(nèi)分泌干擾物，能夠改變生殖功能，并導致皮質(zhì)醇失衡。

食物中存在的雙酚P同樣會導致腸道菌群失調(diào)，表現(xiàn)為厚壁菌門數(shù)量增加，擬桿菌門數(shù)量減少，變形菌門數(shù)量增加（包括沙門氏菌，彎曲桿菌和螺桿菌等致病菌），α-多樣性減少。這會通過脂多糖相關(guān)炎癥通路激活而導致腸道屏障破壞。

一項母嬰研究評估了出生前后全氟和多氟烷基物質(zhì)暴露對腸道菌群的影響。通過分析母體和嬰兒樣本，他們發(fā)現(xiàn)全氟和多氟烷基物質(zhì)暴露與母體糞便中更高豐度的史氏甲烷短桿菌相關(guān)，但它們對嬰兒菌群的影響較弱。然而，產(chǎn)前全氟和多氟烷基物質(zhì)暴露，特別是全氟己烷磺酸，與兒童腸道菌群變化和神經(jīng)行為障礙之間存在關(guān)聯(lián)。全氟己烷磺酸水平與較高的腸球菌豐度和較低的產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌有關(guān)。此外，全氟己烷磺酸誘導的α-多樣性變化與行為問題呈正相關(guān)。

污染與炎癥性腸病和結(jié)直腸癌

炎癥性腸病

在過去的幾十年里，炎癥性腸病得到了廣泛的研究。遺傳和環(huán)境因素都有助于其病理發(fā)生，例如，環(huán)境暴露與人類健康和疾病的遺傳易感性之間存在相互作用。細顆粒物、二氧化氮、二氧化硫和飲用水中的有毒物質(zhì)（比如重金屬或化學物質(zhì)）等環(huán)境污染物與胃腸道損傷導致炎癥性腸病有關(guān)。

腸黏膜不僅暴露于食物和水污染物，也暴露于空氣污染物，它們可通過肺黏膜纖毛清除到達胃腸道。在腸道中，吸入污染物會導致脂質(zhì)氧化、腸道菌群破壞、上皮屏障完整性受損和細菌代謝物的產(chǎn)生，從而導致全身性代謝后果?？偟膩碚f，顆粒誘導的腸道炎癥是它們對腸上皮細胞的直接作用和腸道微生物釋放有毒代謝物的結(jié)果。隨后產(chǎn)生的活性氧會破壞上皮緊密連接，增加腸道通透性。因此，細顆粒物和微生物產(chǎn)物進入固有層并與免疫細胞相互作用，引發(fā)促炎反應，會進一步增加腸道通透性。腸道菌群失調(diào)可導致腸道炎癥，事實上，受炎癥性腸病影響的患者存在共生微生物的減少，這在健康人群中不存在的。

在IL-10基因敲除的小鼠（一種常用的炎癥性腸病模型）中，長期暴露于粗顆粒物（PM10）決定了上皮損傷和黏膜粒細胞浸潤。這些變化伴隨著腸道菌群的變化，表現(xiàn)為厚壁菌門和疣微菌門過度生長，擬桿菌門和產(chǎn)短鏈脂肪酸的細菌減少。丁酸減少導致其腸道和全身有益作用喪失，誘發(fā)腸道屏障功能障礙和促炎反應。

攝入超細顆粒（直徑 < 100 nm）會導致低密度脂蛋白受體敲除小鼠的疣微菌門增加，放線菌門、藍細菌門和厚壁菌門減少，以及隨后由于巨噬細胞和中性粒細胞的腸道浸潤增加而導致的腸道炎癥。

在健康志愿者中，吸入柴油尾氣顆粒物可促進Th1相關(guān)細胞因子（比如TNF）的釋放，在動物研究中可促進全身和結(jié)腸水平的氧化應激。有趣的是，暴露于柴油尾氣顆粒物可以增加人間充質(zhì)干細胞中炎癥細胞因子的產(chǎn)生，促進炎癥信號通路。此外，柴油尾氣顆粒物依賴性活性氧損傷會降低結(jié)腸炎小鼠中這些細胞的治療潛力。

有研究評估了短期暴露于空氣污染物，特別是PM10，對炎癥性腸病發(fā)作發(fā)生率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患有左側(cè)潰瘍性結(jié)腸炎的男性因炎癥性腸病住院治療與他們在前幾天暴露的空氣污染水平呈正相關(guān)。

苯并芘是一種多環(huán)芳烴家族的有毒物質(zhì)，它可以通過使菌群平衡向炎癥方向偏移而誘導腸道炎癥。在暴露于苯并芘的小鼠糞便樣本中，具有抗炎功能的乳酸桿菌和產(chǎn)短鏈脂肪酸的瘤胃球菌都減少了。此外，與潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的產(chǎn)堿菌科細菌在暴露于苯并芘后增加了。一項對美國成人樣本的橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，多環(huán)芳烴暴露與腸道疾病之間存在顯著相關(guān)性。

在腸道水平，砷、鎘、鉻、鉛和汞等重金屬與氧化應激、腸道微生物變化和炎癥有關(guān)，導致腸道屏障功能障礙。一些研究評估了潰瘍性結(jié)腸炎患者樣本中的重金屬濃度，結(jié)果顯示血清中鉛和銅含量高，頭發(fā)中鋅含量高，腸道中鐵含量高。此外，鐵暴露可能會加劇疾病癥狀。

在結(jié)腸炎小鼠模型中，雙酚A和雙酚芴處理會分別顯著改變糖代謝和脂肪酸代謝。此外，它們都會誘導炎癥反應，因此，這些環(huán)境污染物在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生中發(fā)揮作用。據(jù)觀察，長期接觸雙酚A會對腸道健康產(chǎn)生負面影響，而一次攝入受污染的食物不會。在炎癥性腸病患者中，雙酚A血清濃度在疾病活躍期增加。一項針對克羅恩病患者的觀察性研究證實了這些數(shù)據(jù)，表明G蛋白偶聯(lián)雌激素受體在活動性疾病患者中的表達增加，并與雙酚A水平相關(guān)。此外，雙酚A水平與血清IL-23和內(nèi)毒素水平相關(guān)，因此，這種內(nèi)分泌干擾物在炎癥性腸病腸道屏障損傷和全身性炎癥中發(fā)揮重要作用。暴露于雙酚類，包括雙酚A、雙酚S和雙酚F，可通過增加體液和炎癥細胞介導性反應，損害對卵清蛋白的口服耐受性。只有雙酚F與小鼠結(jié)腸炎加重、結(jié)腸中TNF-α水平升高和糞便免疫球蛋白A （IgA）降低有關(guān)。

在水污染物中，微塑料在水源中無處不在，通過飲食長期接觸微塑料會導致腸道屏障受損、腸道菌群失衡和代謝改變，從而引發(fā)腸道炎癥。此外，與沒有胃腸道疾病的人相比，先前存在胃腸道疾病的人會出現(xiàn)更嚴重的后果。微塑料通過誘導氧化應激、損害免疫細胞趨化性和體液免疫反應，來發(fā)揮免疫毒性作用，從而削弱免疫系統(tǒng)的抗菌能力。在小鼠模型中，微塑料會誘導結(jié)腸黏膜過度增生，增加腸道干細胞的數(shù)量和增殖細胞核抗原（PCNA）和c-Myc癌基因的表達。此外，微塑料加重了結(jié)腸炎的臨床表現(xiàn)和組織學損傷。炎癥性腸病患者的糞便微塑料濃度（尤其是聚對苯二甲酸乙二醇酯和聚酰胺）要高于健康對照者，并且與疾病嚴重程度相關(guān)。塑料容器和粉塵已被確定為微塑料的最重要來源。最近一項涉及2.2萬名沒有炎癥性腸病的參與者的前瞻性隊列研究表明，被重金屬（比如汞、錳）、消毒劑或肥料污染的飲用水會增加炎癥性腸病的風險。

結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是世界上第二大癌癥死亡原因。眾所周知，慢性炎癥可導致癌變，因此，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病是結(jié)直腸癌的危險因素。慢性腸道炎癥可引起氧化應激和DNA損傷，結(jié)果導致異常增生，最終導致癌癥的發(fā)生。在這種情況下，由于菌群失調(diào)和隨后的慢性炎癥發(fā)生，腸道菌群似乎起著關(guān)鍵作用。特別是具核梭桿菌、產(chǎn)毒素的大腸桿菌和產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌，似乎與人類結(jié)直腸癌的發(fā)生過程有關(guān)。細菌群落，比如黏液侵入性生物膜，而不是單個生物體，與腸道致癌有關(guān)，特別是當它們與宿主和環(huán)境因素相互作用時。

結(jié)直腸癌的其它危險因素包括飲食、肥胖、遺傳因素和環(huán)境污染物。最近的一項研究表明，排放空氣污染物（比如壬基酚、萘、銻、錳、有機錫化合物、二氯甲烷和釩）的工業(yè)區(qū)附近的居民比水污染工業(yè)區(qū)附近的居民患結(jié)直腸癌的風險更高。

一項綜合薈萃分析發(fā)現(xiàn)，暴露于細顆粒物PM2.5與結(jié)直腸癌風險增加之間存在很強的關(guān)聯(lián)。他們報告說，與亞洲相比，北美特別是美國的發(fā)病率和死亡率更高。此外，一項旨在評估10年空氣污染物暴露對美國成年人原發(fā)性癌癥發(fā)病率影響的研究顯示，PM2.5和二氧化氮暴露與結(jié)直腸癌的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián)。

同時，據(jù)報道，農(nóng)藥和除草劑的使用與結(jié)直腸癌有關(guān)。一生中接觸除草劑和殺蟲劑的天數(shù)與結(jié)直腸癌風險之間存在相關(guān)性。有機氯農(nóng)藥可促進抑癌基因P16啟動子的甲基化，從而降低其表達，最終導致結(jié)直腸癌的發(fā)生。一項病例對照研究描述了長期暴露于低劑量持久性有機污染物的致癌潛力。通過對有機氯農(nóng)藥和多氯聯(lián)苯的血清濃度進行評估發(fā)現(xiàn)，它們與結(jié)腸直腸息肉和結(jié)直腸癌存在關(guān)聯(lián)。作為高度親脂性的化學混合物，持久性有機污染物可在脂肪組織中積累并釋放到血液循環(huán)中。

由于各種流行病學研究已經(jīng)認識到全氟和多氟烷基物質(zhì)暴露與癌癥之間的關(guān)聯(lián)，有研究調(diào)查了全氟和多氟烷基物質(zhì)暴露與結(jié)直腸癌預后之間的潛在聯(lián)系。北京醫(yī)院的一項研究招募了300多名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全氟和多氟烷基物質(zhì)的血清濃度與轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)量呈正相關(guān)。因此，全氟和多氟烷基物質(zhì)會對結(jié)直腸癌患者的預后產(chǎn)生負面影響。

飲用水的加氯消毒處理可能與結(jié)直腸癌和膀胱癌的發(fā)生有關(guān)。在加氯消毒過程中，氯化反應產(chǎn)生的鹵化烷化學物質(zhì)和羥基呋喃酮顯示出致癌活性。埃塞俄比亞的一項病例對照研究表明，多年飲用加氯消毒的水是結(jié)直腸癌的一個危險因素。長期暴露于三鹵甲烷（加氯消毒飲用水中的消毒副產(chǎn)物）的男性患結(jié)直腸癌的風險更高，尤其是近端結(jié)腸癌。在女性中未發(fā)現(xiàn)三鹵甲烷與結(jié)直腸癌之間的關(guān)聯(lián)。

有毒重金屬在人體內(nèi)的生物積累與結(jié)直腸癌風險之間也存在關(guān)聯(lián)，其毒性機制通常包括氧化應激、酶抑制、細胞信號通路失調(diào)和DNA損傷。例如，鉛會增加細胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生，使其超過生理抗氧化能力，從而對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA造成損害。長期暴露于低劑量的鋁會導致結(jié)腸細胞氧化應激，導致慢性炎癥和基因組不穩(wěn)定。鉻暴露會損害DNA修復機制，降低p53的表達，從而破壞細胞周期調(diào)控，促進細胞增殖。同樣，低劑量鎘會刺激細胞增殖和生存反應，而高劑量鎘會誘導細胞死亡。同時，一項系統(tǒng)綜述證實了鉻暴露與胃癌和結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)。

雙酚A與結(jié)直腸癌的發(fā)生有關(guān)，它會促進上皮細胞向間質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)變。雙酚A暴露也會導致肌成束蛋白的上調(diào)，這與化療耐藥性有關(guān)。腫瘤組織脂質(zhì)代謝（比如甘油磷脂代謝途徑）可能在雙酚A與結(jié)直腸癌之間的聯(lián)系中發(fā)揮重要作用。雙酚A暴露可通過NADPH氧化酶和線粒體電子傳遞鏈促進活性氧的過度產(chǎn)生，進而誘導結(jié)腸癌細胞的侵襲性。雙酚A暴露也與成人死亡率增加有關(guān)。然而，尿液中的雙酚A水平似乎與癌癥死亡率呈U型關(guān)系。極低水平的雙酚A也可能會對癌癥存活產(chǎn)生負面影響，這可能是由于雙酚A在腫瘤細胞中調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡的作用。

丙烯酰胺是各種食物（比如咖啡、薯條、面包和餅干）在加熱過程中形成的污染物，國際癌癥研究中心表示，丙烯酰胺是一種可能對人類致癌的化合物。但是，已經(jīng)進行了一些流行病學研究中，大多數(shù)研究顯示丙烯酰胺與結(jié)直腸癌風險沒有明確的關(guān)聯(lián)。

二惡英化合物通過芳香烴受體顯示出致癌作用。作為腸道菌群代謝物的傳感器，芳香烴受體可通過多種機制在微生物介導的腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用，促進腫瘤微環(huán)境中的免疫耐受和腫瘤轉(zhuǎn)移。

由于胃腸道是微納米塑料的入口，現(xiàn)代研究已逐漸闡明它們與結(jié)直腸癌的關(guān)系。與非腫瘤結(jié)腸組織相比，腫瘤結(jié)腸組織中聚乙烯和聚酰胺等微塑料的數(shù)量更高。事實上，各種研究都集中在微納米塑料的致癌潛力上，它能夠促進炎癥和遺傳毒性，并在細胞和組織中積累。微塑料環(huán)境暴露的增加與早發(fā)性（50歲以下）結(jié)直腸癌數(shù)量的增加存在時間相關(guān)性。微塑料可能降低腸道黏液層的保護作用，從而增加了致癌的可能性。

總結(jié)

污染是現(xiàn)代社會的一個重要問題，它會嚴重影響人類健康，但人們普遍缺乏認識。環(huán)境污染物可通過不同的分子機制促進多種病理發(fā)生。污染物可以影響免疫系統(tǒng)和相關(guān)途徑，擾亂其調(diào)節(jié)并引發(fā)促炎反應。暴露于某些污染物也會導致腸道菌群的改變，使有益微生物的豐度減少，比如產(chǎn)短鏈脂肪酸的細菌，以及促炎物種的過度生長。隨后的腸道屏障功能障礙以及氧化應激和炎癥反應的增加，在胃腸道炎癥性疾病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。此外，污染物會通過各種機制促進炎癥、異常增生甚至癌癥，比如氧化應激、細胞信號通路失調(diào)、細胞周期損傷和基因組不穩(wěn)定?？傊?，環(huán)境污染與宿主免疫系統(tǒng)和腸道菌群之間存在強烈的相互作用，這可能導致慢性疾病的發(fā)生。

毫無疑問，改善公共衛(wèi)生是人類可持續(xù)發(fā)展的前提，也是經(jīng)濟增長的必要條件。然而，日益嚴重的環(huán)境污染對公眾健康構(gòu)成了威脅。實施環(huán)境調(diào)控政策已成為治理環(huán)境污染的有效途徑以及實現(xiàn)公眾健康的基礎和保障。早在1998年，我國政府就制定了減少酸雨和二氧化硫排放的“兩控區(qū)”政策，旨在控制酸雨和二氧化硫污染，保護人類健康和生態(tài)環(huán)境，減少經(jīng)濟損失，實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展。兩控區(qū)政策也是第一個將環(huán)境目標評估納入環(huán)境監(jiān)管體系的政策。兩控區(qū)政策通過降低環(huán)境污染水平和呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，對公眾健康確實產(chǎn)生了積極影響。

除了改善公共衛(wèi)生此外，提高普通民眾對污染物對人類健康的負面影響的認識也很重要。當我們不得不面對一些環(huán)境污染問題時，我們普通民眾又能做些什么來保護我們的健康呢？鑒于環(huán)境污染對腸道菌群的影響，調(diào)節(jié)腸道菌群，比如使用益生菌、攝入膳食纖維、補充短鏈脂肪酸等，作為預防或減少污染誘發(fā)的炎癥性疾病的方法，也成為了人們研究的重點。

益生菌是攝入足夠數(shù)量對宿主健康有益的活性微生物。另一方面，益生元是不溶性膳食纖維，可選擇性地促進腸道有益細菌的生長，促進營養(yǎng)吸收并在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。例如，乳酸桿菌可以幫助對抗炎癥性腸病患者的炎癥，具有抑制可導致腸道損傷的碳酸酐酶和NF-κB促炎通路的能力。乳酸桿菌可以分泌lactoceptin，可選擇性降解促炎趨化因子，并降低TNF-α轉(zhuǎn)換酶的表達，從而抑制巨噬細胞炎癥介質(zhì)。

某些益生菌，比如巨大芽孢桿菌，也可以作為重金屬汞和鉛的螯合劑并降解氨和硝基苯酚等，從而發(fā)揮有益作用。此外，巨大芽孢桿菌對病原體具有抗氧化和抗菌活性。暴露于微塑料的小鼠會出現(xiàn)睪丸功能障礙和腸道菌群組成的改變，比如乳酸桿菌豐度降低，普雷沃氏菌豐度升高，而補充益生菌可以下調(diào)IL-17信號通路和炎癥反應，從而改善生殖功能。

此外，在細顆粒物暴露引起的疾病中，膳食纖維或短鏈脂肪酸也可作為一種輔助治療手段發(fā)揮有益作用。短鏈脂肪酸來源于腸道細菌發(fā)酵膳食纖維，它們對維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)全身免疫反應至關(guān)重要。補充短鏈脂肪酸靶向短鏈脂肪酸/G蛋白偶聯(lián)受體信號，可以減少空氣污染相關(guān)炎癥，防止腸肺軸的破壞。膳食纖維（比如麥麩和果膠）也可以減少重金屬（比如砷、鎘和汞）對人體腸道菌群的負面影響。

總之，我們首先可以通過增加城市綠化、促進公共交通、減少工業(yè)排放等公共衛(wèi)生政策，以降低環(huán)境污染物水平及其對人體健康的影響。此外，我們也可以通過健康的飲食和生活方式來保護好我們的腸道菌群，從而減輕環(huán)境污染對人體健康的負面影響。

圖片均來自網(wǎng)絡 

參考資料：

Rio P, et al. (2024) Pollutants, microbiota and immune system: frenemies within the gut. Front Public Health. 12:1285186. 

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