T細(xì)胞能夠塑造腫瘤、自身免疫及感染中的免疫應(yīng)答，其中CD4+T（Th）細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)被調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞抑制的效應(yīng)器反應(yīng)。效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞功能之間的平衡協(xié)調(diào)了免疫穩(wěn)態(tài)和免疫功能調(diào)控，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要的作用。根據(jù)環(huán)境傳遞的不同信息，T細(xì)胞代謝動(dòng)態(tài)地發(fā)生改變并決定自身各方面的功能分化?！禖urrent Opinion in Biotechnology》雜志2021發(fā)表了《T cell metabolism in homeostasis and cancer immunity》，總結(jié)了細(xì)胞代謝如何在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腫瘤免疫方面調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞功能適應(yīng)性的最新研究進(jìn)展，并強(qiáng)調(diào)了針對(duì)免疫代謝通路治療腫瘤和其他疾病的意義。  

背景

傳統(tǒng)的CD4+或CD8+T細(xì)胞通過(guò)表達(dá)αβ T細(xì)胞受體（TCRs），識(shí)別腫瘤抗原和自身抗原，因此在形成癌癥或自身免疫性疾病的免疫反應(yīng)塑造中起到關(guān)鍵作用。在同源抗原刺激后，T細(xì)胞被激活、增殖，響應(yīng)環(huán)境信息后進(jìn)行功能性分化。未經(jīng)抗原刺激的初始CD8+ T細(xì)胞分化為細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞和長(zhǎng)期記憶細(xì)胞。初始CD4+ T細(xì)胞分化為T(mén)h1、Th2、Th17和Tfh效應(yīng)細(xì)胞，它們也可以形成長(zhǎng)期記憶細(xì)胞，以及表達(dá)Foxp3的免疫抑制Treg細(xì)胞。腫瘤免疫療法的一個(gè)長(zhǎng)期目標(biāo)是確定刺激T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原反應(yīng)的因素。腫瘤抗原可能是腫瘤特有的（腫瘤特異性抗原）或以時(shí)間、空間不同形式表達(dá)的自身抗原（腫瘤相關(guān)抗原）。癌癥的發(fā)展通常與免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）有關(guān)，其中腫瘤特異細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞經(jīng)常不足或功能失調(diào)，無(wú)法根除惡性細(xì)胞。此外，Treg細(xì)胞在腫瘤背景下增多并得到功能性成熟，主導(dǎo)免疫抑制性TME的形成。因此，腫瘤抗原通常無(wú)法引導(dǎo)有效的抗腫瘤反應(yīng)。雖然針對(duì)免疫檢查點(diǎn)通路的治療通過(guò)重振腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)在臨床上取得了顯著成功，但仍存的主要挑戰(zhàn)之一是自身免疫樣的免疫相關(guān)不良事件（irAE）的發(fā)展。此外，盡管清除Treg細(xì)胞可以迅速根除腫瘤，但Treg細(xì)胞功能的喪失促進(jìn)了嚴(yán)重的自身免疫和炎癥并發(fā)癥的發(fā)展。因此，成功的免疫療法需要深入了解穩(wěn)態(tài)及抗腫瘤免疫的基本機(jī)制。

盡管免疫受體、信號(hào)蛋白和轉(zhuǎn)錄因子決定了T細(xì)胞的反應(yīng)，但新興數(shù)據(jù)已確定細(xì)胞代謝是T細(xì)胞存活、增殖和功能的核心調(diào)節(jié)劑。代謝重排如何影響原位T細(xì)胞功能適應(yīng)尚未得到充分的探索。最近，大量研究通過(guò)探索TME和其他疾病中潛在影響T細(xì)胞和Treg細(xì)胞功能適應(yīng)性的免疫代謝變化，試圖努力填補(bǔ)這一具有重要治療意義的空白。本文主要討論最新進(jìn)展，特別是TME中效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞中的免疫代謝。

Fig.1 （a, b）激活的傳統(tǒng)T細(xì)胞和穩(wěn)態(tài)Treg細(xì)胞的細(xì)胞代謝  

免疫和穩(wěn)態(tài)中的T細(xì)胞代謝

細(xì)胞-內(nèi)在代謝途徑指導(dǎo)T細(xì)胞的激活狀態(tài)（圖1a）。特別是有氧糖酵解、谷氨酰胺分解和線粒體相關(guān)功能，如氧化磷酸化（OXPHOS）和單碳代謝，通過(guò)調(diào)節(jié)其激活和分化來(lái)支持效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些途徑作為生物能量遺傳、生物合成和信號(hào)樞紐，允許T細(xì)胞的增殖擴(kuò)張和效應(yīng)器分化。除了細(xì)胞內(nèi)在代謝因子外，細(xì)胞外營(yíng)養(yǎng)素、代謝物和生長(zhǎng)因子環(huán)境也調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞的功能適應(yīng)性。事實(shí)上，葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞對(duì)支持有氧糖酵解很重要，而葡萄糖、谷氨酰胺或脂肪酸分解代謝可以通過(guò)三羧酸（TCA）循環(huán)驅(qū)動(dòng)通量，以支持生物合成反應(yīng)和線粒體氧化磷酸化，而這兩者都對(duì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能至關(guān)重要。除了谷氨酰胺外，其他氨基酸也與支持T細(xì)胞激活和免疫反應(yīng)有關(guān)。例如，細(xì)胞外蛋氨酸調(diào)節(jié)表觀遺傳編程，以調(diào)整CD8+ T細(xì)胞命運(yùn)，并與絲氨酸（可以從葡萄糖重新合成或從細(xì)胞外來(lái)源提?。┖献?，以促進(jìn)單碳代謝。此外，絲氨酸代謝對(duì)于通過(guò)合成谷胱甘肽（GSH）來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)也至關(guān)重要，谷胱甘肽是CD4+和CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)劑。通過(guò)整合細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外代謝程序，T細(xì)胞對(duì)抗腫瘤免疫起著關(guān)鍵作用，是成功免疫療法的基石。

Treg細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫抑制功能，對(duì)于保持自身耐受和控制自身免疫和組織炎癥反應(yīng)至關(guān)重要。研究結(jié)果揭示了細(xì)胞代謝過(guò)程在調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞功能完整性方面的重要作用（圖1b）。Treg細(xì)胞比效應(yīng)CD4+ T細(xì)胞具有更明顯的糖酵解和線粒體代謝。此外，線粒體代謝對(duì)支持Treg細(xì)胞功能、自我耐受性和免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，這體現(xiàn)在Treg特異性缺失線粒體呼吸鏈組件或線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（Tfam）時(shí)自身免疫性疾病的發(fā)展。Treg細(xì)胞的激活及功能也需要合成代謝過(guò)程，如脂質(zhì)合成和甲酮酸-代謝依賴(lài)性蛋白質(zhì)異戊烯化；然而，產(chǎn)生ROS的過(guò)量有氧糖酵解或線粒體呼吸對(duì)Treg細(xì)胞譜系穩(wěn)定性有害。最近的研究揭示了營(yíng)養(yǎng)素在調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞功能適應(yīng)性方面的重要作用。氨基酸，特別是精氨酸和亮氨酸，通過(guò)RagA/B和Rheb1/2發(fā)出信號(hào)，以允許TCR誘導(dǎo)的mTORC1激活和隨后Treg細(xì)胞線粒體代謝變化。此外，Treg細(xì)胞因GSH丟失導(dǎo)致的絲氨酸攝取和代謝異常導(dǎo)致mTORC1激活、增殖、Foxp3表達(dá)和抑制功能受損，導(dǎo)致產(chǎn)生致命的自身免疫炎癥，可以通過(guò)絲氨酸/甘氨酸缺乏飲食來(lái)治療。最后，腸道免疫穩(wěn)態(tài)由Treg細(xì)胞維持，微生物膽汁酸代謝物對(duì)結(jié)腸Treg細(xì)胞的產(chǎn)生和抑制腸道炎癥至關(guān)重要。這些研究共同表明，Treg細(xì)胞的功能完整性和自身免疫反應(yīng)的抑制需要適當(dāng)?shù)募?xì)胞代謝調(diào)控。

腫瘤特異性T細(xì)胞的代謝激活

免疫抑制性的TME是癌癥的標(biāo)志之一，也是腫瘤免疫逃逸的基礎(chǔ)。效應(yīng)T細(xì)胞在控制癌癥發(fā)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用；相反，Treg細(xì)胞促進(jìn)TME中的免疫抑制，這通常與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。因此，效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞之間的功能平衡是腫瘤進(jìn)展中免疫控制有效性的決定因素。最近的研究闡明免疫代謝在決定TME中的效應(yīng)T細(xì)胞（圖2）和Treg細(xì)胞（圖3）的功能適應(yīng)性方面的作用取得了重大進(jìn)展，稱(chēng)為效應(yīng)-調(diào)節(jié)平衡。

 Fig. 2 細(xì)胞代謝塑造腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)和分化  

Fig.3 細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)腫瘤中Treg細(xì)胞的功能適應(yīng)性

葡萄糖的代謝是腫瘤內(nèi)T細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)因子。腫瘤內(nèi)經(jīng)常發(fā)生對(duì)包括葡萄糖在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng) 。因此，效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞中葡萄糖或糖酵解代謝物磷酸烯丙酸酯（PEP）的限制會(huì)抑制抗腫瘤反應(yīng)。然而，最近有報(bào)道稱(chēng)，通過(guò)急性葡萄糖限制可以提高過(guò)繼轉(zhuǎn)移的CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性，這使得它們?cè)谄咸烟窃俑蛔銛z取時(shí)更有效地將葡萄糖衍生的碳穿梭到合成代謝程序中。CD8+ T細(xì)胞還可以利用肌苷作為碳源，在體外試驗(yàn)中，葡萄糖受限時(shí)，腺苷可以支持細(xì)胞增殖和效應(yīng)器功能，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞在TME中的擴(kuò)張和功能。T細(xì)胞對(duì)替代營(yíng)養(yǎng)源的適應(yīng)如何影響TME中的效應(yīng)器功能仍有待充分探索。PI3K-mTOR信號(hào)在葡萄糖代謝中具有公認(rèn)的作用，但其在初級(jí)T細(xì)胞中的上游調(diào)節(jié)因子尚未明確。酰甘油激酶（AGK）是一種參與脂和糖脂代謝的酶，通過(guò)與抗原識(shí)別后與PTEN（拮抗PI3K信號(hào)的脂磷酸酶）相互作用并抑制，被確定為mTORC1和隨后代謝再編程的上游激活劑，從而促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞增殖和抗腫瘤功能。因此，葡萄糖代謝通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)及合成代謝程序以支持腫瘤特異性T細(xì)胞功能。

T細(xì)胞還需要線粒體滿足快速增殖、激活和功能的代謝需求。因此，線粒體適應(yīng)性受損是腫瘤中效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞功能障礙的基礎(chǔ)，而恢復(fù)線粒體代謝可以恢復(fù)腫瘤浸潤(rùn)性效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞的功能。近期研究揭示了支持線粒體代謝，從而促進(jìn)了TME中T細(xì)胞擴(kuò)張和功能的影響因素。轉(zhuǎn)錄因子在塑造效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)方面具有公認(rèn)的作用，其介導(dǎo)的代謝程序及其對(duì)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)的貢獻(xiàn)才剛剛開(kāi)始探索。轉(zhuǎn)錄因子BATF通過(guò)支持線粒體適應(yīng)，已被確定為腫瘤特異CD8+ T細(xì)胞擴(kuò)張和腫瘤效應(yīng)因子功能的限制因素。與腫瘤不同的是，BATF的過(guò)度表達(dá)不會(huì)促進(jìn)病毒感染模型中效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞的擴(kuò)張。此外，轉(zhuǎn)錄因子Bhlhe40有助于維持線粒體代謝，線粒體代謝驅(qū)動(dòng)乙酰輔酶A（CoA）合成和腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞的CoA相關(guān)表觀遺傳規(guī)劃，促進(jìn)其積累和效應(yīng)器功能。腫瘤中的CD8+ T細(xì)胞功能障礙部分是由PD-1信號(hào)傳導(dǎo)下游Bhlhe40的下調(diào)驅(qū)動(dòng)的。事實(shí)上，抗PD-L1阻斷依賴(lài)性地重振腫瘤浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞需要Bhlhe40再表達(dá)。因此，轉(zhuǎn)錄因子可以在抗腫瘤免疫期間調(diào)節(jié)代謝功能，其活性與關(guān)鍵檢查點(diǎn)的阻斷途徑相交叉，包括PD-1-PD-L1。

近期研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)TME中效應(yīng)T細(xì)胞功能的代謝物。線粒體呼吸由細(xì)胞內(nèi)代謝物BH4支持，BH4由限速酶GTP環(huán)氫酶1（GCH1）產(chǎn)生。在T細(xì)胞中敲除GCH1會(huì)導(dǎo)致有缺陷的增殖和線粒體呼吸；相比之下，通過(guò)過(guò)度表達(dá)GCH1來(lái)促進(jìn)BH4的產(chǎn)生，可以促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D4+和CD8+ T細(xì)胞的增殖，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。此外，在TME中，來(lái)自髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）的甲基糖醛通過(guò)耗盡L-精氨酸來(lái)抑制CD8+ T細(xì)胞的線粒體呼吸、激活和增殖。這一觀察符合L-精氨酸在支持抗腫瘤效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞功能方面的關(guān)鍵作用。這些結(jié)果突顯了細(xì)胞代謝物在調(diào)控T細(xì)胞線粒體代謝和TME中效應(yīng)器功能中不可或缺的作用。

TME中T細(xì)胞分化狀態(tài)的代謝控制

腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性取決于它們的分化狀態(tài)和壽命。最新發(fā)現(xiàn)確立了免疫代謝在控制腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng)T細(xì)胞命運(yùn)決定中的作用。在TME中，大多數(shù)腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞表達(dá)高水平的抑制受體，效能有限并經(jīng)常表現(xiàn)為功能失調(diào)的分化狀態(tài)，被稱(chēng)為“耗竭”。最新的研究已經(jīng)開(kāi)始闡明腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞功能障礙的代謝驅(qū)動(dòng)因素。雖然質(zhì)膜膽固醇水平的升高增強(qiáng)了抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，但腫瘤浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞對(duì)膽固醇的吸收激活了ER應(yīng)激反應(yīng)和肌醇需要酶1α（IRE1α）-X盒結(jié)合蛋白-1（XBP1）信號(hào)，以誘導(dǎo)抑制性受體表達(dá)和CD8+ T細(xì)胞耗竭，這表明膽固醇代謝在調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能中的作用不同。此外，蛋氨酸代謝依賴(lài)性表觀遺傳程序?qū)τ诮D8+ T細(xì)胞效應(yīng)器功能至關(guān)重要，但腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)高水平的蛋氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc43a2，通過(guò)在TME中與CD8+ T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)蛋氨酸導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞功能障礙。Slc43a2在腫瘤細(xì)胞上的高表達(dá)與患者CD8+ T細(xì)胞功能障礙有關(guān)，補(bǔ)充蛋氨酸可以逆轉(zhuǎn)CD8+ T細(xì)胞功能障礙并恢復(fù)抗腫瘤反應(yīng)。因此，探索TME的營(yíng)養(yǎng)素水平波動(dòng)如何驅(qū)動(dòng)CD8+ T細(xì)胞功能障礙非常重要。

雖然耗盡的CD8+ T細(xì)胞的作用有限，但腫瘤浸潤(rùn)的耗竭CD8+ T細(xì)胞子集保持了干細(xì)胞樣狀態(tài)，并保留了自我更新能力和效應(yīng)器子集的重建。保持干細(xì)胞樣狀態(tài)對(duì)于腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞的持久性和抗腫瘤療效至關(guān)重要，因此人們非常有興趣了解促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞“干細(xì)胞化”以改善腫瘤免疫治療的代謝程序。特別是改善線粒體適應(yīng)性的途徑已成為T(mén)ME中干細(xì)胞樣細(xì)胞與功能失調(diào)T細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。事實(shí)上，針對(duì)TME中的慢性抗原刺激，CD8+ T細(xì)胞的線粒體氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致與T細(xì)胞功能障礙增加相關(guān)的干細(xì)胞化和抗腫瘤療效下降。這些影響部分歸因于腫瘤浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞中去極化的線粒體的積累，原因是這些細(xì)胞的線粒體減少。研究表明，通過(guò)急性葡萄糖限制或抗氧化劑治療來(lái)改變氧化還原代謝，以利于保持耗竭狀態(tài)，改善CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性；這種效果與改善T細(xì)胞的自我更新能力有關(guān)。雖然腫瘤組織中的高鉀激活饑餓反應(yīng)相關(guān)線粒體代謝，抑制效應(yīng)器分化相關(guān)表觀遺傳的重塑，但鉀刺激的腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+ T細(xì)胞也獲得干細(xì)胞相關(guān)程序，使其具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性。線粒體呼吸能力也與CD8+ T細(xì)胞干細(xì)胞樣狀態(tài)有關(guān)，記憶CD8+ T細(xì)胞顯示高線粒體備用呼吸能力（SRC）。因此，限制谷氨酰胺代謝可以增強(qiáng)氧化代謝和SRC，推動(dòng)CD8+ T細(xì)胞形成一種持久的干細(xì)胞樣狀態(tài)，這種狀態(tài)與抗腫瘤反應(yīng)有關(guān)。此外，脂肪因子瘦素誘導(dǎo)腫瘤浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞的代謝重排，導(dǎo)致SRC、干細(xì)胞樣表型和抗腫瘤功能增加。最后，抑制MEK信號(hào)可以改善脂肪酸氧化驅(qū)動(dòng)的線粒體OXPHOS，并提高CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤免疫的干細(xì)胞化。因此，改善線粒體功能的途徑，包括SRC和脂肪酸氧化、減少氧化應(yīng)激，是改善T細(xì)胞壽命的希望目標(biāo)，從而促進(jìn)T細(xì)胞更好地發(fā)揮抗腫瘤反應(yīng)。

抗腫瘤免疫中T細(xì)胞代謝活性的負(fù)性調(diào)控

除了這些線粒體適應(yīng)的正性調(diào)節(jié)因子外，研究還揭示了抑制代謝和抑制效應(yīng)T細(xì)胞在抗腫瘤免疫期間擴(kuò)增和細(xì)胞功能的因素。由于有氧糖酵解率高，腫瘤細(xì)胞經(jīng)常產(chǎn)生和分泌乳酸，事實(shí)證明乳酸可以通過(guò)限制CD8+ T細(xì)胞的激活和CD4+ T細(xì)胞的有氧糖酵解來(lái)減少T細(xì)胞反應(yīng)。卵巢腫瘤被發(fā)現(xiàn)通過(guò)誘導(dǎo)ER應(yīng)激和T細(xì)胞的下游XBP1信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)抑制CD4+和CD8+ T細(xì)胞的線粒體代謝；值得注意的是，靶向XBP1可以恢復(fù)腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng)T細(xì)胞的線粒體呼吸、功能和抗卵巢腫瘤的影響。此外，盡管激活的CD8+ T細(xì)胞產(chǎn)生的S-2-羥戊二酸促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤活性，但其對(duì)映體R-2-羥戊二酸酯是由異基脫氫酶（IDH）突變腫瘤產(chǎn)生并積累在腫瘤組織中，以抑制線粒體呼吸，并使TME中的CD4+和CD8+效應(yīng)T細(xì)胞失去功能。抑制TME中R-2-羥基戊二酸酯的產(chǎn)生可恢復(fù)抗腫瘤效應(yīng)CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。因此，TME中的外部因素可以抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

亦有研究報(bào)告了T細(xì)胞代謝重排的細(xì)胞內(nèi)負(fù)調(diào)節(jié)因子。例如，通過(guò)檢查點(diǎn)阻斷分子PD-1和CTLA4發(fā)出信號(hào)可以改變激活CD4+和CD8+ T細(xì)胞的代謝狀態(tài)，包括減少糖酵解，這表明針對(duì)這些分子的免疫療法可能部分通過(guò)重排腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞的代謝程序來(lái)發(fā)揮作用。此外，內(nèi)核糖核酸酶Regnase-1作為抗腫瘤CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)的主要負(fù)調(diào)節(jié)劑，通過(guò)抑制BATF依賴(lài)線粒體適應(yīng)，抑制腫瘤部位特定CD8+ T細(xì)胞的擴(kuò)增后釋放。Sirtuin-2（Sirt2）是一種NAD+依賴(lài)的脫乙酰酶，通過(guò)抑制關(guān)鍵代謝酶的表達(dá)來(lái)抑制葡萄糖、脂質(zhì)生成和線粒體代謝，抑制Sirt2可以增強(qiáng)CD4+和CD8+ T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤功能。SIRT2對(duì)T細(xì)胞代謝和抗腫瘤反應(yīng)的抑制也在癌癥患者中被發(fā)現(xiàn)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明，代謝是抗腫瘤T細(xì)胞擴(kuò)張和效應(yīng)器功能的基本決定因素，需要進(jìn)一步研究以揭示代謝適應(yīng)性的各種正負(fù)調(diào)節(jié)因素如何在TME中協(xié)調(diào)。

Treg細(xì)胞代謝與腫瘤免疫抑制

Treg細(xì)胞常在腫瘤中積聚，它們建立免疫抑制性的TME并抑制抗腫瘤效應(yīng)器的反應(yīng)，這使其成為腫瘤免疫治療的主要障礙和治療靶點(diǎn)。鑒于Treg細(xì)胞在維持自我耐受和免疫穩(wěn)態(tài)方面有不可或缺的作用，選擇性地破壞腫瘤中的Treg細(xì)胞功能是一個(gè)相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。例如，Treg細(xì)胞特異性缺失RagA（一種鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白，介導(dǎo)氨基酸誘導(dǎo)的mTORC1激活），激活抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)并抑制腫瘤生長(zhǎng)；而RagA的喪失也會(huì)導(dǎo)致延遲出現(xiàn)的自身免疫發(fā)展，RagA和RagB的聯(lián)合缺乏導(dǎo)致小鼠具有壞血癥樣的致命自身免疫。同樣，Treg細(xì)胞中對(duì)線粒體呼吸鏈活動(dòng)很重要的Tfam的缺失會(huì)損害腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞的積累和譜系穩(wěn)定性，并抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，線粒體呼吸鏈缺乏的Treg細(xì)胞也無(wú)法保持自我耐受。因此，Treg細(xì)胞代謝程序重排的后果很復(fù)雜，如何在腫瘤中實(shí)施功能適應(yīng)性仍有待探索。

Treg細(xì)胞表現(xiàn)出不同于效應(yīng)T細(xì)胞的代謝情況，這表明，識(shí)別與其獨(dú)特代謝狀態(tài)相關(guān)的途徑，特別是在TME中，可以為腫瘤免疫治療提供強(qiáng)有力的觀點(diǎn)。最近的一項(xiàng)研究在這方面取得了進(jìn)展，表明葡萄糖代謝對(duì)支持人類(lèi)外周循環(huán)中Treg細(xì)胞的抑制功能很重要，通過(guò)TLR8激活抑制葡萄糖代謝會(huì)抑制淋巴組織和腫瘤中的Treg細(xì)胞活性。清道夫受體CD36介導(dǎo)長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝取，在腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞上表達(dá)增加。CD36因其可以保持過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-β（PPAR-β）信號(hào)依賴(lài)性線粒體的適應(yīng)性，為腫瘤Treg細(xì)胞積聚所必需。相比之下，脂肪酸結(jié)合蛋白5（FABP5）是脂質(zhì)攝取所需的脂質(zhì)伴侶，其抑制增強(qiáng)了Treg細(xì)胞的抑制能力，這與線粒體適應(yīng)性改變有關(guān)，表明通過(guò)FABP5攝取脂肪酸從而抑制Treg細(xì)胞的活性。因此，腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞比循環(huán)Treg細(xì)胞攝入的脂肪酸更少，并顯示在FABP5缺乏的Treg細(xì)胞中觀察到線粒體變化和增強(qiáng)的抑制活性。此外，我們最近發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞有選擇地需要脂質(zhì)信號(hào)程序來(lái)支持他們?cè)赥ME中的功能性分化。仍需進(jìn)一步研究來(lái)揭示脂質(zhì)代謝需要何物及通過(guò)何種潛在機(jī)制去決定腫瘤中Treg細(xì)胞適應(yīng)的，這可能有助于調(diào)和這些看似不同的研究結(jié)果。通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝網(wǎng)絡(luò)，是否以及如何在TME中選擇性地塑造Treg細(xì)胞功能適應(yīng)性也迫切需要研究。

“論腫道麻”述評(píng)

雖然多個(gè)細(xì)胞代謝途徑 在 控制效應(yīng) T 細(xì)胞和 Treg 細(xì)胞的功能適應(yīng)，但不清楚各種代謝因素 是 如何在復(fù)雜的疾病環(huán)境中 相互 協(xié)調(diào) 的 。有幾個(gè)重要問(wèn)題仍有待解決。首先，需要 明確 細(xì)胞代謝在調(diào)節(jié) T 細(xì)胞功能狀態(tài)中的特定功能。例如， Gpi1 依賴(lài)性 的 代謝是 CD4+ Th17 細(xì)胞在 乏 氧炎癥但非穩(wěn)態(tài)條件下不可或缺的，這表明 需 進(jìn)一步探索特定疾病的免疫代謝。有必要確定每個(gè)生理環(huán)境中與功能相關(guān)的調(diào)節(jié) 因子 和路徑，以確定如何在 TME 中進(jìn)行治療性修改免疫代謝途徑，特別是為了避免自身免疫或 irAE 的發(fā)展。 CRISPR-Cas9 聯(lián)合突變篩選代謝相關(guān)因子已成功應(yīng)用，例如用于抗腫瘤 CD8+   T 細(xì)胞反應(yīng)中，能夠系統(tǒng) 地 和 全方面地 發(fā)現(xiàn)在特定條件下控制給定 T 細(xì)胞功能的關(guān)鍵代謝相關(guān)分子和路徑。此外， T 細(xì)胞的代謝狀態(tài)需要在疾病背景下進(jìn)行 描述 ，例如在 CD8+   T 細(xì)胞中使用代謝跟蹤方法，以揭示 在 體內(nèi)和體外 研究中 的 T 細(xì)胞代謝表型之間的根本差異。其次，鑒于TME和穩(wěn)態(tài)器官中T細(xì)胞功能群體的異質(zhì)性，應(yīng)在單細(xì)胞分辨率下研究代謝因素在調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能和命運(yùn)決定中的作用。例如，單細(xì)胞RNA測(cè)序結(jié)果揭示了Regnase-1和mTORC1在定義腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞和CD4+ Th17細(xì)胞中記憶細(xì)胞樣子集中的作用。尖端技術(shù)的發(fā)展，如將CRISPR聯(lián)合篩選與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析相結(jié)合，進(jìn)一步幫助系統(tǒng)地識(shí)別T細(xì)胞功能中與功能相關(guān)的因素，并在單細(xì)胞分辨率下做出命運(yùn)決定。新出現(xiàn)的單細(xì)胞代謝分析技術(shù)可以揭示T細(xì)胞子集或不同組織環(huán)境中的細(xì)胞子集之間的代謝異質(zhì)性，也可能有助于描述抗腫瘤效率最高的細(xì)胞群，包括某些干細(xì)胞樣細(xì)胞群。第三，最近的研究強(qiáng)調(diào)，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)節(jié)TME中代謝物的可用性使T細(xì)胞喪失功能。需要進(jìn)行更多研究以進(jìn)一步確定營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)過(guò)程如何影響腫瘤中的T細(xì)胞功能。事實(shí)上，有新證據(jù)表明，系統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)狀況會(huì)影響抗腫瘤免疫或癌癥治療。此外，來(lái)自臨床試驗(yàn)的證據(jù)支持飲食改變可能會(huì)改善癌癥治療的臨床預(yù)后的觀點(diǎn)，但其對(duì)免疫系統(tǒng)的影響需要進(jìn)一步研究。因此，了解常規(guī)T細(xì)胞或Treg細(xì)胞中細(xì)胞特異性或微環(huán)境特異性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸、傳感和信號(hào)的機(jī)制，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)針對(duì)腫瘤免疫代謝而不會(huì)導(dǎo)致如自身免疫或irAE的新療法。總體而言，對(duì)疾病背景下T細(xì)胞代謝的詳細(xì)描述和全面了解將轉(zhuǎn)化為癌癥和自身免疫性疾病的創(chuàng)新療法。  

編譯：關(guān)昱；述評(píng)：翁梅琳

審校：張軍，繆長(zhǎng)虹

 參考文獻(xiàn)：   Leone RD, Powell JD. Fueling the Revolution: Targeting Metabolism to Enhance Immunotherapy. Cancer Immunol Res. 2021 Mar;9(3):255-260. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-20-0791. PMID: 33648947; PMCID: PMC8240594.    
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“論腫道麻”系列回顧：

點(diǎn)擊標(biāo)題，溫故知新

244.靶向代謝治療，推動(dòng)免疫治療革命

233.Nature Reviews Cancer綜述：腫瘤的系統(tǒng)性免疫

232.腫瘤微環(huán)境中的鐵代謝：固有免疫細(xì)胞的貢獻(xiàn)

231.腫瘤中固有免疫細(xì)胞的代謝

230.Immunity: 炎癥、感染、免疫代謝中的自噬

229.手術(shù)相關(guān)轉(zhuǎn)移的神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)

228.圍術(shù)期紅細(xì)胞輸注與胃腸道癌癥手術(shù)患者全因死亡率和癌癥特異性死亡率的相關(guān)性研究：一項(xiàng)人群隊(duì)列研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果

227.Science綜述：代謝重塑與癌癥進(jìn)展

226.頂刊發(fā)文模擬限制飲食聯(lián)合激素治療可誘導(dǎo)乳腺癌消退

225.Cell重磅綜述：健康的標(biāo)志

224.代謝競(jìng)爭(zhēng)：晝夜節(jié)律穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生

223.腸道菌群對(duì)接受免疫治療癌癥患者的作用：飲食和藥物治療的影響

222..乳酸在炎癥和腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用

221.腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移

220.靜脈或吸入麻醉（伴或不伴靜脈利多卡因）對(duì)乳腺癌術(shù)后中性粒細(xì)胞胞外誘捕和血管生成生物標(biāo)志物的影響：一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)

219.肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)劑hMENA調(diào)節(jié)GAS6-AXL軸和促腫瘤癌細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞合作

218.普瑞巴林聯(lián)合嗎啡治療胰腺癌疼痛的鎮(zhèn)痛效果，一項(xiàng)回顧性研究

217.全身麻醉和鎮(zhèn)靜下行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）術(shù)后結(jié)局的比較

216.原發(fā)性乳腺癌患者的麻醉和循環(huán)腫瘤細(xì)胞：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究

215.如何降低胸外科患者術(shù)后肺部并發(fā)癥

214.音樂(lè)與咪達(dá)唑侖在緩解術(shù)前神經(jīng)阻滯過(guò)程中焦慮的效果比較：一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

213.麻黃堿與去氧腎上腺素對(duì)麻醉中腦腫瘤患者腦血流和耗氧量的影響——一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)

212.美沙酮與嗎啡用于婦科腫瘤手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛的比較:一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究

211.術(shù)中阿片類(lèi)藥物與改善三陰性乳腺癌無(wú)疾病復(fù)發(fā)存活期有關(guān)

210.腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移期間的代謝特征

209.七氟烷麻醉對(duì)體內(nèi)結(jié)合單胺氧化酶-B的放射性配體的影響

208.羅哌卡因腹腔注射可縮短晚期卵巢癌術(shù)后開(kāi)始化療的時(shí)間間隔：一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲試點(diǎn)研究

207.地塞米松用量與乳腺癌切除術(shù)后早期康復(fù)：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)

206.吸入麻醉與全憑靜脈麻醉對(duì)消化道腫瘤手術(shù)患者預(yù)后的影響

205.術(shù)后阿片類(lèi)藥物的持續(xù)使用

204.非心臟手術(shù)術(shù)后低血壓與心肌損傷的關(guān)系

203.人類(lèi)腫瘤圖譜網(wǎng)絡(luò):以單細(xì)胞分辨率描繪腫瘤的跨時(shí)空轉(zhuǎn)變

202.區(qū)域麻醉和急性疼痛管理的進(jìn)展

201.ERAS下術(shù)后疼痛及阿片類(lèi)藥物管理

200.腫瘤中免疫細(xì)胞的代謝

199.通過(guò)飲食調(diào)控增強(qiáng)腫瘤治療效果

198.腫瘤微環(huán)境中的代謝交流

197.線粒體代謝：腫瘤治療靶點(diǎn)

196.圍術(shù)期干預(yù)可改善腫瘤患者的遠(yuǎn)期生存

195.腫瘤手術(shù)中紅細(xì)胞輸注的替代手段

194.代謝重塑與腫瘤進(jìn)展

193.腫瘤與免疫中的氮代謝

192.老年微環(huán)境如何影響腫瘤發(fā)展？

191.新興的治療靶點(diǎn)：中性粒細(xì)胞

190.抗氧化劑與活性氧在腫瘤中的復(fù)雜相互作用.

189.局部麻醉藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用

188.肥胖與CD8+T細(xì)胞代謝：在抗腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

187.免疫檢查點(diǎn)抑制劑：麻醉醫(yī)生需要注意的問(wèn)題

186.自噬與腫瘤干細(xì)胞代謝調(diào)控的交互作用

185.丙泊酚全憑靜脈麻醉對(duì)圍術(shù)期轉(zhuǎn)歸的影響

184.綜合應(yīng)激反應(yīng)：從機(jī)制到疾病

183.腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中的免疫串?dāng)_

182.惡病質(zhì)在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

181.Warburg效應(yīng)：代謝-腫瘤-間質(zhì)分?jǐn)?shù)（MeTS）能指導(dǎo)腫瘤免疫治療嗎？

180.模擬禁食與維生素C抗KRAS基因突變腫瘤的協(xié)同作用

179.靶向mTOR與腫瘤代謝：經(jīng)驗(yàn)與創(chuàng)新

178.適者生存：骨髓源性抑制細(xì)胞如何在惡劣的腫瘤微環(huán)境中生存

177.巨噬細(xì)胞免疫代謝中Krebs循環(huán)的重生

176.抑制外泌體PD-L1可誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫和記憶功能

175.腺苷代謝：腫瘤治療的新興概念

174.靶向調(diào)控糖代謝增強(qiáng)免疫治療：間歇性禁食和熱量限制的循證依據(jù)

173.腫瘤的“免疫評(píng)分”

172.硫化氫調(diào)節(jié)髓源性抑制細(xì)胞功能而發(fā)揮抗腫瘤作用

171.腫瘤病因?qū)W：一種源于生命主要進(jìn)化轉(zhuǎn)變的代謝性疾病？

170.靶向腫瘤轉(zhuǎn)移：將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橹?/p>

169.生長(zhǎng)因子信號(hào)通路中的癌基因擴(kuò)增使腫瘤依賴(lài)于膜脂重塑

168.組織免疫細(xì)胞的代謝適應(yīng)

167.限制蛋白飲食重編碼腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞并增強(qiáng)免疫治療

166.T細(xì)胞共刺激的代謝效應(yīng)在抗腫瘤免疫中的作用

165.ERAS與結(jié)直腸腫瘤術(shù)后并發(fā)癥

164.通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制腫瘤

163.巨噬細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的代謝

162.乳腺腫瘤微環(huán)境中的代謝紊亂

161曲馬多可改善乳腺腫瘤患者手術(shù)預(yù)后

160.持續(xù)使用阿片類(lèi)藥物與I期非小細(xì)胞肺癌患者肺葉切除術(shù)后存活率降低相關(guān)

159.術(shù)前應(yīng)用β-受體阻滯劑普萘洛爾可降低乳腺腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)II期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

158.手術(shù)應(yīng)激與腫瘤進(jìn)展

157.隔日禁食:一種安全的熱量限制替代方案

156.補(bǔ)充GM-CSF和阻斷PD-L1可減少膀胱癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)

155.靶向代謝調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)治療自身免疫性疾病和腫瘤

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