免疫治療能增強(qiáng)宿主清除腫瘤細(xì)胞和病毒的能力，并已產(chǎn)生了令人矚目的臨床成果。但在長(zhǎng)時(shí)間暴露于相關(guān)抗原后，CD8+T細(xì)胞會(huì)進(jìn)入一種特異性的分化狀態(tài)，即為耗竭型T細(xì)胞，這成為免疫治療在慢性病毒感染和腫瘤發(fā)展中發(fā)揮有效抗病毒或抗腫瘤作用的主要障礙之一。越來(lái)越多的相關(guān)研究證實(shí)，耗竭型T細(xì)胞形成中經(jīng)歷了代謝不足并伴隨著信號(hào)分子通路和表觀遺傳學(xué)的整體改變，這導(dǎo)致了有效免疫反應(yīng)的抑制和免疫檢查點(diǎn)治療的無(wú)效。2020年10月瑞士洛桑大學(xué)的研究人員于《Nature Metabolism》雜志發(fā)表了一篇名為“Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion”的綜述，對(duì)T細(xì)胞耗竭轉(zhuǎn)化過(guò)程的代謝與表觀遺傳學(xué)調(diào)控進(jìn)行了系統(tǒng)性概述。

T細(xì)胞激活后，原始CD8+T細(xì)胞（na?ve CD8+T cell）會(huì)分化為效應(yīng)T細(xì)胞或記憶T細(xì)胞，這一過(guò)程需要代謝重組產(chǎn)能支持。原始T細(xì)胞主要通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)能，但在激活后，則通過(guò)PI3K-Akt-mTOR通路的調(diào)控而發(fā)生代謝改變以支持其分化為效應(yīng)性T細(xì)胞，從而轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕾囉谟醒跆墙徒夤┠芤灾С制淇焖俚姆只桶l(fā)揮效應(yīng)。與之相對(duì)應(yīng)的，抗原清除后持續(xù)存在的記憶性T細(xì)胞代謝特征表現(xiàn)為高水平的氧化磷酸化和自噬。另外，線粒體的動(dòng)態(tài)也與T細(xì)胞代謝相聯(lián)系，以支持細(xì)胞分化或在應(yīng)激條件下的能量需求和免疫反應(yīng)。在效應(yīng)T細(xì)胞中，T細(xì)胞受體(TCR)信號(hào)促進(jìn)線粒體分裂并導(dǎo)致較低的呼吸活動(dòng)。相比之下，記憶T細(xì)胞含有相對(duì)較大的線粒體質(zhì)量，線粒體具有融合的超微結(jié)構(gòu)和相對(duì)較高的備用呼吸能力(SRC)；這些特性被認(rèn)為是在沒(méi)有抗原刺激的情況下支持這些細(xì)胞的生存。但是，在腫瘤或慢性病毒感染情況下，由于受到持續(xù)的抗原刺激，T細(xì)胞出現(xiàn)耗竭型表型。

耗竭型T細(xì)胞的特征包括：抑制性受體表達(dá)升高，TCR受刺激后效應(yīng)降低，增殖能力降低。研究也證實(shí)耗竭型T細(xì)胞也表現(xiàn)出明顯特有的表觀遺傳學(xué)特征，這也導(dǎo)致了免疫治療效果欠佳。與效應(yīng)性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞相反，耗竭型T細(xì)胞表現(xiàn)為代謝不足與線粒體呼吸功能和糖酵解抑制；另外，T細(xì)胞耗竭的進(jìn)程也與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力信號(hào)反應(yīng)升高有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了T細(xì)胞代謝重編程對(duì)T細(xì)胞分化和效應(yīng)的重要性，并提示代謝不足可能會(huì)加劇耗竭型T細(xì)胞的生成。

在這篇綜述中，作者總結(jié)了腫瘤和病毒感染時(shí)相應(yīng)的T細(xì)胞分化及代謝改變，討論了T細(xì)胞耗竭與代謝、表觀遺傳調(diào)控的聯(lián)系。此外，還討論了如何利用代謝調(diào)控來(lái)調(diào)控耗竭型T細(xì)胞，從而發(fā)揮更好的抗腫瘤和抗病毒免疫。

耗竭型T細(xì)胞如休息或者垂死的戰(zhàn)士  

在慢性疾病中機(jī)體免疫系統(tǒng)持續(xù)暴露于抗原和激活信號(hào)后，例如在慢性病毒感染或癌癥發(fā)展期間，CD8+ T細(xì)胞分化為一種終末分化狀態(tài)，稱為耗竭型T細(xì)胞。在T細(xì)胞耗竭的發(fā)展過(guò)程中，CD8+ T細(xì)胞逐漸失去效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生和增殖潛能，抑制受體PD-1、Tim-3和Lag-3的表達(dá)逐漸增加。耗竭型T細(xì)胞的生理意義主要是防止在慢性感染中的過(guò)度病理學(xué)免疫。

有研究表明，耗竭型T細(xì)胞并非是從終末期的效應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)變而來(lái)，而是從記憶性T細(xì)胞前體而來(lái)，這意味著持續(xù)的或被擾亂的T細(xì)胞激活信號(hào)可以阻礙記憶性T細(xì)胞分化并促進(jìn)耗竭型T細(xì)胞分化表型。值得注意的是，耗竭型T細(xì)胞是一類具有異質(zhì)性的細(xì)胞群，具有不同分化階段和對(duì)應(yīng)的特征。如早期耗竭型T細(xì)胞可以被PD-1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint blockade, ICB）逆轉(zhuǎn)后而恢復(fù)一定的增殖和免疫效應(yīng)力；而終末期階段的耗竭型T細(xì)胞即使抗原刺激消失也會(huì)特征性的持續(xù)表達(dá)抑制性受體，增殖能力和效應(yīng)力也極低，也不能被PD-1抑制劑治療而恢復(fù)其抗腫瘤或抗病毒效能。

研究表明，一類特異性表達(dá)TCF-1（T-cell factor 1）的CD8+T細(xì)胞，表現(xiàn)出干細(xì)胞性質(zhì)：包括自我修復(fù)，增殖，分化為耗竭型T細(xì)胞，在LCMV clone13感染和腫瘤的小鼠中，通過(guò)PD-1抗體治療，這類細(xì)胞的這些能力可以被進(jìn)一步增強(qiáng)。這一特異類型的T細(xì)胞，即是前體耗竭型T細(xì)胞，表達(dá)高水平的CXCR5，SLAMF6和TCF-1。研究證實(shí)TCF-1表達(dá)水平對(duì)這類細(xì)胞形成和干細(xì)胞表型維持具有重要意義。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在慢性病毒感染的早期，TCF-1可拮抗終末期效應(yīng)性T細(xì)胞的形成并促進(jìn)前體耗竭型T細(xì)胞的形成；并且，在抗PD-1治療后，這一前體耗竭型T細(xì)胞是逐漸分化為終末期耗竭型T細(xì)胞的主要亞型。有研究表明，TCF-1協(xié)同一些其他轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控了從前體耗竭型T細(xì)胞到終末期耗竭型T細(xì)胞這一多層級(jí)性的分化過(guò)程（圖1）。這些觀察結(jié)果表明，T細(xì)胞衰竭的分化程序最終將T細(xì)胞鎖定在一個(gè)永久性的功能失調(diào)狀態(tài)，從而阻礙了T細(xì)胞的病毒特異性和腫瘤免疫反應(yīng)。然而，但在TCF-1特異性細(xì)胞中，決定其向耗竭型T細(xì)胞分化和維持其干細(xì)胞樣表型的潛在機(jī)制和激活過(guò)程大部分仍是未知的。

圖1.耗竭型T細(xì)胞的特征和表觀遺傳學(xué)重組    

環(huán)境調(diào)節(jié)使T細(xì)胞分化和耗竭發(fā)生偏斜   

1.免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞  

除了慢性的TCR刺激，在腫瘤微環(huán)境(TME)中多種免疫抑制因素可以影響T細(xì)胞分化并驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞衰竭，包括細(xì)胞因子環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)剝奪和暴露于免疫抑制分子 (圖2)。Treg細(xì)胞經(jīng)常在TME中異常積聚并表達(dá)免疫抑制分子，包括細(xì)胞因子IL-10、IL-35和TGF-β，進(jìn)而抑制T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TILs)中Treg細(xì)胞與CD8+ T細(xì)胞的比值升高通常與許多癌癥類型抗PD-1治療后的預(yù)后不良有關(guān)。此外，最近的研究表明，在B16黑色素瘤腫瘤模型中，腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞通過(guò)IL-10和IL-35的合作促進(jìn)TILs中的CD8+T細(xì)胞衰竭。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)的大量積累也被證明會(huì)削弱T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，并通過(guò)IL-10的產(chǎn)生和PD-L1的表達(dá)而促進(jìn)T細(xì)胞衰竭。此外，漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)、未成熟樹(shù)突狀細(xì)胞(mature dendritic cells, MDSCs)和骨髓源性抑制細(xì)胞(myelid -derived suppressor cells, MDSCs)在TME中表達(dá)高水平的PD-L1而低水平的共刺激配體，它們的聚集也可能導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭。這些免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞還通過(guò)產(chǎn)生免疫抑制代謝物和消耗免疫支持營(yíng)養(yǎng)素來(lái)抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

2. 營(yíng)養(yǎng)剝奪  

TME中的葡萄糖缺乏主要是由癌細(xì)胞消耗葡萄糖增加引起的，在小鼠黑素瘤和肉瘤模型中，研究證實(shí)葡萄糖缺乏可以抑制TILs的殺瘤活性。此外，由于DCs、MDSCs和TAMs中精氨酸酶和吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶(IDO)的高表達(dá)，氨基酸(如精氨酸和色氨酸)的缺失可能進(jìn)一步損害代謝適應(yīng)性，并改TILs的激活和分化程序。從機(jī)制上講，IDO高活性能從TME中消耗色氨酸，從而損害T細(xì)胞功能，可能是通過(guò)激酶GCN2的激活損害mTOR活性引起的。此外，由色氨酸降解產(chǎn)生的犬尿氨酸通過(guò)激活芳香羥基受體而對(duì)T細(xì)胞免疫具有抑制作用；精氨酸消耗會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和TCR表達(dá)的下降。T細(xì)胞的激活被證明也需要大量的蛋氨酸，蛋氨酸作為細(xì)胞甲基化過(guò)程中甲基群的供體，使T細(xì)胞分化所需的表觀遺傳重編程成為可能。此外，最近的一項(xiàng)研究證明了絲氨酸從頭生物合成對(duì)T細(xì)胞擴(kuò)增應(yīng)答細(xì)菌感染的重要性。盡管葡萄糖、色氨酸、精氨酸、蛋氨酸和絲氨酸在T細(xì)胞激活和效應(yīng)功能中的重要作用已被證明，但它們?cè)赥細(xì)胞耗竭中的作用仍未確定。有趣的是，在慢性LCMV感染過(guò)程中，PD-1信號(hào)被證明可以阻斷有氧糖酵解，并誘導(dǎo)病毒抗原特異性的CD8+T細(xì)胞代謝損傷表型。此外，來(lái)自乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒或艾滋病毒感染患者的病毒抗原特異性耗竭型CD8+ T細(xì)胞表現(xiàn)出代謝適應(yīng)度下降?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明營(yíng)養(yǎng)剝奪可能導(dǎo)致腫瘤和慢性病毒感染中的T細(xì)胞出現(xiàn)耗竭。

除了營(yíng)養(yǎng)外，在慢性感染和腫瘤中，缺氧或假性缺氧引起的低氧是另一個(gè)抑制T細(xì)胞功能的關(guān)鍵因素。缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)是缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵因子，在缺氧和脯氨酸羥化酶失活的情況下被激活。有趣的是，在慢性LCMV感染和黑色素瘤腫瘤中，HIF信號(hào)是誘導(dǎo)糖酵解所必需的，這被認(rèn)為是一種效應(yīng)特征。例如，在慢性感染期間激活HIF會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞過(guò)度激活，而在肺癌和黑色素瘤中從T細(xì)胞中刪除HIF則會(huì)損害腫瘤誘導(dǎo)T細(xì)胞的活性，并導(dǎo)致T細(xì)胞激活表型的減少。有趣的是，在腫瘤模型中，如黑色素瘤和結(jié)腸癌，通過(guò)操縱腫瘤細(xì)胞的氧化代謝來(lái)降低缺氧可以改善T細(xì)胞的功能。有報(bào)道稱腫瘤耗氧量升高與T細(xì)胞衰竭和受抑的免疫反應(yīng)有關(guān)。然而也有報(bào)道稱，缺氧會(huì)增加共抑制受體的表達(dá)并抑制T細(xì)胞效應(yīng)功能。這種差異可能是由缺氧持續(xù)時(shí)間、所使用的遺傳小鼠模型和培養(yǎng)條件中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)造成的，這些因素在很大程度上影響了T細(xì)胞代謝適應(yīng)的結(jié)果。因此，未來(lái)的研究需闡明缺氧反應(yīng)在CD8+ T細(xì)胞耗竭和分化程序中的作用。

3. 有害的代謝物  

癌癥細(xì)胞的高有氧糖酵解伴隨著乳酸分泌的增多，導(dǎo)致TME內(nèi)乳酸富集，而細(xì)胞外高乳酸水平已經(jīng)被證明通過(guò)未知的機(jī)制阻礙T細(xì)胞的增殖和功能。鑒于乳酸可以通過(guò)乳酸脫氫酶B生成丙酮酸和NADH，乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸引起的丙酮酸生成失衡和NADH/NAD+比值升高可能會(huì)阻礙有氧糖酵解，從而破壞T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能。然而，乳酸誘導(dǎo)的代謝轉(zhuǎn)變是否會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭仍未知。此外，TME是一種富含脂質(zhì)的微環(huán)境，這是由于癌細(xì)胞中旺盛的新生脂肪酸合成活性以及脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞樣成纖維細(xì)胞的積累。據(jù)報(bào)道，這些腫瘤相關(guān)脂質(zhì)可調(diào)節(jié)各種細(xì)胞類型的免疫抑制特征，包括TAMs、MDSCs和DCs。此外，近期有研究報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌患者TILs中PD-1highCD8+T細(xì)胞的脂質(zhì)含量高于PD-1lowCD8+T細(xì)胞，提示脂質(zhì)代謝可能導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。支持這種假說(shuō)的是，在B16黑素瘤模型中T細(xì)胞衰竭被證實(shí)是ER（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）應(yīng)激反應(yīng)激活導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞中膽固醇攝取異常增加所驅(qū)動(dòng)的。但也有報(bào)道稱，CD8+T細(xì)胞的漿膜膽固醇水平升高，使TCR聚集增加，從而促進(jìn)免疫突觸形成。抑制膽固醇酯化增強(qiáng)了T細(xì)胞效應(yīng)功能和抗腫瘤反應(yīng)，從而突出了膽固醇在T細(xì)胞免疫中的有利作用。此外，促進(jìn)脂質(zhì)分解代謝可顯著提高CD8+ TILs在小鼠黑色素瘤模型中的效應(yīng)功能和腫瘤的殺傷活性；因此，脂質(zhì)積累和分解代謝可能調(diào)節(jié)不同的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。有趣的是，在壞死細(xì)胞引起的TME中，高水平的細(xì)胞外鉀已被證明會(huì)阻礙效應(yīng)功能和CD8+TILs中的PI3K-Akt-mTOR信號(hào)。出乎意料的是，腫瘤間質(zhì)液中升高的鉀水平可能會(huì)促進(jìn)TILs獲得干細(xì)胞特性，進(jìn)而通過(guò)促進(jìn)自噬、獨(dú)特的代謝程序和調(diào)控衰竭和效應(yīng)功能的基因組位點(diǎn)組蛋白乙?；慕档蛠?lái)保護(hù)CD8+TILs的抗腫瘤能力。除了鉀，在B16F10黑色素瘤模型中，金屬硫蛋白(調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鋅代謝和某些鋅指轉(zhuǎn)錄因子，如GATA-3和IKZF2)的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)在單核細(xì)胞洗脫時(shí)功能失調(diào)的CD8+ TILs中上調(diào)。此外，基因靶向GATA-3可能通過(guò)增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生來(lái)提高抗腫瘤活性，這表明鋅在T細(xì)胞中的代謝可能也協(xié)調(diào)了分化程序和消耗程序。這些發(fā)現(xiàn)表明，特異性微環(huán)境應(yīng)激可能引導(dǎo)T細(xì)胞的分化，并刺激T細(xì)胞的充分激活，從而通過(guò)迫使腫瘤特異性T細(xì)胞向干細(xì)胞樣T細(xì)胞分化，從而保持其抗腫瘤能力。

圖2. 微環(huán)境的挑戰(zhàn)偏轉(zhuǎn)T細(xì)胞分化和耗竭   

耗竭型T細(xì)胞中的表觀遺傳學(xué)重組  

雖然終末期耗竭型T細(xì)胞表達(dá)大量的PD-1，但由于固定的表觀遺傳學(xué)特征，PD-1阻斷治療只部分增加TCR信號(hào)，并不能引起持久的效應(yīng)功能；因此，PD-1阻斷治療可能無(wú)法完全重新激活終末耗竭型T細(xì)胞，或通過(guò)將耗竭型T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為記憶T細(xì)胞提供持久的抗腫瘤反應(yīng)。有趣的是，CD8+ TILs的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在T細(xì)胞耗竭的發(fā)展過(guò)程中逐漸改變。同樣，對(duì)慢性LCMV感染后耗竭的T細(xì)胞染色質(zhì)的易及性檢測(cè)表明，耗竭的T細(xì)胞顯示出與效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞不同的染色質(zhì)表型；這些發(fā)現(xiàn)表明：耗竭是一種特定的T細(xì)胞的命運(yùn)，且與染色質(zhì)表型的明顯變化有關(guān)。

最近的研究表明，DNA結(jié)合蛋白TOX對(duì)T細(xì)胞耗竭的發(fā)展至關(guān)重要，并參與慢性病毒感染和腫瘤中的T細(xì)胞耗竭過(guò)程中發(fā)生的表觀遺傳重塑。研究表明，在急性LCMV感染期間，對(duì)病毒特異性CD8+ T細(xì)胞的TOX刪除并不能阻止效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的形成；然而，在慢性LCMV感染和腫瘤的情況下，TOX缺陷確實(shí)與CD8+ T細(xì)胞更好的抗病毒和抗腫瘤活性，以及抑制受體的表達(dá)減少相關(guān)。但是，在慢性病毒感染和腫瘤發(fā)展過(guò)程中，TOX缺陷的CD8+ T細(xì)胞不能存活，這表明，在長(zhǎng)期暴露于抗原的情況下，TOX介導(dǎo)的信號(hào)和表觀遺傳程序?qū)τ诰S持耗竭型T細(xì)胞的生存是必要的。除TOX外，核受體轉(zhuǎn)錄因子NR4a已被證明通過(guò)協(xié)調(diào)CD8+ TILs和嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞中耗竭相關(guān)的表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化來(lái)驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞耗竭。在腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞和CAR - T細(xì)胞的過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)輸中，NR4a的缺失提高了T細(xì)胞抗腫瘤活性。有趣的是，在CD8+ TILs中，TOX和NR4a之間的相互調(diào)節(jié)可能進(jìn)一步加強(qiáng)耗竭型T細(xì)胞的表型和表觀遺傳學(xué)。此外，由DNMT3A酶引起的DNA甲基化在染色質(zhì)易及性中起著關(guān)鍵作用，也被證明對(duì)T細(xì)胞耗竭有作用?？偟膩?lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)證明了表觀遺傳改變?cè)趨f(xié)調(diào)T細(xì)胞衰竭中的重要性；然而是否其他細(xì)胞性的改變，特別是代謝不足和應(yīng)激反應(yīng)，是導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的表觀遺傳重編程所必需的，尚需進(jìn)一步研究。

圖3. 耗竭型T細(xì)胞中的代謝改變與表觀遺傳學(xué)的交互作用 

線粒體適應(yīng)性與耗竭型T細(xì)胞  

TCR激活能引起線粒體動(dòng)力學(xué)改變以適應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞的生物能需求，還導(dǎo)致ER中蛋白質(zhì)合成和鈣穿梭的顯著升高。為什么耗竭型T細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致線粒體適應(yīng)性下降和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)持續(xù)壓力，以及這些缺陷是否會(huì)協(xié)調(diào)T細(xì)胞衰竭的表型和表觀遺傳程序，在很大程度上仍不清楚。

線粒體是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和活動(dòng)的關(guān)鍵細(xì)胞器，已被證明在T細(xì)胞激活過(guò)程中被動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)。來(lái)自慢性病毒感染和腫瘤的耗竭型T細(xì)胞表現(xiàn)出代謝不足，包括葡萄糖攝取和OXPHOS降低。此外，CD8+ TILs已被證明由于支持線粒體生物發(fā)生和抗氧化反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄共激活體PGC1α的表達(dá)減少而失去線粒體活性和生物發(fā)生（biogenesis）的能力。在B16小鼠腫瘤模型中，腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PGC1α可增加線粒體的生物發(fā)生(biogenesis)并維持效應(yīng)功能。同樣，來(lái)自慢性腎性LCMV感染小鼠的早期激活的LCMV特異性CD8+ T細(xì)胞含有去極化線粒體，阻礙T細(xì)胞的代謝適應(yīng)。在病毒感染背景下，在LCMV特異性CD8+ T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)PGC1α可導(dǎo)致耗竭表型的降低，以及早期激活的LCMV特異性CD8+ T細(xì)胞中線粒體功能障礙的緩解和代謝適應(yīng)改善。除了PGC1α，最近一項(xiàng)使用CRISPR-Cas9突變篩選的體內(nèi)研究表明，通過(guò)靶向核糖核酸酶REGNASE-1, CD8+ T細(xì)胞增殖為長(zhǎng)效效應(yīng)細(xì)胞，并改善了線粒體適應(yīng)度和抗腫瘤反應(yīng)。為了支持這些發(fā)現(xiàn)，人類研究表明，HBV感染患者的CD8+ T細(xì)胞衰竭后，編碼線粒體蛋白和線粒體生物發(fā)生調(diào)節(jié)因子的基因表達(dá)也大幅下降，并含有更多的去極化線粒體。去極化線粒體的積累導(dǎo)致線粒體活性氧(mtROS)的大量產(chǎn)生，從而對(duì)T細(xì)胞效應(yīng)功能產(chǎn)生正反兩方面的影響。在同一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)mtROS清除可有效恢復(fù)HBV特異性衰竭T細(xì)胞的效應(yīng)和抗病毒反應(yīng)。mtROS的衰減也使人腎細(xì)胞癌患者的CD8+ TILs恢復(fù)效應(yīng)功能，類似于HBV20患者T細(xì)胞耗竭的觀察結(jié)果。此外，我們最近發(fā)現(xiàn)，去極化線粒體在CD8+ TILs中逐漸積累，TILs中大量去極化線粒體積累顯示出終末期耗竭型T細(xì)胞特征，包括效應(yīng)功能下降，表觀遺傳學(xué)改變和TCF-1表達(dá)下調(diào)。

腫瘤細(xì)胞線粒體是腫瘤代謝物2-羥戊二酸（2HG）的來(lái)源，主要通過(guò)變異的異檸檬酸脫氫酶IDH1和IDH2產(chǎn)生（R）-2HG。有趣的是，激活后T細(xì)胞可以在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生對(duì)映體(S)-2HG，包括TCR觸發(fā)或缺氧。(S)-2HG具有通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白和DNA去甲基化而改變T細(xì)胞分化的潛力，它的產(chǎn)生已被證明是由乳酸脫氫酶A (LDHA)轉(zhuǎn)化谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸(α-KG)的結(jié)果。此外，T細(xì)胞攝?。≧）-2HG擾亂了多胺的生物合成和轉(zhuǎn)錄因子NFAT97的轉(zhuǎn)錄活性。盡管來(lái)自腫瘤或慢性感染的耗竭型T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程不同，耗竭型T細(xì)胞不僅共享一個(gè)核心分子程序，而且表現(xiàn)出類似的代謝表型，如糖酵解活性和OXPHOS降低，以及線粒體適應(yīng)性減弱。這些代謝表型可能是由腫瘤和慢性感染之間的不同環(huán)境信號(hào)觸發(fā)的。例如，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)糖酵解活性下降，因?yàn)門ME中葡萄糖(糖酵解的必要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì))被剝奪，從而限制了TILs的能量生產(chǎn)和效應(yīng)功能；在慢性感染中，強(qiáng)大的PD-1信號(hào)強(qiáng)烈抑制糖酵解，在病毒特異性衰竭T細(xì)胞中產(chǎn)生一種葡萄糖剝奪樣狀態(tài)。結(jié)合來(lái)自腫瘤和慢性病毒感染的T細(xì)胞中HIF信號(hào)的激活， T細(xì)胞可能經(jīng)歷不適當(dāng)?shù)拇x重編程，引發(fā)線粒體功能障礙，從而在兩種模型中提供了T細(xì)胞耗竭和代謝不良之間的科學(xué)聯(lián)系。這些發(fā)現(xiàn)表明了線粒體的質(zhì)量以及潛在的線粒體活動(dòng)，在協(xié)調(diào)T細(xì)胞的功能和命運(yùn)的過(guò)程中的重要性。在此背景下，線粒體代謝的調(diào)節(jié)可能會(huì)在上促進(jìn)TILs應(yīng)對(duì)TME代謝應(yīng)激的能力，進(jìn)一步提高耗竭型T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力與T細(xì)胞耗竭  

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擁有復(fù)雜的機(jī)制，可以感知由錯(cuò)誤折疊和折疊蛋白以及生理和病理刺激(如葡萄糖剝奪)引起的壓力。由于未折疊和錯(cuò)誤折疊蛋白的積累，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)后，伴侶蛋白BiP與激酶PERK1、應(yīng)激傳感器IRE1α和轉(zhuǎn)錄因子ATF6分離，并結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白。這種解離導(dǎo)致PERK1, IRE1α和ATF6的激活，包括PERK1和IRE1α的二聚和自磷酸化，以及ATF6的切割，從而觸發(fā)下游轉(zhuǎn)錄事件的生成調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子X(jué)BP1和CHOP。雖然已知這一系列的蛋白反應(yīng)可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)、激活和功能，但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否也會(huì)影響T細(xì)胞在慢性病毒感染或TME中遇到應(yīng)激時(shí)衰竭的形成，目前尚不清楚。研究表明，在急性LCMV感染期間，病毒特異性CD8+ T細(xì)胞中XBP1的丟失導(dǎo)致KLRG1hiCD127lo短壽命效應(yīng)細(xì)胞亞群的減少。出乎意料的是，最近的一項(xiàng)研究表明，TILs中葡萄糖攝取和蛋白糖基化的降低誘導(dǎo)IRE1α-XBP1信號(hào)軸，從而抑制小鼠和人類卵巢癌中T細(xì)胞線粒體活性和抗腫瘤免疫。除了糖酵解和蛋白糖基化損傷外，膽固醇超載在CD8+ TILs中是觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和XBP1表達(dá)的另一機(jī)制，這反過(guò)來(lái)進(jìn)一步刺激B16腫瘤模型中抑制性受體的表達(dá)，包括PD-1和自然殺傷細(xì)胞受體2B4。此外，在TILs中，PERK-CHOP信號(hào)軸升高；CHOP通過(guò)阻礙細(xì)胞因子INF-γ的生成直接抑制轉(zhuǎn)錄因子Tbx21的表達(dá)，這是T細(xì)胞效應(yīng)功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。總的來(lái)說(shuō)，異常的代謝程序和代謝不足誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而觸發(fā)T細(xì)胞耗竭的發(fā)生。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的T細(xì)胞衰竭是否會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳重組，從而促進(jìn)T細(xì)胞永久性功能障礙，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是否會(huì)在慢性病毒感染期間驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞衰竭，目前尚不清楚。

圖4 線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)信號(hào)在耗竭型T細(xì)胞中的作用   

免疫檢查點(diǎn)對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的影響  

如前所述，ER相關(guān)和線粒體相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)與T細(xì)胞免疫和T細(xì)胞耗竭的發(fā)展密切相關(guān)。新的證據(jù)也表明，免疫檢查點(diǎn)參與觸發(fā)代謝程序、線粒體動(dòng)力學(xué)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的變化。例如，PD-1信號(hào)抑制糖酵解，但促進(jìn)脂肪酸在CD8+ T細(xì)胞中的利用；然而，PD-1信號(hào)通路也通過(guò)抑制線粒體適應(yīng)度來(lái)抑制CD8+ T細(xì)胞中的OXPHOS。此外，在慢性LCMV感染期間CD8+ T細(xì)胞中PD-1的丟失增加了LCMV特異性CD8+ T細(xì)胞的葡萄糖攝取并改善了線粒體功能障礙。此外，PD -1刺激的T細(xì)胞已經(jīng)被證明可以減少線粒體嵴的數(shù)量和長(zhǎng)度，從而導(dǎo)致線粒體功能障礙。PD -1誘導(dǎo)的線粒體功能障礙可能是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Bhlhe40下調(diào)的結(jié)果，而B(niǎo)hlhe40對(duì)于維持B16黑色素瘤模型中TILs的線粒體適應(yīng)度和活躍的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。與PD-1信號(hào)通路在增加脂肪酸氧化中的作用相一致，PD-1阻斷劑與過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體的拮抗劑聯(lián)合使用，能夠改善MC38結(jié)腸癌模型的CD8+ TILs線粒體健康和氧化代謝，促進(jìn)腫瘤控制。與PD-1相對(duì)應(yīng)的，受體4-1BB(也在耗竭型T細(xì)胞上高表達(dá))增強(qiáng)了線粒體能力，改善了代謝充分性。在PD-1和4-1BB信號(hào)通路控制的代謝調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合PD-1阻斷和4-1BB靶向治療已被證明能在B16黑色素瘤模型中誘發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤T細(xì)胞免疫。然而，腫瘤環(huán)境中的有效營(yíng)養(yǎng)和TILs的代謝重組編程是否是產(chǎn)生有效免疫檢查阻斷治療所必需的仍有探索。

“論腫道麻”述評(píng)

 本文闡述了T細(xì)胞代謝在腫瘤和慢性感染中的變化，總結(jié)了目前關(guān)于T細(xì)胞耗竭發(fā)生機(jī)制的研究，探討了T細(xì)胞衰竭、代謝適應(yīng)性和表觀遺傳調(diào)控之間的關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)了如何通過(guò)代謝調(diào)節(jié)使耗竭的T細(xì)胞恢復(fù)活力來(lái)獲得更好的抗腫瘤和抗病毒免疫能力。在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療（ICB）中，PD-1的作用對(duì)一部分腫瘤患者來(lái)說(shuō)確實(shí)表現(xiàn)出良好持久的腫瘤抑制作用，然而，仍有相當(dāng)一部分患者對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)或是最終復(fù)發(fā)，這里面部分原因就在于終末期耗竭型T細(xì)胞的形成。因此，開(kāi)發(fā)新的治療方法，提高療效，恢復(fù)耗竭型T細(xì)胞的抗腫瘤活性，增加耗竭型T細(xì)胞祖細(xì)胞的形成，是目前免疫治療的一個(gè)重要方向。綜上所述，直接重塑T細(xì)胞代謝程序，以及提高T細(xì)胞線粒體適應(yīng)性，均可以促進(jìn)耗竭型T細(xì)胞重獲效應(yīng)功能，增加細(xì)胞對(duì)PD-1阻斷治療的反應(yīng)性。此外，以影響T細(xì)胞表觀基因組的代謝程序?yàn)橹委煱悬c(diǎn)等方法調(diào)節(jié)T細(xì)胞的表觀遺傳背景以降低抑制性受體的表達(dá)，同時(shí)增加效應(yīng)分子產(chǎn)生的治療也將是無(wú)價(jià)之寶。

在慢性病毒感染和腫瘤發(fā)展過(guò)程中，失調(diào)的代謝程序和應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致了T細(xì)胞免疫功能受損，成為了這些疾病免疫治療失效的重要原因。了解在T細(xì)胞衰竭的發(fā)展過(guò)程中，失調(diào)的代謝程序和應(yīng)激反應(yīng)協(xié)調(diào)信號(hào)和表觀遺傳改變的機(jī)制，將為了解T細(xì)胞分化中的免疫代謝調(diào)節(jié)開(kāi)辟新的視野。了解這些未被探索的聯(lián)系有潛力揭示新的治療策略，以重新激活耗竭型T細(xì)胞和改善當(dāng)前ICB治療的臨床結(jié)果有著重要的意義。另外，控制T細(xì)胞耗竭的代謝調(diào)節(jié)通路可能與慢性病毒感染、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩以及微生物產(chǎn)生的代謝物引起的全身代謝改變相互交織。因此，在未來(lái)幾年，隨著代謝調(diào)節(jié)和干預(yù)對(duì)T細(xì)胞免疫的影響，這方面的知識(shí)有望得到有力的擴(kuò)展，這必將為未來(lái)的免疫治療提供關(guān)鍵性的指導(dǎo)和方向。 

編譯：周文昌；述評(píng)：翁梅琳   審校：張軍，繆長(zhǎng)虹    

參考文獻(xiàn)：   Franco Fabien,Jaccard Alison,Romero Pedro,Yu Yi Ru,Ho Ping Chih. Metabolic and epigenetic regulation of T-cell exhaustion[J]. Nature Metabolism,2020,2(10):       

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網(wǎng)址: Nature Metabolism綜述：T細(xì)胞耗竭的代謝和表觀遺傳學(xué)調(diào)控 http://www.u1s5d6.cn/newsview236570.html