T細(xì)胞代謝在決定T細(xì)胞命運中起關(guān)鍵作用，但在腫瘤環(huán)境中T細(xì)胞代謝受腫瘤微環(huán)境（TME）的影響，從而抑制其抗腫瘤免疫能力。腫瘤免疫療法中的過繼細(xì)胞療法（ACT, adoptive cell therapy）和免疫檢查點阻斷（ICB, immune checkpoint blockade）的目的都是為了激活T細(xì)胞以消滅腫瘤。靜息T細(xì)胞的激活會誘導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞代謝重塑，而代謝重塑的過程對T細(xì)胞的功能和命運具有重要意義。因此，2021年4月發(fā)表在《Cancer Discovery》上題為“The Complex Integration of T-cell Metabolism and Immunotherapy”的文章對代謝重塑如何在T細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞與TME的相互作用中被破壞以及如何能夠通過腫瘤免疫療法來增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤特性進(jìn)行了綜述，并討論了促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞代謝和改進(jìn)腫瘤免疫療法所面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。簡單介紹如下： 

免疫療法作為獨特的腫瘤治療手段，使臨床腫瘤學(xué)發(fā)生了革命性的改變。繼早期研究腫瘤疫苗接種的嘗試失敗后，通過ACT或ICB進(jìn)行的免疫療法將有望為腫瘤患者帶來持久的緩解?？鼓[瘤T細(xì)胞應(yīng)答過程的重要組成部分是抗原驅(qū)動的T細(xì)胞活化。在ACT中，動員的腫瘤特異性T細(xì)胞或表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞在與靶細(xì)胞相互作用時被激活；而ICB則阻斷了內(nèi)源性抗腫瘤T細(xì)胞活化的抑制性信號。在兩種途徑中都必須存在抗原和共刺激信號，以實現(xiàn)最佳的激活、擴(kuò)增和效應(yīng)功能。共刺激信號通過體外培養(yǎng)擴(kuò)增提供，既作為ACT中CAR的組成部分，也是ICB的直接靶點，其關(guān)鍵功能是提高T細(xì)胞的代謝作用。目前，盡管免疫療法取得了一定成功，但并非對所有類型的腫瘤或所有患者都有效。T細(xì)胞的基本生物學(xué)特性以及T細(xì)胞與TME的相互作用中被抑制可能是導(dǎo)致治療失敗的原因，而T細(xì)胞代謝也為解釋免疫療法的缺陷提供了途徑，同時也提供了合理的解決方法。

靜息T細(xì)胞以氧化分解代謝為主，活化后則發(fā)生代謝改變。來自T細(xì)胞受體（TCR）的刺激信號通過RasGRP和細(xì)胞因子IL-7信號通路來維持幼稚T細(xì)胞中mTORC1的低基礎(chǔ)活性狀態(tài)。這些通路與鞘氨醇-1磷酸酯共同促進(jìn)線粒體代謝和氧化磷酸化，生成的ATP對細(xì)胞生存和免疫監(jiān)視至關(guān)重要。若CD28等受體產(chǎn)生的共刺激信號未能被接受用以增強(qiáng)TCR信號并強(qiáng)烈激活PI3K/AKT/mTORC1和MYC信號通路，TCR與抗原結(jié)合后激活鈣通道，將導(dǎo)致耐受或失效。在沒有共刺激的情況下，單憑TCR信號不能有效觸發(fā)重編程，失敗或無法進(jìn)行代謝重編程的T細(xì)胞也將不能獲得效應(yīng)功能。相反，過度代謝重編程的T細(xì)胞可促進(jìn)炎癥和自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。因此，適度的共刺激信號對于調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝以產(chǎn)生最佳效應(yīng)至關(guān)重要。

T細(xì)胞活化的代謝程序涉及從分解代謝到產(chǎn)生廣泛的合成代謝過程的一系列轉(zhuǎn)變，這些過程類似于被熟知的在腫瘤中發(fā)生的代謝轉(zhuǎn)變（Figure 1）。即使在氧供充足的情況下，致瘤信號也會通過PI3K、MYC等途徑可誘導(dǎo)有氧糖酵解，同樣地，在共刺激信號激活TCR后將誘導(dǎo)并限制T細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和增殖的程度。為支持不斷變化的代謝需求，T細(xì)胞上調(diào)營養(yǎng)轉(zhuǎn)運蛋白并增加葡萄糖、氨基酸的攝取。T細(xì)胞活化后受炎癥因子和細(xì)胞因子等的誘導(dǎo)，進(jìn)入不同的代謝程序從而產(chǎn)生不同的效應(yīng)功能。  

與來自慢性抗原的長期刺激相比，來自急性清除抗原的瞬態(tài)TCR信號傳導(dǎo)可產(chǎn)生更明顯的代謝變化。急性抗原暴露和清除后，未能減少需氧糖酵解的T細(xì)胞發(fā)生凋亡，而可以利用脂質(zhì)氧化作為主要燃料來支持線粒體呼吸能力而恢復(fù)到分解代謝狀態(tài)的T細(xì)胞則可作為記憶細(xì)胞存活。線粒體的形態(tài)在電子傳輸效率、潛在功能的發(fā)揮和適應(yīng)性中起關(guān)鍵作用。T細(xì)胞活化后，線粒體片段和嵴的重塑導(dǎo)致氧化磷酸化相對減少，而與未活化的T細(xì)胞相比，總體代謝水平依然增高。激活過程中對片段化的短暫抑制導(dǎo)致融合線粒體能夠保持耗氧量并支持T細(xì)胞的長期存活和記憶，這種方法提高了T細(xì)胞在隨后的過繼轉(zhuǎn)移后存活及消滅腫瘤的能力。記憶T細(xì)胞的關(guān)鍵特征是具有在遇到次級抗原時能夠產(chǎn)生快速反應(yīng)的能力。在代謝方面，記憶T細(xì)胞可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/線粒體關(guān)聯(lián)和代謝復(fù)合物保持平衡，從而快速重新激活有氧糖酵解，促進(jìn)強(qiáng)大的效應(yīng)功能和增殖。

若機(jī)體不能迅速清除抗原使T細(xì)胞長期暴露于抗原中會導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙引起T細(xì)胞衰竭，產(chǎn)生明顯的代謝功能障礙。與記憶T細(xì)胞相反，衰竭T細(xì)胞在離體刺激后不能產(chǎn)生全部的細(xì)胞炎癥因子、增殖潛能降低、表達(dá)特征性的抑制性共受體，并且表觀遺傳改變呈現(xiàn)終末分化狀態(tài)。葡萄糖攝取和線粒體氧化代謝減少，但線粒體質(zhì)量增加。清除受損和無功能的線粒體以維持高水平的線粒體狀態(tài)可能是復(fù)活衰竭T細(xì)胞并實現(xiàn)長期記憶T細(xì)胞生成的關(guān)鍵條件。

正常的生物學(xué)過程對于維持T細(xì)胞的適應(yīng)能力和發(fā)揮迅速而強(qiáng)大的免疫力至關(guān)重要。各T細(xì)胞亞群所特有的代謝程序，與其功能和命運密不可分。谷氨酰胺代謝是T細(xì)胞反應(yīng)的選擇性和調(diào)節(jié)的范例。盡管所有效應(yīng)T細(xì)胞在激活時都需要增加谷氨酰胺的攝取，但在T細(xì)胞不同亞群之間，谷氨酰胺的進(jìn)一步代謝并不相同。現(xiàn)已明確，細(xì)胞代謝的變化會影響T細(xì)胞表觀遺傳標(biāo)記和組蛋白乙?；瑥亩绊懟虮磉_(dá)和細(xì)胞分化，這種作用在代謝干預(yù)解除后將持續(xù)存在很長時間，甚至?xí)绊戨x開TME的T細(xì)胞以及過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞。這些T細(xì)胞可以通過代謝調(diào)控在體外進(jìn)行表觀遺傳改造，以進(jìn)行特定的分化并適應(yīng)不利于代謝的微環(huán)境。

腫瘤免疫療法貫穿于T細(xì)胞基本的免疫代謝過程，但最終都將使高功能效應(yīng)T細(xì)胞的產(chǎn)生達(dá)到平衡，而當(dāng)需要獲得持久記憶反應(yīng)來持續(xù)對抗TME時它們可能衰竭或死亡。TME可能處于低氧、高乳酸、必需營養(yǎng)素含量低、血管生成不良及有毒廢物積聚等狀態(tài)，所有這些均可損害效應(yīng)T細(xì)胞的功能而有利于免疫抑制性Treg。腫瘤細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞的共同代謝特征使試圖利用T細(xì)胞代謝作為增強(qiáng)免疫療法的手段變得更加復(fù)雜，因為任何增加效應(yīng)T細(xì)胞功能的策略都可能同時使腫瘤細(xì)胞受益。同時，這些挑戰(zhàn)也都會對ACT和ICB產(chǎn)生不同的影響，我們將在下面部分進(jìn)行探討。

ACT是將免疫細(xì)胞注入患者體內(nèi)以消滅腫瘤細(xì)胞的治療方法。這些免疫細(xì)胞可以體外激活、分化和改造，其中最主要的為T細(xì)胞，包括增殖的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、經(jīng)過改造修飾以針對腫瘤特異性抗原肽/ MHC復(fù)合物而表達(dá)特異性TCR的T細(xì)胞及針對細(xì)胞表面腫瘤特異性抗原的與特定抗體結(jié)合的CAR 。目前，ACT在針對急性B淋巴細(xì)胞白血病和B細(xì)胞淋巴瘤的CD19特異性CAR T細(xì)胞治療中取得較好效果，其中一半以上的患者可以實現(xiàn)持久緩解。

改造CAR T細(xì)胞提供了一種非常有前途的方法來調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝。通過將特定的信號傳導(dǎo)域和特性構(gòu)建到CAR中，可以針對效應(yīng)活動或長期記憶“定制”過繼轉(zhuǎn)移的T細(xì)胞。兩個獲得FDA批準(zhǔn)的CAR，由靶向B細(xì)胞標(biāo)志物CD19的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞內(nèi)部分組成，該細(xì)胞內(nèi)部分包含CD3ζ和共刺激分子CD28或4-1BB的信號結(jié)構(gòu)域。通過CD28或4-1BB域的下游信號傳導(dǎo)介導(dǎo)了兩種CAR T細(xì)胞療法之間的主要差異。實際上，每個信號傳導(dǎo)域都可引發(fā)不同的代謝作用。表達(dá)CD28信號域CAR的 T細(xì)胞可能增加糖酵解和增強(qiáng)效應(yīng)反應(yīng)，但壽命很短；相反，表達(dá)4-1BB信號域CAR的T細(xì)胞具有增加線粒體呼吸作用和脂質(zhì)氧化作用，且壽命更長，與更多的中樞記憶免疫表型有關(guān)。其他共刺激分子可調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝，可編入CAR結(jié)構(gòu)中或以激動型抗體作為靶標(biāo)，如ICOS、GITR、OX40等。

除CAR外，從腫瘤中獲得的T細(xì)胞以及在體外通過基因工程改造的TCR擴(kuò)增或轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞也可以進(jìn)行代謝操控以優(yōu)化功能，這些方法通常針對實體瘤。盡管具有腫瘤特異性，但從患者腫瘤中獲取的T細(xì)胞可能已經(jīng)過表觀遺傳學(xué)修飾。體外刺激期也為T細(xì)胞提供了適應(yīng)營養(yǎng)條件或保持最佳代謝和長壽狀態(tài)的機(jī)會，特別是可產(chǎn)生或選擇具有低糖酵解率或線粒體電位的T細(xì)胞。ACT在免疫療法代謝途徑中的一個顯著優(yōu)勢是，可以在體外刺激期和T細(xì)胞改造期進(jìn)行治療而不只是在原位治療。這種方法使得在不受其他細(xì)胞和組織的影響的情況下修飾T細(xì)胞代謝和線粒體成為可能，從而防止增強(qiáng)T細(xì)胞功能的同時亦促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的代謝，還消除了靶向代謝對其他組織的潛在毒副作用。

谷氨酰胺代謝通常與有氧糖酵解耦連，而在CD4+ Th1和CD8+ CTL中，二者可能會解偶聯(lián)，抑制谷氨酰胺代謝會導(dǎo)致糖酵解的適應(yīng)性增加，從而驅(qū)動T細(xì)胞增殖和效應(yīng)子分化。因此，GLS和更廣泛的谷氨酰胺代謝抑制劑都可增強(qiáng)CD4+ Th1和CD8+ CTL細(xì)胞的功能。與正常效應(yīng)T細(xì)胞的命運相似，缺乏GLS的T細(xì)胞也會隨時間推移而誘導(dǎo)抑制性受體和終末分化標(biāo)志物的產(chǎn)生。短暫的體外抑制足以誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變，從而導(dǎo)致腫瘤特異性T細(xì)胞產(chǎn)生長期改變，而谷氨酰胺代謝的限時或短暫抑制可能提供一種促進(jìn)效應(yīng)功能而不驅(qū)使T細(xì)胞衰竭或死亡的手段，也可能有望在原位重振TIL。最終，記憶樣或干細(xì)胞樣表型的特征在于線粒體的氧化代謝，而模擬這種狀態(tài)的策略可能是促進(jìn)長壽T細(xì)胞存活和消除ACT中癌細(xì)胞的最好方法，可能是含4-1BB域的CAR支持ACT的關(guān)鍵機(jī)制，直接修飾線粒體的方法也被證明可能是有價值的。線粒體的形態(tài)在電子傳輸中起關(guān)鍵作用。T細(xì)胞活化后，線粒體片段和嵴重塑，導(dǎo)致氧化磷酸化降低。然而，在激活過程中對該片段的短暫抑制導(dǎo)致融合的線粒體能夠保持線粒體氧耗并支持長壽T細(xì)胞的存活和記憶。重要的是，這種療法提高了T細(xì)胞在隨后的過繼轉(zhuǎn)移后存活和消滅腫瘤細(xì)胞的能力?；贑RISPR的基因敲除篩選是在炎癥和免疫不同背景下評估T細(xì)胞中代謝酶基因作用的強(qiáng)大工具。使用這種方法發(fā)現(xiàn)REGNASE-1作為BATF的負(fù)調(diào)控因子，能夠調(diào)節(jié)線粒體的功能和形態(tài)。ACT中另一種策略是直接促進(jìn)記憶T細(xì)胞特有的線粒體脂質(zhì)代謝。

ACT和ICB的根本區(qū)別在于，ACT面臨的挑戰(zhàn)是將細(xì)胞轉(zhuǎn)移作為針對腫瘤的手段從而發(fā)揮免疫作用，而ICB的目標(biāo)是克服抑制性信號，以激活內(nèi)源性抗腫瘤的特異性T細(xì)胞。ICB也最常針對實體瘤。首先T細(xì)胞滲透到腫瘤內(nèi)后，ICB還必須克服幾個關(guān)鍵挑戰(zhàn)：TILs可能具有衰竭的分化狀態(tài)、抑制性受體的高表達(dá)和表觀遺傳標(biāo)記都將影響其效應(yīng)功能，這些變化均伴隨著多種代謝適應(yīng)性改變，從而導(dǎo)致多種缺陷；GLUT1在細(xì)胞表面轉(zhuǎn)位以支持葡萄糖攝取的途徑可能會受到損害，糖酵解酶GAPDH和烯醇化酶可能會下調(diào)或受抑制；線粒體也可能功能失調(diào)，形態(tài)破裂，引起活性氧生成增加、呼吸能力變差。

ICB可以用來修復(fù)T細(xì)胞功能的機(jī)制之一是增強(qiáng)T細(xì)胞代謝能力，以從TME導(dǎo)致的代謝缺陷中拯救T細(xì)胞；另一機(jī)制為促進(jìn)PD-1+TCF1+干細(xì)胞樣前驅(qū)衰竭T細(xì)胞分化為效應(yīng)T細(xì)胞，其可能發(fā)生在次級淋巴組織、三級淋巴結(jié)構(gòu)或腫瘤本身。無論哪種情況，破壞共抑制信號均會促進(jìn)效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生。除了慢性TCR信號傳導(dǎo)外，TME還可以表達(dá)高水平的免疫抑制性配體，包括PD-L1或PD-L2。PD-1和CTLA4的正常功能是抑制PI3K和AKT信號傳導(dǎo)， PD-1可以募集SHP1 / 2磷酸酶來防止PI3K活化，而CTLA4可以抑制CD28與配體B7-1和B7-2的相互作用，也可以募集磷酸酶PP2a。因此，PD-1和CTLA4可抑制CD28介導(dǎo)的代謝重編程和誘導(dǎo)有氧糖酵解，這本是效應(yīng)T細(xì)胞的特征。

PD-1和CTLA4不同，CTLA4對于T細(xì)胞活化的初始階段更為重要， PD-1則在TCR結(jié)合后表達(dá)，在T細(xì)胞活化中抑制葡萄糖的攝取和糖酵解，促進(jìn)脂質(zhì)氧化。通過阻斷PD-1和CTLA4介導(dǎo)的抑制效應(yīng)T細(xì)胞代謝的信號，ICB可刺激T細(xì)胞并提高代謝。因此，抑制PD-1或CTLA4與配體相互作用的ICB治療可減輕對PI3K / AKT / mTORC1信號的抑制，從而使T細(xì)胞產(chǎn)生類似效應(yīng)細(xì)胞的代謝方式。另外，由于代謝轉(zhuǎn)變可能導(dǎo)致表觀遺傳修飾，成功的ICB可能會通過代謝方式對表觀遺傳標(biāo)記進(jìn)行重編程，從而有利于效應(yīng)功能的發(fā)揮或細(xì)胞壽命的延長，但是這些變化仍有待充分了解。除了PD-1和CTLA4被廣泛用作ICB的靶標(biāo)外，其他共抑制分子也可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的代謝。這可能是共刺激促進(jìn)或抑制T細(xì)胞功能的通用機(jī)制。無論共刺激分子或抑制分子的存在與否和功能如何，TME中的T細(xì)胞都依然必須獲取足夠的必需營養(yǎng)素來支持代謝需求。腫瘤細(xì)胞本身可進(jìn)行與效應(yīng)T細(xì)胞類似的有氧糖酵解，因此，二者具有相似的代謝需求，可能存在營養(yǎng)素競爭。腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝的變化會影響T細(xì)胞消滅腫瘤的能力，而增加的糖酵解作用會減弱抗腫瘤免疫力。但這種營養(yǎng)素競爭的普遍性尚不確定，因為在某些腫瘤環(huán)境中通過對腫瘤組織間液中代謝產(chǎn)物的測定發(fā)現(xiàn)，葡萄糖和谷氨酰胺可以處于正?；騼H輕度降低的水平。然而，在這些腫瘤中的T細(xì)胞顯示出代謝受損，表明慢性抗原刺激和免疫抑制受體（如PD-1）起主要作用，并且可能是這些代謝表型的主要驅(qū)動力。與潛在的代謝競爭和腫瘤相關(guān)的待解決的問題是，TME中的T細(xì)胞可能在多大程度上能夠通過ICB激活，或者ICB治療能否替代長期與腫瘤和腫瘤抗原接觸的T細(xì)胞？ 

代謝是所有細(xì)胞功能的基礎(chǔ)，優(yōu)化T細(xì)胞代謝是與腫瘤免疫療法有協(xié)同作用的非常有前景的途徑。正常的T細(xì)胞代謝過程可識別腫瘤變化中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)變點和調(diào)節(jié)點，并為ACT和ICB腫瘤免疫療法提供機(jī)會。但僅對T細(xì)胞代謝的思考對研究免疫療法是不夠的，對于未來針對腫瘤代謝的治療方法，重要的是要解決它們對腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞以其他腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞亞群的影響。

隨著研究的深入，腫瘤免疫療法雖取得了一定進(jìn)展，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，且隨之而來的問題也值得我們深思和探索：盡管在腫瘤中可能存在代謝抑制，但腫瘤特異性T細(xì)胞無法充分解釋ICB如何發(fā)揮活性；是否可以逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞終末分化狀態(tài)及其相關(guān)的表觀遺傳學(xué)；細(xì)胞代謝是否可能是潛在的效應(yīng)功能拯救的關(guān)鍵；TME中可支持T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的功能和表觀遺傳調(diào)控的可用營養(yǎng)素以及ACT和ICB免疫療法中如何確定不同腫瘤最適合的靶標(biāo)等，這些仍是亟待解決的問題。

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網(wǎng)址: Cancer Discovery: T細(xì)胞代謝與免疫療法的復(fù)雜融合 http://www.u1s5d6.cn/newsview236582.html