T細胞代謝在決定T細胞命運中起關鍵作用，但在腫瘤環(huán)境中T細胞代謝受腫瘤微環(huán)境（TME）的影響，從而抑制其抗腫瘤免疫能力。腫瘤免疫療法中的過繼細胞療法（ACT, adoptive cell therapy）和免疫檢查點阻斷（ICB, immune checkpoint blockade）的目的都是為了激活T細胞以消滅腫瘤。靜息T細胞的激活會誘導效應T細胞代謝重塑，而代謝重塑的過程對T細胞的功能和命運具有重要意義。因此，2021年4月發(fā)表在《Cancer Discovery》上題為“The Complex Integration of T-cell Metabolism and Immunotherapy”的文章對代謝重塑如何在T細胞、腫瘤細胞與TME的相互作用中被破壞以及如何能夠通過腫瘤免疫療法來增強T細胞的抗腫瘤特性進行了綜述，并討論了促進效應T細胞代謝和改進腫瘤免疫療法所面臨的機遇和挑戰(zhàn)。簡單介紹如下： 

免疫療法作為獨特的腫瘤治療手段，使臨床腫瘤學發(fā)生了革命性的改變。繼早期研究腫瘤疫苗接種的嘗試失敗后，通過ACT或ICB進行的免疫療法將有望為腫瘤患者帶來持久的緩解?？鼓[瘤T細胞應答過程的重要組成部分是抗原驅動的T細胞活化。在ACT中，動員的腫瘤特異性T細胞或表達嵌合抗原受體（CAR）的T細胞在與靶細胞相互作用時被激活；而ICB則阻斷了內源性抗腫瘤T細胞活化的抑制性信號。在兩種途徑中都必須存在抗原和共刺激信號，以實現(xiàn)最佳的激活、擴增和效應功能。共刺激信號通過體外培養(yǎng)擴增提供，既作為ACT中CAR的組成部分，也是ICB的直接靶點，其關鍵功能是提高T細胞的代謝作用。目前，盡管免疫療法取得了一定成功，但并非對所有類型的腫瘤或所有患者都有效。T細胞的基本生物學特性以及T細胞與TME的相互作用中被抑制可能是導致治療失敗的原因，而T細胞代謝也為解釋免疫療法的缺陷提供了途徑，同時也提供了合理的解決方法。

靜息T細胞以氧化分解代謝為主，活化后則發(fā)生代謝改變。來自T細胞受體（TCR）的刺激信號通過RasGRP和細胞因子IL-7信號通路來維持幼稚T細胞中mTORC1的低基礎活性狀態(tài)。這些通路與鞘氨醇-1磷酸酯共同促進線粒體代謝和氧化磷酸化，生成的ATP對細胞生存和免疫監(jiān)視至關重要。若CD28等受體產生的共刺激信號未能被接受用以增強TCR信號并強烈激活PI3K/AKT/mTORC1和MYC信號通路，TCR與抗原結合后激活鈣通道，將導致耐受或失效。在沒有共刺激的情況下，單憑TCR信號不能有效觸發(fā)重編程，失敗或無法進行代謝重編程的T細胞也將不能獲得效應功能。相反，過度代謝重編程的T細胞可促進炎癥和自身免疫反應的發(fā)生。因此，適度的共刺激信號對于調節(jié)T細胞代謝以產生最佳效應至關重要。

T細胞活化的代謝程序涉及從分解代謝到產生廣泛的合成代謝過程的一系列轉變，這些過程類似于被熟知的在腫瘤中發(fā)生的代謝轉變（Figure 1）。即使在氧供充足的情況下，致瘤信號也會通過PI3K、MYC等途徑可誘導有氧糖酵解，同樣地，在共刺激信號激活TCR后將誘導并限制T細胞產生炎癥反應和增殖的程度。為支持不斷變化的代謝需求，T細胞上調營養(yǎng)轉運蛋白并增加葡萄糖、氨基酸的攝取。T細胞活化后受炎癥因子和細胞因子等的誘導，進入不同的代謝程序從而產生不同的效應功能。  

與來自慢性抗原的長期刺激相比，來自急性清除抗原的瞬態(tài)TCR信號傳導可產生更明顯的代謝變化。急性抗原暴露和清除后，未能減少需氧糖酵解的T細胞發(fā)生凋亡，而可以利用脂質氧化作為主要燃料來支持線粒體呼吸能力而恢復到分解代謝狀態(tài)的T細胞則可作為記憶細胞存活。線粒體的形態(tài)在電子傳輸效率、潛在功能的發(fā)揮和適應性中起關鍵作用。T細胞活化后，線粒體片段和嵴的重塑導致氧化磷酸化相對減少，而與未活化的T細胞相比，總體代謝水平依然增高。激活過程中對片段化的短暫抑制導致融合線粒體能夠保持耗氧量并支持T細胞的長期存活和記憶，這種方法提高了T細胞在隨后的過繼轉移后存活及消滅腫瘤的能力。記憶T細胞的關鍵特征是具有在遇到次級抗原時能夠產生快速反應的能力。在代謝方面，記憶T細胞可通過內質網/線粒體關聯(lián)和代謝復合物保持平衡，從而快速重新激活有氧糖酵解，促進強大的效應功能和增殖。

若機體不能迅速清除抗原使T細胞長期暴露于抗原中會導致T細胞功能障礙引起T細胞衰竭，產生明顯的代謝功能障礙。與記憶T細胞相反，衰竭T細胞在離體刺激后不能產生全部的細胞炎癥因子、增殖潛能降低、表達特征性的抑制性共受體，并且表觀遺傳改變呈現(xiàn)終末分化狀態(tài)。葡萄糖攝取和線粒體氧化代謝減少，但線粒體質量增加。清除受損和無功能的線粒體以維持高水平的線粒體狀態(tài)可能是復活衰竭T細胞并實現(xiàn)長期記憶T細胞生成的關鍵條件。

正常的生物學過程對于維持T細胞的適應能力和發(fā)揮迅速而強大的免疫力至關重要。各T細胞亞群所特有的代謝程序，與其功能和命運密不可分。谷氨酰胺代謝是T細胞反應的選擇性和調節(jié)的范例。盡管所有效應T細胞在激活時都需要增加谷氨酰胺的攝取，但在T細胞不同亞群之間，谷氨酰胺的進一步代謝并不相同?，F(xiàn)已明確，細胞代謝的變化會影響T細胞表觀遺傳標記和組蛋白乙酰化，從而影響基因表達和細胞分化，這種作用在代謝干預解除后將持續(xù)存在很長時間，甚至會影響離開TME的T細胞以及過繼轉移的T細胞。這些T細胞可以通過代謝調控在體外進行表觀遺傳改造，以進行特定的分化并適應不利于代謝的微環(huán)境。

腫瘤免疫療法貫穿于T細胞基本的免疫代謝過程，但最終都將使高功能效應T細胞的產生達到平衡，而當需要獲得持久記憶反應來持續(xù)對抗TME時它們可能衰竭或死亡。TME可能處于低氧、高乳酸、必需營養(yǎng)素含量低、血管生成不良及有毒廢物積聚等狀態(tài)，所有這些均可損害效應T細胞的功能而有利于免疫抑制性Treg。腫瘤細胞和效應T細胞的共同代謝特征使試圖利用T細胞代謝作為增強免疫療法的手段變得更加復雜，因為任何增加效應T細胞功能的策略都可能同時使腫瘤細胞受益。同時，這些挑戰(zhàn)也都會對ACT和ICB產生不同的影響，我們將在下面部分進行探討。

ACT是將免疫細胞注入患者體內以消滅腫瘤細胞的治療方法。這些免疫細胞可以體外激活、分化和改造，其中最主要的為T細胞，包括增殖的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）、經過改造修飾以針對腫瘤特異性抗原肽/ MHC復合物而表達特異性TCR的T細胞及針對細胞表面腫瘤特異性抗原的與特定抗體結合的CAR 。目前，ACT在針對急性B淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤的CD19特異性CAR T細胞治療中取得較好效果，其中一半以上的患者可以實現(xiàn)持久緩解。

改造CAR T細胞提供了一種非常有前途的方法來調節(jié)T細胞代謝。通過將特定的信號傳導域和特性構建到CAR中，可以針對效應活動或長期記憶“定制”過繼轉移的T細胞。兩個獲得FDA批準的CAR，由靶向B細胞標志物CD19的細胞外結構域與細胞內部分組成，該細胞內部分包含CD3ζ和共刺激分子CD28或4-1BB的信號結構域。通過CD28或4-1BB域的下游信號傳導介導了兩種CAR T細胞療法之間的主要差異。實際上，每個信號傳導域都可引發(fā)不同的代謝作用。表達CD28信號域CAR的 T細胞可能增加糖酵解和增強效應反應，但壽命很短；相反，表達4-1BB信號域CAR的T細胞具有增加線粒體呼吸作用和脂質氧化作用，且壽命更長，與更多的中樞記憶免疫表型有關。其他共刺激分子可調節(jié)T細胞代謝，可編入CAR結構中或以激動型抗體作為靶標，如ICOS、GITR、OX40等。

除CAR外，從腫瘤中獲得的T細胞以及在體外通過基因工程改造的TCR擴增或轉導的T細胞也可以進行代謝操控以優(yōu)化功能，這些方法通常針對實體瘤。盡管具有腫瘤特異性，但從患者腫瘤中獲取的T細胞可能已經過表觀遺傳學修飾。體外刺激期也為T細胞提供了適應營養(yǎng)條件或保持最佳代謝和長壽狀態(tài)的機會，特別是可產生或選擇具有低糖酵解率或線粒體電位的T細胞。ACT在免疫療法代謝途徑中的一個顯著優(yōu)勢是，可以在體外刺激期和T細胞改造期進行治療而不只是在原位治療。這種方法使得在不受其他細胞和組織的影響的情況下修飾T細胞代謝和線粒體成為可能，從而防止增強T細胞功能的同時亦促進腫瘤細胞的代謝，還消除了靶向代謝對其他組織的潛在毒副作用。

谷氨酰胺代謝通常與有氧糖酵解耦連，而在CD4+ Th1和CD8+ CTL中，二者可能會解偶聯(lián)，抑制谷氨酰胺代謝會導致糖酵解的適應性增加，從而驅動T細胞增殖和效應子分化。因此，GLS和更廣泛的谷氨酰胺代謝抑制劑都可增強CD4+ Th1和CD8+ CTL細胞的功能。與正常效應T細胞的命運相似，缺乏GLS的T細胞也會隨時間推移而誘導抑制性受體和終末分化標志物的產生。短暫的體外抑制足以誘導表觀遺傳學改變，從而導致腫瘤特異性T細胞產生長期改變，而谷氨酰胺代謝的限時或短暫抑制可能提供一種促進效應功能而不驅使T細胞衰竭或死亡的手段，也可能有望在原位重振TIL。最終，記憶樣或干細胞樣表型的特征在于線粒體的氧化代謝，而模擬這種狀態(tài)的策略可能是促進長壽T細胞存活和消除ACT中癌細胞的最好方法，可能是含4-1BB域的CAR支持ACT的關鍵機制，直接修飾線粒體的方法也被證明可能是有價值的。線粒體的形態(tài)在電子傳輸中起關鍵作用。T細胞活化后，線粒體片段和嵴重塑，導致氧化磷酸化降低。然而，在激活過程中對該片段的短暫抑制導致融合的線粒體能夠保持線粒體氧耗并支持長壽T細胞的存活和記憶。重要的是，這種療法提高了T細胞在隨后的過繼轉移后存活和消滅腫瘤細胞的能力?；贑RISPR的基因敲除篩選是在炎癥和免疫不同背景下評估T細胞中代謝酶基因作用的強大工具。使用這種方法發(fā)現(xiàn)REGNASE-1作為BATF的負調控因子，能夠調節(jié)線粒體的功能和形態(tài)。ACT中另一種策略是直接促進記憶T細胞特有的線粒體脂質代謝。

ACT和ICB的根本區(qū)別在于，ACT面臨的挑戰(zhàn)是將細胞轉移作為針對腫瘤的手段從而發(fā)揮免疫作用，而ICB的目標是克服抑制性信號，以激活內源性抗腫瘤的特異性T細胞。ICB也最常針對實體瘤。首先T細胞滲透到腫瘤內后，ICB還必須克服幾個關鍵挑戰(zhàn)：TILs可能具有衰竭的分化狀態(tài)、抑制性受體的高表達和表觀遺傳標記都將影響其效應功能，這些變化均伴隨著多種代謝適應性改變，從而導致多種缺陷；GLUT1在細胞表面轉位以支持葡萄糖攝取的途徑可能會受到損害，糖酵解酶GAPDH和烯醇化酶可能會下調或受抑制；線粒體也可能功能失調，形態(tài)破裂，引起活性氧生成增加、呼吸能力變差。

ICB可以用來修復T細胞功能的機制之一是增強T細胞代謝能力，以從TME導致的代謝缺陷中拯救T細胞；另一機制為促進PD-1+TCF1+干細胞樣前驅衰竭T細胞分化為效應T細胞，其可能發(fā)生在次級淋巴組織、三級淋巴結構或腫瘤本身。無論哪種情況，破壞共抑制信號均會促進效應細胞的產生。除了慢性TCR信號傳導外，TME還可以表達高水平的免疫抑制性配體，包括PD-L1或PD-L2。PD-1和CTLA4的正常功能是抑制PI3K和AKT信號傳導， PD-1可以募集SHP1 / 2磷酸酶來防止PI3K活化，而CTLA4可以抑制CD28與配體B7-1和B7-2的相互作用，也可以募集磷酸酶PP2a。因此，PD-1和CTLA4可抑制CD28介導的代謝重編程和誘導有氧糖酵解，這本是效應T細胞的特征。

PD-1和CTLA4不同，CTLA4對于T細胞活化的初始階段更為重要， PD-1則在TCR結合后表達，在T細胞活化中抑制葡萄糖的攝取和糖酵解，促進脂質氧化。通過阻斷PD-1和CTLA4介導的抑制效應T細胞代謝的信號，ICB可刺激T細胞并提高代謝。因此，抑制PD-1或CTLA4與配體相互作用的ICB治療可減輕對PI3K / AKT / mTORC1信號的抑制，從而使T細胞產生類似效應細胞的代謝方式。另外，由于代謝轉變可能導致表觀遺傳修飾，成功的ICB可能會通過代謝方式對表觀遺傳標記進行重編程，從而有利于效應功能的發(fā)揮或細胞壽命的延長，但是這些變化仍有待充分了解。除了PD-1和CTLA4被廣泛用作ICB的靶標外，其他共抑制分子也可調節(jié)T細胞的代謝。這可能是共刺激促進或抑制T細胞功能的通用機制。無論共刺激分子或抑制分子的存在與否和功能如何，TME中的T細胞都依然必須獲取足夠的必需營養(yǎng)素來支持代謝需求。腫瘤細胞本身可進行與效應T細胞類似的有氧糖酵解，因此，二者具有相似的代謝需求，可能存在營養(yǎng)素競爭。腫瘤細胞葡萄糖代謝的變化會影響T細胞消滅腫瘤的能力，而增加的糖酵解作用會減弱抗腫瘤免疫力。但這種營養(yǎng)素競爭的普遍性尚不確定，因為在某些腫瘤環(huán)境中通過對腫瘤組織間液中代謝產物的測定發(fā)現(xiàn)，葡萄糖和谷氨酰胺可以處于正常或僅輕度降低的水平。然而，在這些腫瘤中的T細胞顯示出代謝受損，表明慢性抗原刺激和免疫抑制受體（如PD-1）起主要作用，并且可能是這些代謝表型的主要驅動力。與潛在的代謝競爭和腫瘤相關的待解決的問題是，TME中的T細胞可能在多大程度上能夠通過ICB激活，或者ICB治療能否替代長期與腫瘤和腫瘤抗原接觸的T細胞？ 

代謝是所有細胞功能的基礎，優(yōu)化T細胞代謝是與腫瘤免疫療法有協(xié)同作用的非常有前景的途徑。正常的T細胞代謝過程可識別腫瘤變化中的關鍵轉變點和調節(jié)點，并為ACT和ICB腫瘤免疫療法提供機會。但僅對T細胞代謝的思考對研究免疫療法是不夠的，對于未來針對腫瘤代謝的治療方法，重要的是要解決它們對腫瘤細胞、T細胞以其他腫瘤細胞和免疫細胞亞群的影響。

隨著研究的深入，腫瘤免疫療法雖取得了一定進展，但遠遠不夠，且隨之而來的問題也值得我們深思和探索：盡管在腫瘤中可能存在代謝抑制，但腫瘤特異性T細胞無法充分解釋ICB如何發(fā)揮活性；是否可以逆轉T細胞終末分化狀態(tài)及其相關的表觀遺傳學；細胞代謝是否可能是潛在的效應功能拯救的關鍵；TME中可支持T細胞和其他免疫細胞的功能和表觀遺傳調控的可用營養(yǎng)素以及ACT和ICB免疫療法中如何確定不同腫瘤最適合的靶標等，這些仍是亟待解決的問題。

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網址: Cancer Discovery: T細胞代謝與免疫療法的復雜融合 http://www.u1s5d6.cn/newsview236582.html