CAR-T療法是癌癥治療歷史上的重大突破，它的出現(xiàn)讓很多缺乏治療選擇的血液癌癥患者看到了“治愈”的希望。近年來，在向治療實體瘤進軍之外，CAR-T療法在治療免疫和炎癥疾病方面的應用也得到越來越多的關注。它能夠像治療血液癌癥那樣變革免疫疾病的治療嗎？

利用CAR細胞療法清除自身免疫性疾病的“罪魁禍首”

很多自身免疫性疾病產生的原因是由于免疫系統(tǒng)的功能失常，導致生產抗體的B細胞產生攻擊自身健康組織的自身抗體。這些自身抗體激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)攻擊健康組織，造成持續(xù)的組織損傷。CAR-T療法已經(jīng)在治療B細胞血液癌癥中證明了它們有完全清除B細胞的能力。這一能力讓科學家們想到，如果用CAR-T細胞清除生產自身抗體的B細胞，是不是就可以治療自身免疫性疾病的根源？

這一想法已經(jīng)在臨床前研究和臨床試驗中獲得了可喜的結果。使用CAR-T細胞清除產生自身抗體的B細胞的治療策略可以分為兩大類。對于表達特定已知自身抗體的B細胞，研發(fā)人員可以構建靶向特定自身抗體的CAR-T療法，在清除引發(fā)自身免疫性疾病的異常B細胞同時，保留其它正常的B細胞。比如，Cabalettabio公司開發(fā)的CAR-T療法DSG3-CAART能夠特異性地靶向產生DSG3自身抗體的B細胞，這些細胞會導致嚴重自身免疫性疾病黏膜尋常型天皰瘡（mucosalpemphigusvulgaris）。在小鼠模型中，這款CAR-T療法在減輕動物尋常型天皰瘡癥狀同時，并未產生脫靶毒性。目前，Cabalettabio公司正在開展1期臨床試驗，在人體中評估DSG3-CAART的療效和安全性。

使用CAR-T療法清除導致自身免疫性疾病的B細胞的兩大策略

然而很多自身免疫性疾病的病因尚未得到澄清，在這種情況下，完全清除所有B細胞也可以起到抑制自身免疫反應的效果。靶向CD19的CAR-T療法已經(jīng)在治療B細胞血液癌癥的臨床試驗中展現(xiàn)出清除B細胞的卓越效力。靶向CD19的CAR-T療法在治療紅斑狼瘡等自身免疫性疾病方面也已經(jīng)獲得臨床概念驗證。去年，《自然-醫(yī)學》期刊的研究結果顯示，5名系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者在接受CAR-T細胞療法后，實現(xiàn)無治療緩解長達17個月，為治愈SLE帶來了新希望。

由于靶向CD19的CAR-T細胞療法可以清除整個B細胞群體，因此它具有治療多種自身免疫性疾病的潛力。根據(jù)ClinicalTrials.gov上的信息，截至2023年5月31日，有超過20項臨床試驗正在進行中，檢驗CAR-T療法用于治療自身免疫性疾病的潛力。

利用調節(jié)性T細胞建立免疫耐受性

清除致病B細胞的策略之外，利用調節(jié)性T細胞（Tregs）抑制自身免疫反應，建立免疫耐受也是利用CAR-T細胞療法治療自身免疫性疾病的重要研究方向。Tregs可以通過多種機制抑制效應T細胞的激活，包括釋放免疫抑制性細胞因子，減弱激活效應T細胞的IL-2信號，殺死效應T細胞等等。

調節(jié)性T細胞抑制免疫反應的多重機制

在臨床前研究中，去年發(fā)布在《科學-轉化醫(yī)學》上的研究顯示，裝備了特異性靶向胰島β細胞的T細胞受體的Treg細胞在1型糖尿病小鼠模型中成功避免小鼠患上糖尿病。

多家新銳公司也在利用Treg細胞治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病。根據(jù)藥明康德內容團隊的不完全統(tǒng)計，2021~2023年，至少有9家致力于開發(fā)Treg細胞療法的新銳公司完成早期投融資。

目前這些公司開發(fā)的Treg細胞療法中，多款在研療法即將進入臨床開發(fā)階段，迎來臨床概念驗證的重要考驗。2021年完成2.65億美元B輪融資的SonomaBiotherapeutics公司首席執(zhí)行官JeffBluestone博士在接受藥明康德內容團隊采訪時表示，Treg細胞領域的關鍵挑戰(zhàn)是機制驗證，證明這些細胞能夠被開發(fā)為產生持久緩解的療法。Treg細胞是數(shù)量較少且獨特的細胞群，需要一些高度有效的純化策略。如何分離這些高純度的細胞并將其數(shù)量生產到具有治療能力的水平，同時確保它們的穩(wěn)定性——不會轉化為效應細胞，使得它們能夠行使Tregs所表達的多種功能——包括免疫抑制活性和組織修復活性等，在這些方面仍然存在著挑戰(zhàn)。

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網(wǎng)址: 治療癌癥的CAR-T療法，是否對免疫疾病也有效果？ http://www.u1s5d6.cn/newsview14483.html