近日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（DaiichiSankyo）在2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)中，公布其抗體偶聯(lián)藥物（ADC）Enhertu的最新多項(xiàng)臨床試驗(yàn)積極數(shù)據(jù)。在DESTINY-PanTumor02臨床2期試驗(yàn)，Enhertu在總體HER2過(guò)表達(dá)晚期實(shí)體瘤病患中達(dá)到37.1%的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）。其中，此數(shù)值在子宮內(nèi)膜癌患者亞群更是達(dá)到57.5%，此結(jié)果被部分癌癥專(zhuān)家稱(chēng)之為“改變游戲規(guī)則”！

此外，Enhertu在另外的晚期結(jié)直腸（CRC）與轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）試驗(yàn)當(dāng)中，作為單藥或組合療法，分別達(dá)成最高ORR為37.8%與57%。其中NSCLC所有隊(duì)列患者的疾病控制率達(dá)91%。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，表達(dá)于多種類(lèi)型的腫瘤表面，HER2蛋白過(guò)度表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增或產(chǎn)生激活突變的結(jié)果，常與癌癥的侵襲性和不良預(yù)后有關(guān)。雖然HER2靶向治療已用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌，但仍需要更多研究評(píng)估其在治療其他HER2表達(dá)腫瘤類(lèi)型中的潛在作用。

Enhertu（trastuzumabderuxtecan）是阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的ADC療法。它采用第一三共專(zhuān)有的DXdADC技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)，由靶向HER2的人源化單克隆抗體通過(guò)四肽可裂解連接子，與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑有效載荷連接組成。

這次所公布的DESTINY-PanTumor02試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的全球性研究，招募了267名晚期實(shí)體瘤患者（包括膽道、膀胱、宮頸、子宮內(nèi)膜、卵巢和胰腺癌等）?；颊咧霸邮苓^(guò)中位二線或以上的療法（包含HER2靶向療法）?；颊呓邮苊?周一次5.4mg/kgEnhertu的治療。試驗(yàn)的主要療效終點(diǎn)是由研究者評(píng)估的確認(rèn)ORR。次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。

中期分析顯示，總體患者在由研究者評(píng)估的確認(rèn)ORR為37.1%。在HER2表達(dá)水平最高的患者（免疫組織化學(xué)染色[IHC]3）中觀察到更大的緩解，在此病患群體中的確認(rèn)ORR為61.3%。此外，在總體試驗(yàn)人群中，觀察到15名患者（5.6%）出現(xiàn)完全緩解（CR），84名患者（31.5%）出現(xiàn)部分緩解（PR），123名患者（46.1%）達(dá)到疾病穩(wěn)定，由研究者評(píng)估的疾病控制率為68.2%。在此試驗(yàn)中，達(dá)到緩解的所有患者，有近一半（49.6%）在一年后仍保持緩解。在總體試驗(yàn)病患群體中，中位緩解持續(xù)時(shí)間為11.8個(gè)月（95%CI：9.8-NE），在IHC3表達(dá)的患者中則為22.1個(gè)月（95%CI：9.3-NE）。

DESTINY-PanTumor02試驗(yàn)結(jié)果

值得一提的是，在病患亞群分析中，40位子宮內(nèi)膜癌患者達(dá)到57.5%的確認(rèn)ORR。其中，在13位腫瘤高度表達(dá)HER2（IHC3）的患者中，有11位達(dá)成緩解，使得此病患亞群的確認(rèn)ORR達(dá)到84.6%。“這是改變游戲規(guī)則的結(jié)果?！盨tephenson癌癥中心的婦科腫瘤學(xué)教授KathleenMoore說(shuō)道。她指出，一旦子宮內(nèi)膜癌患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑或包含一個(gè)抑制劑的組合治療后發(fā)生疾病進(jìn)展，他們唯一的選擇就是化療，但其緩解率僅有15%。

在ASCO中亦公布了Enhertu的另一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)DESTINY-CRC02的數(shù)據(jù)。此試驗(yàn)評(píng)估了5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量的Enhertu在先前曾接受治療的局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性（IHC3或IHC2/原位雜交[ISH]）結(jié)直腸癌患者中的療效。這些患者的腫瘤為BRAF野生型、RAS野生型或RAS突變腫瘤類(lèi)型。

由盲態(tài)獨(dú)立中心審評(píng)（BICR）所評(píng)估的主要終點(diǎn)分析顯示，在5.4mg/kg和6.4mg/kg治療組的患者中分別觀察到37.8%（95%CI：27.3-49.2）和27.5%（95%CI：14.6-43.9）的確認(rèn)ORR。所有的緩解（n=42）都是部分緩解，在5.4mg/kg與6.4mg/kg治療組的患者中，分別有40（48.8%）位和23（57.5%）位達(dá)到疾病穩(wěn)定。在5.4mg/kg治療組內(nèi)，腫瘤具較高HER2表達(dá)水平（IHC3）的患者療效更明顯，達(dá)到46.9%的確認(rèn)ORR（95%CI：34.3-59.8）。相比之下，腫瘤HER2表達(dá)量為IHC2/ISH患者的確認(rèn)ORR僅為5.4%（95%CI：0.1-27.3）。此外，無(wú)論患者RAS突變狀態(tài)為何（RAS突變的39.7%；沒(méi)有RAS突變的28.6%），以及在先前接受過(guò)HER2靶向治療的患者中（41.2%），在5.4mg/kg治療組中都觀察到了抗腫瘤療效。

兩家公司亦報(bào)告了Enhertu另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)TROPION-Lung02的積極結(jié)果。此全球性、開(kāi)發(fā)標(biāo)簽的1b期試驗(yàn)檢視了4mg/kg與6mg/kg劑量的Enhertu與PD-1療法Keytruda（200mg）在附加或不附加鉑類(lèi)化療的治療方案下，治療晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的療效與安全性，這些患者不帶有EGFR、ALK、BRAF等突變。

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