CAR-T等工程改造T細胞療法在治療白血病、淋巴瘤等類型癌癥方面取得了成功，然而這類療法對實體瘤的治療效果并不好。其中一個原因是，實體瘤抗原異質(zhì)性。

7月5日，發(fā)表在Cell雜志上的一項研究中，MIT的科學(xué)家們報道了一種克服這一障礙的方法，他們使用一種疫苗來增強CAR-T細胞療法的響應(yīng)，并幫助免疫系統(tǒng)產(chǎn)生針對其它腫瘤抗原的新T細胞。在小鼠研究中，這種方法更有可能根除腫瘤。

“這種疫苗似乎驅(qū)動了一個叫抗原擴散的過程。在這個過程中，自身免疫系統(tǒng)與工程CAR-T細胞合作殺傷并不是所有細胞都表達CAR-T細胞靶抗原的腫瘤?！鳖I(lǐng)導(dǎo)該研究的DarrellIrvine教授解釋道。

為了嘗試將CAR-T療法應(yīng)用于膠質(zhì)母細胞瘤（一種腦癌），研究人員設(shè)計了靶向EGFR受體突變版本的CAR-T細胞。然而，并不是所有的膠質(zhì)母細胞瘤細胞都表達這種抗原，此外，當受到CAR-T細胞的攻擊時，一些膠質(zhì)母細胞瘤細胞的反應(yīng)是停止靶抗原的產(chǎn)生。

在2019年發(fā)表于Science上的一項研究中，Irvine教授和他的同事們在給小鼠注射工程化T細胞后不久，通過給小鼠注射疫苗，增強了CAR-T細胞對抗膠質(zhì)母細胞瘤的有效性。這種疫苗攜帶CAR-T細胞靶向的相同抗原，被淋巴結(jié)中的免疫細胞吸收。

在那項研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這種疫苗增強劑不僅有助于工程化的CAR-T細胞攻擊腫瘤，而且還有另一種意想不到的效果：它有助于產(chǎn)生靶向其他腫瘤抗原的宿主T細胞。

疫苗增強劑可使CAR-T細胞在多種腫瘤模型中引發(fā)內(nèi)源性T細胞反應(yīng)

這種被稱為“抗原擴散”的現(xiàn)象是令人欣喜的。因為它產(chǎn)生了大量的靶向其它腫瘤抗原的T細胞，這些T細胞能夠幫助應(yīng)對實體瘤的抗原異質(zhì)性，與CAR-T細胞一起工作，可以完全根除腫瘤并防止腫瘤復(fù)發(fā)。

在這項新研究中，科學(xué)家們想要弄清楚，這種額外的T細胞反應(yīng)是如何被激活的。他們使用了2019年研究中相同類型的CAR-T細胞和相同的疫苗。研究中的小鼠被注射了兩劑疫苗，間隔一周。

疫苗增強劑誘導(dǎo)CAR-T細胞功能增強，包括代謝重編程

結(jié)果顯示，注射了疫苗的小鼠中，CAR-T細胞發(fā)生了代謝變化，增加了干擾素γ（IFN-γ，一種有助于刺激強烈免疫反應(yīng)的細胞因子）的產(chǎn)生，這有助于T細胞克服腫瘤的免疫抑制微環(huán)境，這種環(huán)境通常會抑制腫瘤附近的T細胞發(fā)揮作用。

當CAR-T細胞殺死表達靶抗原的腫瘤細胞時，宿主T細胞（不是工程化的CAR-T細胞）遇到來自這些腫瘤細胞的其它抗原，刺激這些宿主T細胞靶向這些抗原并幫助摧毀腫瘤細胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)，如果沒有宿主T細胞反應(yīng)，即使CAR-T細胞摧毀了大部分原始腫瘤細胞，腫瘤也會重新生長。這是因為CAR-T細胞治療的腫瘤細胞經(jīng)常停止產(chǎn)生被工程細胞靶向的抗原，從而使它們能夠逃避這些細胞。

接著，研究人員在具有不同水平靶抗原的腫瘤小鼠身上測試了他們的方法。他們發(fā)現(xiàn)，即使在只有50%的腫瘤細胞表達目標抗原的腫瘤中，通過CAR-T細胞和宿主T細胞的結(jié)合，大約25%的腫瘤仍然可以被緩解。

靶抗原水平較高的腫瘤成功率更高。當80%的腫瘤細胞表達CAR-T細胞靶向的抗原時，大約80%的小鼠的腫瘤被消除。

據(jù)悉，這項研究中使用的技術(shù)已被授權(quán)給一家名為ElicioTherapeutics的公司，該公司正在開發(fā)這項技術(shù)以用于患者測試。

值得一提的是，盡管該研究專注于膠質(zhì)母細胞瘤和黑色素瘤，但科學(xué)家們相信這種方法也有可能用于對抗其他類型的癌癥。

“原則上，我們的方法適用于任何已經(jīng)開發(fā)出相應(yīng)CAR-T細胞的實體瘤。”Irvine教授說道。

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網(wǎng)址: 疫苗增強CAR-T細胞療法，或根除某些實體瘤 http://www.u1s5d6.cn/newsview14552.html