撰文丨王聰 

編輯｜王多魚 

排版｜水成文 

越來越多的研究表明，腸道微生物群維持著代謝平衡。 

腸道微生物群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生，包括炎癥和感染、胃腸道疾病和腫瘤。腸道微生物群從膳食未消化的成分以及宿主來源的內(nèi)源性化合物中產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，一些腸道微生物通過產(chǎn)生致癌代謝產(chǎn)物參與腫瘤進(jìn)展。然而，我們對(duì)腸道微生物代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的潛在機(jī)制還知之甚少。 

鐵死亡 （Ferroptosis） 是2012年由哥倫比亞大學(xué)  Brent Stockwell  實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的一種鐵依賴性的新型細(xì)胞程序性死亡方式，由過度堆積的過氧化脂質(zhì)（peroxidized lipids）誘導(dǎo)發(fā)生，其形態(tài)特征，作用方式以及分子機(jī)制與其他程序性死亡方式截然不同，鐵死亡受到 GPX4、FSP1、BH4以及DHODH的嚴(yán)格調(diào)控。許多研究顯示，鐵死亡與癌癥免疫治療和腫瘤抑制有關(guān)，多種內(nèi)源性代謝物可調(diào)控鐵死亡。 

那么，腸道微生物代謝產(chǎn)物可否通過鐵死亡介導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展？ 2024年1月2日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院初波教授、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱書教授、東南大學(xué)柴人杰教授、哥倫比亞大學(xué)顧偉教授等人在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：Gut microbial metabolite facilitates colorectal cancer development via ferroptosis inhibition 的研究論文。 

腸道微生物 厭氧消化鏈球菌 （P. anaerobius） 分解色氨酸產(chǎn)生代謝產(chǎn)物吲哚-3-丙烯酸 （IDA） ，在生理濃度下通過抑制鐵死亡促進(jìn)體外和體內(nèi)腫瘤發(fā)展。這項(xiàng)研究為結(jié)直腸癌治療以及開發(fā)基于鐵死亡的癌癥治療方法提供了新思路。

腸道微生物群在人類健康中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。新興證據(jù)表明，腸道微生物通過產(chǎn)生致癌代謝產(chǎn)物參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，其潛在分子機(jī)制在很大程度上是未知的。 在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腸道微生物厭氧消化鏈球菌（P. anaerobius）分解色氨酸的代謝產(chǎn)物吲哚-3-丙烯酸（IDA），促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生。 從機(jī)制上講，IDA作為一種芳香烴受體（AHR）的內(nèi)源性配體，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)ALDH1A3的表達(dá)，ALDH1A3利用視黃醛作為底物生成NADH，這對(duì)于鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）介導(dǎo)的還原性輔酶Q 10 （CoQH10） 的合成至關(guān)重要。在體內(nèi)和體外，AHR、FSP1或ALDH1A3的敲除，能夠在很大程度上消除IDA對(duì)鐵死亡的抑制和對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用。 此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，厭氧消化鏈球菌在人類結(jié)直腸癌（CRC）患者中高度富集。研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步驗(yàn)證了，補(bǔ)充IDA或植入?yún)捬跸溓蚓龠M(jìn)了 Apc Min/+ 或者AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌原位模型小鼠的結(jié)直腸癌進(jìn)展。

IDA或厭氧消化鏈球菌促進(jìn)原位結(jié)直腸癌進(jìn)展

AHR-ALDH1A3通路與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān) 新興證據(jù)表明，腸道微生物通過產(chǎn)生致癌代謝產(chǎn)物參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，臨床上需要緊急解決的一個(gè)重要問題是：阻斷腸道微生物代謝產(chǎn)物與宿主組織細(xì)胞的相互作用是否可以阻止腫瘤發(fā)展。 這項(xiàng)研究證實(shí)了一種腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物IDA通過抑制鐵死亡促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展，IDA在調(diào)控鐵死亡和結(jié)直腸癌進(jìn)展方面比其他吲哚類化合物更顯著。具體而言，IDA介導(dǎo)的癌細(xì)胞鐵死亡抵抗，依賴于AHR-ALDH1A3-FSP1信號(hào)軸，而阻斷IDA-AHR-ALDH1A3-FSP1通路可能有利于結(jié)直腸癌的治療。 這項(xiàng)研究對(duì)于理解不同色氨酸代謝物在腫瘤進(jìn)展中的作用具有重要意義，也為結(jié)直腸癌治療以及開發(fā)基于鐵死亡的新療法提供了新思路。 

山東大學(xué)博士后崔偉偉、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)的博士研究生郭夢(mèng)及山東大學(xué)劉冬博士是論文共同第一作者。山東大學(xué)初波教授、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)朱書教授、東南大學(xué) 柴人杰 教授及哥倫比亞大學(xué) 顧偉 教授為論文共同通訊作者。 

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-023-01314-6

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關(guān)鍵詞:

結(jié)直腸癌,代謝物,IDA,鏈球菌,腸道,腫瘤,代謝

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網(wǎng)址: Nature子刊：腸道細(xì)菌代謝物通過抑制鐵死亡來促進(jìn)結(jié)直腸癌 http://www.u1s5d6.cn/newsview410115.html