細胞代謝重編程是惡性腫瘤的重要標志之一，識別和阻斷腫瘤代謝進程重要調(diào)控途徑業(yè)已成為腫瘤靶向治療關(guān)注熱點。目前研究表明，微量元素代謝異常在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，其中鐵離子作為人體重要微量元素，參與包括DNA合成、氧運輸和細胞呼吸鏈合成在內(nèi)諸多生理活動，鐵代謝失調(diào)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。深入探究腫瘤細胞鐵代謝節(jié)點分子調(diào)控事件，或?qū)閻盒阅[瘤臨床干預提供新思路和新策略。

長鏈非編碼RNA（lncRNAs）作為一類長度大于200nt的轉(zhuǎn)錄本，業(yè)已證明其參與諸多重要細胞生命活動進程，包括細胞周期、代謝增值等，并在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要調(diào)控功能。研究表明，lncRNAs功能發(fā)揮與細胞定位密切相關(guān)，浙江大學林愛福課題組在內(nèi)前期研究發(fā)現(xiàn)，細胞膜脂結(jié)合LINK-A促進了細胞質(zhì)膜PIP3-AKT信號轉(zhuǎn)導，細胞質(zhì)CamK-A介導了Ca2+信號與NF-κB信號交互調(diào)控Ca2+依賴性激酶活性重塑腫瘤微環(huán)境，磷脂結(jié)合SNHG9介導LATS1液-液相分離調(diào)控YAP腫瘤信號活化和腫瘤發(fā)生發(fā)展，細胞質(zhì)MAYA形成MAYA-ROR1-HER3信號軸通過Hippo信號通路調(diào)控乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，細胞器-線粒體GAS5和溶酶體-SNHG6動態(tài)區(qū)室化分布調(diào)控細胞代謝，上述發(fā)現(xiàn)，豐富和擴展了lncRNAs在細胞信號轉(zhuǎn)導和細胞代謝相關(guān)研究領(lǐng)域，并為腫瘤等重大惡性疾病臨床干預提供了理論指導和臨床借鑒。

近日，浙江大學生命科學學院林愛福課題組在 Nature Communications 期刊發(fā)表了為：LncRNA Modulates Hippo-YAP Signaling to Reprogram Iron Metabolism 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，鐵動態(tài)響應的 lncRNA LncRIM通過與Hippo通路上游節(jié)點分子NF2互作，抑制LATS1激酶活性，繼而促進YAP下游鐵代謝調(diào)控重要靶基因DMT1和TFR1表達，并通過放大LncRIM-NF2-DMT1/TFR1反饋調(diào)控信號，持續(xù)推動細胞鐵代謝重編程系列分子調(diào)控事件發(fā)生，最終導致鐵依賴的細胞增值和乳腺癌發(fā)生發(fā)展。

該研究首次闡明細胞膜定位lncRNA通過介導Hippo信號通路調(diào)控細胞鐵代謝調(diào)控的新機制，提示靶向LncRIM-NF2-YAP鐵代謝信號軸或可成為潛在臨床干預新策略。

研究人員首先利用生物信息學分析和乳腺癌臨床樣本芯片組學分析，發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路與細胞鐵代謝存在潛在聯(lián)系，進一步提供篩選鑒定得到具有鐵動態(tài)響應、鐵代謝調(diào)控功能并與YAP信號關(guān)聯(lián)的節(jié)點lncRNA LncRIM，并發(fā)現(xiàn)其與乳腺癌患者不良預后顯著相關(guān)。

進一步通過深入機制解析，發(fā)現(xiàn)細胞質(zhì)膜定位LncRIM直接作用于Hippo信號通路上游節(jié)點分子NF2的FERM結(jié)構(gòu)域。LncRIM-NF2互作和膜定位繼而抑制下游節(jié)點激酶LATS1細胞膜定位和后續(xù)激酶活化，從而導致YAP入核并促使下游靶基因DMT1和TFR1上調(diào)表達，驅(qū)動細胞鐵代謝重編程事件發(fā)生。此外，研究發(fā)現(xiàn)Hippo信號能夠通過響應細胞鐵離子濃度變化，形成LncRIM-NF2-YAP反饋信號調(diào)控軸，最終導致鐵離子觸發(fā)的鐵代謝信號異常調(diào)控與腫瘤惡性進展。

此外，通過構(gòu)建裸鼠皮下和原位荷瘤模型研究LncRIM介導的細胞鐵代謝重塑在體內(nèi)腫瘤生長的調(diào)控作用，發(fā)現(xiàn)過表達LncRIM通過抑制Hippo信號通路和上調(diào)細胞內(nèi)鐵離子水平促進小鼠乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，而敲除下游效應因子DMT1和TFR1則顯著的抑制LncRIM介導的鐵代謝激活和腫瘤生長。在此基礎(chǔ)上，研究人員使用臨床用鐵離子螯合劑DFO對小鼠進行腹腔注射，發(fā)現(xiàn)降低鐵離子濃度能夠顯著抑制LncRIM-NF2信號軸驅(qū)動的YAP分子激活和腫瘤生長，上述發(fā)現(xiàn)也為臨床藥物開發(fā)提供了潛在靶點。

本研究解析了lncRNA節(jié)點分子、Hippo信號通路與微量元素鐵代謝之間的精確作用機制，深入揭示了微量元素代謝異常在腫瘤等重大疾病發(fā)生發(fā)展進程中的重要生理病理意義。此外，該研究揭示了LncRIM-NF2-DMT1/TFR1鐵代謝信號軸的調(diào)控功能和作用機理，為腫瘤臨床干預提供新的理論參考和臨床借鑒。

浙江大學生科院博士生何欣豫和樊曉為論文共同第一作者，林愛福教授和美國加州大學王聞起教授為論文共同通訊作者。研究工作也得到了王福俤教授、邵建忠教授、嚴慶豐教授等合作者的大力支持。

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網(wǎng)址: Nature子刊：林愛福團隊揭示LncRNA通過重編程鐵代謝調(diào)控腫瘤進程 http://www.u1s5d6.cn/newsview236568.html