首頁資訊 Nature子刊：王維民團(tuán)隊(duì)揭示間歇性甲硫氨酸饑餓促進(jìn)腫瘤鐵死亡并增敏免疫治療的新機(jī)制

Nature子刊：王維民團(tuán)隊(duì)揭示間歇性甲硫氨酸饑餓促進(jìn)腫瘤鐵死亡并增敏免疫治療的新機(jī)制

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年12月02日 13:59

甲硫氨酸是一種含硫的必需氨基酸，它不僅用于蛋白質(zhì)合成，而且在調(diào)控甲基化反應(yīng)、含硫氨基酸代謝、維持氧化還原穩(wěn)態(tài)以及信號傳導(dǎo)等方面也發(fā)揮重要作用。由于甲硫氨酸只能從食物中獲取，且很多腫瘤細(xì)胞的生長都高度依賴于外源性的甲硫氨酸，因此使得膳食甲硫氨酸限制成為一種極具潛力的腫瘤治療策略。前期的大量研究表明，甲硫氨酸限制飲食能夠抑制多種類型的腫瘤在小鼠體內(nèi)的生長，并且增強(qiáng)腫瘤對化療和放療的敏感性。然而，甲硫氨酸飲食干預(yù)對靶向腫瘤鐵死亡療法以及免疫治療的影響尚不清楚。鐵死亡是一種鐵依賴的、異常脂質(zhì)過氧化物累積所觸發(fā)驅(qū)動的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式。目前已發(fā)現(xiàn)它與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和急性腎損傷等生理病理過程密切相關(guān)。在腫瘤免疫微環(huán)境中，CD8+ T細(xì)胞能夠抑制微環(huán)境內(nèi)的胱氨酸代謝，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對鐵死亡的敏感性，并且鐵死亡誘導(dǎo)劑能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對免疫治療的抗性，從而和PD-1抗體發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性。在大多數(shù)細(xì)胞中，半胱氨酸-GSH-GPX4軸是最主要的保護(hù)細(xì)胞免于鐵死亡的代謝通路。細(xì)胞內(nèi)的大部分半胱氨酸都來自于胞外攝取的胱氨酸，但也有少部分可通過甲硫氨酸的轉(zhuǎn)硫途徑生成。雖然甲硫氨酸能夠參與胞內(nèi)GSH的合成，但其缺乏或飲食干預(yù)對腫瘤細(xì)胞鐵死亡的影響仍不明確。近日，華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院王維民研究團(tuán)隊(duì) （博士研究生薛瑩和講師呂付佳為共同第一作者）在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Intermittent dietary methionine deprivation facilitates tumoral ferroptosis and synergizes with checkpoint blockade 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸的長時缺乏和短暫饑餓對腫瘤細(xì)胞鐵死亡具有截然相反的調(diào)控作用。在體內(nèi)，飲食中甲硫氨酸的間歇性剝奪可顯著增強(qiáng)腫瘤對鐵死亡的敏感性，并且與PD-1抗體協(xié)同抑制腫瘤進(jìn)展，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。 22381692659258908

該研究的主要發(fā)現(xiàn)如下：

1）飲食中甲硫氨酸的長時缺乏會抑制腫瘤的鐵死亡。

而間歇性的甲硫氨酸缺乏則會促進(jìn)腫瘤鐵死亡。作者首先在體外的氨基酸剝奪實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)胱氨酸單獨(dú)缺乏可以顯著誘導(dǎo)鐵死亡的發(fā)生，但甲硫氨酸的同時缺乏非但沒有促進(jìn)鐵死亡，反而抑制了胱氨酸缺乏誘導(dǎo)的鐵死亡。之后檢測細(xì)胞內(nèi)的GSH含量發(fā)現(xiàn)，雖然單獨(dú)缺乏胱氨酸或甲硫氨酸都能夠降低細(xì)胞內(nèi)的GSH含量，但甲硫氨酸的同時缺乏逆轉(zhuǎn)了胱氨酸缺乏導(dǎo)致的GSH下降。更有意思的是，當(dāng)作者對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行短暫的（8h）甲硫氨酸饑餓預(yù)處理后再給予胱氨酸單獨(dú)缺乏的處理，反而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的鐵死亡，同時促進(jìn)了胞內(nèi)GSH含量的下降。在荷瘤小鼠中，長期給予甲硫氨酸缺乏的飲食則會抑制腫瘤鐵死亡的發(fā)生，而間歇性的甲硫氨酸飲食缺乏能夠顯著增強(qiáng)腫瘤對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性。

2）甲硫氨酸的短暫饑餓增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對CD8+ T細(xì)胞的敏感性。

在腫瘤細(xì)胞與特異性CD8+ T共培養(yǎng)的體系中，作者發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸的短暫饑餓也會顯著增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對CD8+ T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用。由于分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)甲硫氨酸的短暫饑餓通過上調(diào)CHAC1的表達(dá)，增強(qiáng)GSH的降解，從而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。因此腫瘤細(xì)胞CHAC1的缺失能夠抑制鐵死亡，同時也會抑制CD8+ T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

3）間歇性甲硫氨酸飲食缺乏、鐵死亡誘導(dǎo)劑和PD-1抗體的三重組合療法，能夠顯著抑制腫瘤進(jìn)展并延長荷瘤小鼠的生存期。

已發(fā)現(xiàn)間歇性甲硫氨酸飲食缺乏單獨(dú)處理就能夠抑制腫瘤生長。進(jìn)一步，作者還探索了間歇性甲硫氨酸飲食缺乏與PD-1抗體在體內(nèi)的聯(lián)合治療效果。結(jié)果顯示二者聯(lián)合能夠顯著抑制腫瘤的生長并增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，且聯(lián)合治療效果顯著優(yōu)于單獨(dú)治療。最后，作者發(fā)現(xiàn)使用間歇性甲硫氨酸飲食缺乏聯(lián)合鐵死亡誘導(dǎo)劑IKE和PD-1抗體的組合療法，能夠最大限度地抑制腫瘤進(jìn)展并延長小鼠的生存期。綜上所述，這項(xiàng)研究深入揭示了甲硫氨酸對細(xì)胞鐵死亡調(diào)控作用的兩面性，闡明了甲硫氨酸代謝、腫瘤鐵死亡和抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的相互作用，革新了人們對于特殊飲食在體內(nèi)生理?xiàng)l件下調(diào)控組織細(xì)胞死亡和免疫反應(yīng)的理解和認(rèn)知，為飲食干預(yù)氨基酸代謝用于腫瘤治療的臨床轉(zhuǎn)化奠定了理論基礎(chǔ)。

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