引言

骨骼肌作為人體中最大的組織之一，其功能的衰退與老年人的脆弱性和死亡率密切相關(guān)。骨骼肌的質(zhì)量和功能的損失，即肌肉萎縮（sarcopenia），被認(rèn)為是老年人健康衰退的一個重要催化劑。肌肉萎縮不僅影響了個體的運動功能，還可能加速了其他系統(tǒng)性健康問題的發(fā)展。

4月22日發(fā)表于Nature的研究“Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle”重點關(guān)注了隨著年齡增長，骨骼肌的多模態(tài)單細胞圖譜。該研究通過單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）、單核轉(zhuǎn)錄組學(xué)（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）和單核染色質(zhì)可及性測序（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin using sequencing, snATAC-seq）技術(shù)，對來自不同年齡段（15至99歲）和不同健康狀態(tài)的個體的人類四肢骨骼肌細胞進行了綜合性的表征。

通過對31位參與者（包括來自西班牙和中國的17名男性和14名女性）的肌肉活檢樣本進行分析，研究小組構(gòu)建了一個包括387,000多個細胞/核的數(shù)據(jù)集。通過對這些數(shù)據(jù)的深入分析，揭示了隨著年齡增長，骨骼肌中的細胞組成和表觀遺傳特征的變化，尤其是在細胞多樣性和染色質(zhì)可及性方面。

研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，肌肉干細胞（muscle stem cells, MuSCs）和纖維脂肪前體細胞（fibro-adipogenic progenitors, FAPs）等支持細胞的數(shù)量和功能發(fā)生顯著變化。這些變化影響了肌肉的再生能力，尤其是在老年群體中更為顯著。此外，隨著年齡的增長，染色質(zhì)可及性的變化揭示了與肌肉萎縮易感性相關(guān)的關(guān)鍵遺傳元素，為未來針對性的干預(yù)提供了可能的靶點。

通過與遺傳數(shù)據(jù)的交叉比較，研究還識別了在老年人中出現(xiàn)的新的細胞群體，并探索了這些細胞群體在轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳水平上的網(wǎng)絡(luò)特征。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進了我們對人類老化過程中骨骼肌變化的理解，也為開發(fā)新的治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。

總的來說，這項研究通過構(gòu)建人類骨骼肌的詳細單細胞圖譜，為理解肌肉老化提供了寶貴的視角，并指明了潛在的治療靶點，這對于推動健康老齡化的研究具有重要意義。

Highlights

肌肉干細胞（MuSCs）的變化

在老年肌肉中，特定類型的肌肉干細胞（MuSCs）的比例顯著增加。例如，年輕成人組（median: 9.13%）中ENOX1+肌肉干細胞的比例顯著高于老年成人組（4.21%） 。

老年成人中特定肌肉干細胞類型（如TNNT2+和DCLK1+）的比例分別為2.45%和2.27%，而年輕成人中幾乎檢測不到這些細胞（0.08%和0.27%） 。

細胞特異性和多細胞網(wǎng)絡(luò)特征

研究通過單細胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)和表觀遺傳學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在老年肌肉中出現(xiàn)了新的細胞群體，顯示出與年輕肌肉中存在顯著差異的細胞特異性和多細胞網(wǎng)絡(luò)特征 。

基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的變化

在衰老過程中，與年輕肌肉相比，老年肌肉中肌肉干細胞的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了顯著變化。例如，年輕成人中MYOD和PAX7的基因表達水平高于老年成人，反映出肌肉再生能力的降低 。

細胞間通訊的變化

老年肌肉中的細胞間通訊網(wǎng)絡(luò)（如Notch、IGF、BMP和Wnt信號通路）出現(xiàn)擾動，這可能影響細胞功能和組織的整體健康 。

Strategies

單細胞與單核心轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq & snRNA-seq）

研究團隊采用了單細胞和單核RNA測序技術(shù)來分析細胞和核的異質(zhì)性。他們對肌肉樣本進行了處理，通過機械和酶解的方法分離出單細胞和單核，然后構(gòu)建了scRNA-seq和snRNA-seq 文庫 。

染色質(zhì)可及性測序（ATAC-seq）

此外，研究中使用了單核ATAC測序（snATAC-seq）來評估基因表達調(diào)控區(qū)域的染色質(zhì)開放性。這有助于理解轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)如何隨著年齡的增長而變化 。

數(shù)據(jù)處理和細胞分類

原始測序數(shù)據(jù)經(jīng)過過濾和比對到人類參考基因組。然后，研究者使用了多種生物信息學(xué)工具（如Seurat和Scanpy）進行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、降維、批次效應(yīng)校正和細胞分類。這些分析幫助揭示了不同細胞類型在衰老過程中的變化 。

細胞異質(zhì)性和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析

研究團隊分析了轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性和表觀遺傳異質(zhì)性，以揭示衰老對細胞狀態(tài)穩(wěn)定性的影響。他們還構(gòu)建了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（GRNs），通過整合snRNA-seq和snATAC-seq數(shù)據(jù)來研究特定細胞類型的調(diào)控機制 。

細胞間通訊分析

使用CellChat等工具，研究團隊探索了不同細胞類型之間的配體-受體相互作用，這有助于理解細胞如何在衰老過程中相互作用和通訊 。

Behind the Scenes

骨骼肌細胞組成的變化（Changes in Skeletal Muscle Cell Composition）

研究顯示，人類的骨骼肌細胞組成隨著年齡的增長發(fā)生顯著變化，這些變化對肌肉的功能和老化過程有深遠的影響。

肌肉干細胞（MuSCs）的減少

隨著年齡的增長，肌肉干細胞（MuSCs），在數(shù)量上有顯著減少。這些細胞是肌肉修復(fù)和再生的關(guān)鍵，它們存在于肌纖維的基底膜下。年輕人的肌肉組織中，MuSCs的數(shù)量和活性較高，能迅速響應(yīng)傷害并促進肌肉的恢復(fù)。然而，在老年人中，MuSCs的數(shù)量可能減少高達30%以上。這一變化導(dǎo)致了肌肉修復(fù)能力的下降，增加了肌少癥（sarcopenia）和肌肉功能衰退的風(fēng)險。

非肌肉源性細胞的增加

與MuSCs數(shù)量的減少形成對比的是非肌肉源性細胞，如纖維細胞（fibroblasts）和炎癥細胞的增加。這些細胞在維持組織結(jié)構(gòu)和發(fā)炎反應(yīng)中起著重要作用。研究表明，老年人肌肉中這些細胞類型的增加與慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，這種狀態(tài)被稱為“炎癥老化”（inflammageing）。這些非肌肉源性細胞的增加可能會影響肌肉組織的整體構(gòu)成和功能，促進纖維化過程，進一步影響肌肉的彈性和收縮能力。

MuSCs功能的衰退

剩余的MuSCs在老年人中顯示出功能衰退的跡象。這些細胞表現(xiàn)出增加的慢性炎癥和壓力途徑的激活，如核因子κB（NF-κB）和p38 MAP激酶途徑的活化。這些信號途徑的激活可能抑制MuSCs的增殖和分化能力，從而影響其在肌肉修復(fù)過程中的效能。此外，MuSCs的表觀遺傳變化，如DNA甲基化和組蛋白修飾的變化，也可能導(dǎo)致它們的功能隨年齡而下降。

血管細胞和間充質(zhì)細胞的角色變化

血管細胞和間充質(zhì)細胞在維持血管健康和組織再生中起著關(guān)鍵作用。隨著年齡的增長，這些細胞在老年人中的功能也發(fā)生了變化。特別是，間充質(zhì)細胞的變化與血管完整性的破壞有關(guān)，這可能影響肌肉的血液供應(yīng)和營養(yǎng)輸送。研究表明，這些細胞在老年肌肉中表達更多的促炎和趨化因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6），這進一步促進了炎癥環(huán)境的形成。

轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組異質(zhì)性分析（Transcriptional and Epigenetic Heterogeneity Analysis）

該研究對老年人的骨骼肌細胞進行了詳細的轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組分析，揭示了細胞類型在表達水平和表觀遺傳標(biāo)記上的變異性增加。這種異質(zhì)性可能影響細胞的身份和功能，加速肌肉老化。

轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性的增加

轉(zhuǎn)錄組分析（transcriptomic analysis）顯示，老年骨骼肌中的細胞類型表達了更多變異性高的基因，這表明基因表達調(diào)控在老化過程中變得不穩(wěn)定。例如，肌肉細胞中某些關(guān)鍵的調(diào)控基因如肌動蛋白（myosin）和肌球蛋白（actin）的表達模式顯示出顯著的分散性，這可能影響肌肉纖維的結(jié)構(gòu)和功能。

表觀遺傳標(biāo)記的變化

在表觀遺傳層面，老年肌肉細胞展示了更加復(fù)雜的DNA甲基化（DNA methylation）和組蛋白修飾（histone modification）模式。研究中發(fā)現(xiàn)，與年輕細胞相比，老年細胞中靜默基因的表觀遺傳標(biāo)記增多，這可能導(dǎo)致某些重要基因的表達被錯誤地關(guān)閉，進而影響細胞功能和再生能力。

異質(zhì)性與細胞功能衰退的關(guān)聯(lián)

增加的異質(zhì)性不僅反映了個體基因表達的變異性，也可能與細胞功能的衰退相關(guān)。例如，研究指出老年人的MuSCs顯示出不同的增殖和分化能力，這與這些細胞中觀察到的表達水平和表觀遺傳標(biāo)記的不一致性有關(guān)。這種功能上的不一致性可能是由于表達模式的變異性和表觀遺傳標(biāo)記的改變共同作用的結(jié)果。

老化與表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳調(diào)控（epigenetic regulation）的改變被認(rèn)為是老化過程中的一個關(guān)鍵機制。肌肉細胞在老化過程中可能經(jīng)歷表觀遺傳重塑，這影響了它們的增殖、分化和應(yīng)對外界壓力的能力。特別是DNA甲基化和組蛋白乙?；╤istone acetylation）的改變，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)老化相關(guān)基因表達的關(guān)鍵方式。

肌肉功能和炎癥的相互作用（Interaction of Muscle Function and Inflammation）

該研究揭示了肌肉功能衰退和炎癥之間的復(fù)雜相互作用，特別是在老年人中。這種現(xiàn)象，常被稱為“炎癥老化”（inflammageing），是指隨著年齡增長，慢性炎癥水平的上升，這對肌肉功能有著顯著的負(fù)面影響。

炎癥因子的增加與肌肉功能的衰退

隨著年齡的增長，肌肉組織中炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6），的表達水平顯著增加。這些細胞因子是由肌肉中的免疫細胞以及其他非肌肉細胞如脂肪細胞產(chǎn)生的。例如，老年人肌肉組織中IL-6的水平可以是年輕人的兩倍。這些炎癥因子通過激活炎癥途徑和促進蛋白質(zhì)降解，直接影響肌肉纖維的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致肌力和耐力下降。

炎癥與肌肉再生的抑制

炎癥環(huán)境還抑制了肌肉再生的關(guān)鍵過程。肌肉干細胞（MuSCs）在修復(fù)損傷肌肉和促進新肌纖維形成中起著核心作用。研究發(fā)現(xiàn)，高水平的炎癥因子可以抑制MuSCs的增殖和分化能力，從而降低肌肉的再生能力。例如，TNF-α被發(fā)現(xiàn)可以抑制MuSCs的分化，阻礙肌肉纖維的形成和恢復(fù)。

炎癥與肌肉組織的改變

長期的炎癥反應(yīng)不僅影響肌肉細胞的功能，還促進肌肉組織結(jié)構(gòu)的改變。這包括纖維化過程的增強，即結(jié)締組織代替正常肌肉纖維的現(xiàn)象，這影響肌肉的彈性和功能。炎癥因子如IL-6和TNF-α能夠促進膠原蛋白的沉積，導(dǎo)致肌肉硬化和強度減少。

老化、炎癥與系統(tǒng)性影響

這些局部的炎癥反應(yīng)還可能對整個身體產(chǎn)生系統(tǒng)性影響，包括影響代謝和免疫系統(tǒng)的功能。慢性炎癥與多種老年性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如心血管疾病和糖尿病。因此，管理和減輕老年人的炎癥狀態(tài)對維持整體健康和功能有著重要意義。

潛在的局限性

樣本規(guī)模的限制（Limited Sample Size）

該研究中的樣本數(shù)量相對較小，尤其是涉及老年人的數(shù)量。雖然研究包括了不同年齡和性別的個體，但較小的樣本規(guī)模可能限制了統(tǒng)計分析的功效和結(jié)論的普遍性。此外，樣本規(guī)模的限制也可能影響到研究結(jié)果的重復(fù)性和可驗證性。

種族和地理多樣性的缺乏（Lack of Racial and Geographic Diversity）

研究主要關(guān)注的是特定地區(qū)的個體，可能沒有充分考慮到種族和地理背景的多樣性。這限制了研究結(jié)果的普適性，因為不同種族和地理背景的個體可能在基因、環(huán)境和生活方式等方面存在差異，這些因素都可能影響骨骼肌的老化過程和炎癥響應(yīng)。

數(shù)據(jù)解讀的復(fù)雜性（Complexity of Data Interpretation）

該研究涉及復(fù)雜的生物信息學(xué)分析，包括轉(zhuǎn)錄組（transcriptomics）和表觀遺傳學(xué)（epigenetics）數(shù)據(jù)。盡管這些分析提供了大量信息，但解釋這些數(shù)據(jù)需要高度專業(yè)的知識和技術(shù)。因此，數(shù)據(jù)解釋的復(fù)雜性可能限制了研究的透明度和其他研究者復(fù)現(xiàn)結(jié)果的能力。

未涉及的生理和環(huán)境因素（Unaddressed Physiological and Environmental Factors）

該研究未能詳盡考慮所有可能影響骨骼肌功能和老化的生理和環(huán)境因素。例如，營養(yǎng)狀況、體力活動水平和慢性疾病的影響等因素在老年人群體中尤為重要，但這些因素在研究中可能沒有得到充分的控制或考慮。

長期追蹤數(shù)據(jù)的缺乏（Lack of Longitudinal Data）

大多數(shù)數(shù)據(jù)是橫斷面研究得出的，缺乏長期追蹤老年人骨骼肌變化的數(shù)據(jù)。長期數(shù)據(jù)對于理解肌肉老化的動態(tài)過程及其與炎癥之間的相互作用非常重要。沒有這些數(shù)據(jù)，研究可能無法完全揭示肌肉老化和功能衰退的長期趨勢和機制。

潛在的研究方向

整合和擴展單細胞多組學(xué)數(shù)據(jù) (Integration and Expansion of Single-cell Multiomics)

未來研究可擴大隊列規(guī)模和來自不同來源的肌肉樣本，使用單細胞多組學(xué)和高清晰度空間解析技術(shù)。這可能揭示在目前研究中未注意到的種族和性別組的差異 。

人體肌肉衰老細胞圖譜的在線互動平臺 (Online Interactive Platform for Human Muscle Aging Cell Atlas)

通過人體肌肉衰老細胞圖譜的在線互動平臺，進一步探索可能為減緩或甚至阻斷衰老、虛弱和殘疾的機會，促進老年人體健康的更長時間維持及提升壽命 。

系統(tǒng)炎癥與肌肉功能下降的聯(lián)系 (Link Between Systemic Inflammation and Muscle Function Decline)

研究肌肉細胞與單核細胞在微環(huán)境中的關(guān)系失調(diào)，以及纖維化和再生信號之間的不平衡如何成為老年肌肉功能障礙的主要原因。此外，與全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)集的比較還可以使我們能夠識別不同細胞類型的基因組架構(gòu)與肌少癥的遺傳易感性之間的潛在關(guān)系 。

肌肉干細胞(MuSCs)的衰老與早期激活 (Aging and Premature Priming of Muscle Stem Cells, MuSCs)

探索MuSCs在傷害后從靜止?fàn)顟B(tài)過渡到激活狀態(tài)的能力如何隨年齡的增長而顯著減少，并研究與此相關(guān)的分子機制。這可能涉及單細胞分離中的應(yīng)激反應(yīng)，以及如何通過使用單核RNA測序數(shù)據(jù)來克服這些挑戰(zhàn) 。

原文鏈接

Lai Y, Ramírez-Pardo I, Isern J, An J, Perdiguero E, Serrano AL, Li J, García-Domínguez E, Segalés J, Guo P, Lukesova V, Andrés E, Zuo J, Yuan Y, Liu C, Vi?a J, Doménech-Fernández J, Gómez-Cabrera MC, Song Y, Liu L, Xu X, Mu?oz-Cánoves P, Esteban MA. Multimodal cell atlas of the ageing human skeletal muscle. Nature. 2024 Apr 22. doi: 10.1038/s41586-024-07348-6. Epub ahead of print. PMID: 38649488.

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07348-6

來源：生物探索

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網(wǎng)址: Nature：揭示肌肉老化的分子秘密：細胞間交流與干細胞在肌肉衰退中的作用@MedSci http://www.u1s5d6.cn/newsview138335.html