適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持是治療營(yíng)養(yǎng)不良患者的關(guān)鍵。不管與疾病有關(guān),如果患者患有中度或重度蛋白質(zhì)-熱量營(yíng)養(yǎng)不良，臨床醫(yī)生可以預(yù)見(jiàn)患者對(duì)足夠蛋白質(zhì)和熱量的臨床反應(yīng)會(huì)明顯延遲。喂養(yǎng)營(yíng)養(yǎng)不良的病人有潛在的有害影響，最常見(jiàn)的是再喂養(yǎng)綜合癥。

再喂養(yǎng)綜合征的定義

雖然這些癥狀在19世紀(jì)拿破侖時(shí)代就被發(fā)現(xiàn)了，但直到20世紀(jì)40年代，第二次世界大戰(zhàn)期間營(yíng)養(yǎng)不良的囚犯，當(dāng)恢復(fù)營(yíng)養(yǎng)時(shí)患上了心臟和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，才首次被報(bào)道再喂養(yǎng)綜合征（RFS）。再喂養(yǎng)綜合征時(shí)并不容易區(qū)分出來(lái)，即使在營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)家中也很難定義RFS?！瓣P(guān)于再喂養(yǎng)綜合征的定義，國(guó)際上還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)?！痹诿鞔_定義RFS之前，需要了解再喂養(yǎng)發(fā)生的機(jī)制。Friedli等人2017年3月發(fā)表了第一篇系統(tǒng)綜述，目的是定義RFS并開(kāi)發(fā)包括預(yù)防在內(nèi)的治療方法。文獻(xiàn)中RFS的定義各不相同，主要集中在電解質(zhì)紊亂。大多數(shù)臨床醫(yī)生將RFS與幾個(gè)臨床特征聯(lián)系在一起，例如嚴(yán)重的電解質(zhì)和液體轉(zhuǎn)移，使其成為一種潛在的致命條件。RFS與嚴(yán)重的代謝異常有關(guān)，如糖代謝失衡、低磷血癥、低鉀血癥、低鎂血癥和硫胺素缺乏癥，無(wú)論是腸內(nèi)還是腸外營(yíng)養(yǎng)。 

發(fā)病率

因?yàn)闆](méi)有定義，RFS的發(fā)生率是未知的。許多已發(fā)表的文獻(xiàn)并沒(méi)有報(bào)道RFS的總體發(fā)病率，但有幾篇文章將其縮小到低磷血癥的發(fā)病率。營(yíng)養(yǎng)不良的病人患低磷血癥的幾率高出60倍。重度低磷血癥的全因死亡率為18.2%，而非低磷血癥患者的全因死亡率為4.6%。危重病人在營(yíng)養(yǎng)維持48小時(shí)后有34%的機(jī)會(huì)出現(xiàn)低磷血癥。Friedli等人、Rio等人和Camp等人的系統(tǒng)綜述。報(bào)告總體發(fā)病率為0-2%，但其他研究報(bào)告的發(fā)病率在50%到80%之間。這種發(fā)病率的巨大差異是由于診斷RFS的定義不明確所致。重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)的特定人群存在RFS的風(fēng)險(xiǎn)。癌癥患者RFS的發(fā)生率高達(dá)25%。它存在于飲食失調(diào)、短腸綜合征、慢性酒精和藥物使用、發(fā)育不良、肥胖/消瘦、慢性糖尿病、慢性利尿劑使用、炎癥性腸病、慢性胰腺炎、長(zhǎng)期服用抗酸劑、妊娠劇吐、慢性傳染病，如艾滋病、肺結(jié)核等，囊性纖維化，或先天性心臟病。RFS在術(shù)后、老年人、嚴(yán)重減肥的病態(tài)肥胖、危重病人和無(wú)家可歸的病人中也很常見(jiàn)。 

RFS的風(fēng)險(xiǎn)因素

任何連續(xù)幾天很少或根本沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)攝入的患者，或因危重病或大手術(shù)而產(chǎn)生代謝壓力的患者，都有再喂養(yǎng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。Chen等人將“高?！甭晕Ｖ夭∪巳褐袇⒖糔ICE臨床營(yíng)養(yǎng)指南，解決RFS的危險(xiǎn)因素、治療和預(yù)防問(wèn)題。治療方案最初包括低熱量的營(yíng)養(yǎng)支持，復(fù)蘇后緩慢增加到總估計(jì)需求量，見(jiàn)表1。NICE標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源于美國(guó)國(guó)家健康與臨床卓越研究所的指南，用于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的再喂養(yǎng)問(wèn)題患者。遺憾的是，這些建議來(lái)自低級(jí)證據(jù)、主要結(jié)論和案例系列研究，但它們是基于現(xiàn)有的最佳證據(jù)。有RFS風(fēng)險(xiǎn)的患者包括表2中的一個(gè)或多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：BMI<16kg/m2，營(yíng)養(yǎng)不足的時(shí)間延長(zhǎng)10天以上，3-6個(gè)月內(nèi)體重減輕15%以上，開(kāi)始營(yíng)養(yǎng)前血清電解質(zhì)維生素水平下降，或以下兩個(gè)或兩個(gè)以上標(biāo)準(zhǔn)：BMI<18.5 kg/m2，3-6個(gè)月內(nèi)意外體重減輕>10%，5天內(nèi)極少或沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)攝入，以及飲酒或吸毒史。Marik等人進(jìn)行了為數(shù)不多的前瞻性ICU研究，試圖確定RFS的危險(xiǎn)因素。再喂養(yǎng)相關(guān)低磷血癥的唯一預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素是血清前白蛋白<110 g/L。低血清鎂<0.7 mmol/L在Rio等人中被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)預(yù)測(cè)因子。NRS-2002和Nutric評(píng)分是根據(jù)對(duì)照臨床試驗(yàn)分析開(kāi)發(fā)的篩選工具，用于對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。目前，這些是我們最好的住院患者評(píng)估工具，用于描述重癥監(jiān)護(hù)病房中營(yíng)養(yǎng)不良的患者。

病理生理學(xué)

在禁食期間，身體從碳水化合物轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸作為主要的能量來(lái)源?；A(chǔ)代謝率（BMR）急劇下降。許多細(xì)胞內(nèi)的礦物質(zhì)在沒(méi)有外源性供給的情況下會(huì)嚴(yán)重耗盡。最重要的是，這種禁食狀態(tài)下胰島素分泌受到抑制，胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素的釋放推動(dòng)新陳代謝。將營(yíng)養(yǎng)重新引入饑餓或禁食的個(gè)體會(huì)導(dǎo)致糖異生和無(wú)氧代謝的迅速下降。在再喂養(yǎng)期間，隨著胰島素分泌的增加，從游離脂肪酸和酮體向碳水化合物代謝的轉(zhuǎn)變，從而增加了糖原、脂肪和蛋白質(zhì)的合成。這一過(guò)程需要磷酸鹽、鎂和鉀，這些都被消耗殆盡，剩余的儲(chǔ)存被迅速利用，導(dǎo)致細(xì)胞外鎂、磷和鈣的主動(dòng)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)。由于細(xì)胞內(nèi)的離子被耗盡，并且存在一個(gè)很寬的濃度梯度，細(xì)胞外離子會(huì)迅速耗盡。為了維持中性滲透梯度，正離子穩(wěn)態(tài)，鈉被保留，因此水隨后引起高血容量和水腫，從而導(dǎo)致缺氧。高血容量和電解質(zhì)轉(zhuǎn)移增加心臟負(fù)荷和心率。這會(huì)導(dǎo)致急性心力衰竭。耗氧量增加，會(huì)對(duì)多個(gè)系統(tǒng)造成壓力，并可能延長(zhǎng)呼吸衰竭。BMI≤14應(yīng)進(jìn)行心臟監(jiān)護(hù)，臨床上應(yīng)根據(jù)心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)速等臨床表現(xiàn)作出修改，肝臟和骨骼肌中磷酸化碳水化合物化合物的形成會(huì)消耗紅細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)的ATP和2,3-二磷酸甘油酸（DPG），從而導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和身體器官供氧不足。總的來(lái)說(shuō)，重新喂養(yǎng)會(huì)提高患者的BMR。在再喂養(yǎng)的過(guò)程中，患者由于代謝過(guò)度而變得能量不足，并增加飲食誘導(dǎo)生熱作用。病人每公斤體重需要比標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算更多的能量。心律失常是再喂養(yǎng)綜合征最常見(jiàn)的死亡原因；其他風(fēng)險(xiǎn)包括精神錯(cuò)亂、昏迷、癲癇、呼吸和心力衰竭。碳水化合物依賴(lài)性代謝途徑的重新激活增加了對(duì)硫胺素的需求，硫胺素是某些酶的輔助因子；因此，維生素B1可能會(huì)下降。硫胺素是一種重要的可吸收水分的營(yíng)養(yǎng)素，半衰期在9到18天之間。它是有氧細(xì)胞呼吸的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，因此缺乏它可能是毀滅性的。二磷酸硫胺素（TDP）和焦磷酸硫胺素（TPP）是四種酶反應(yīng)中的輔酶，包括丙酮酸脫氫酶復(fù)合物、α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物、谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。丙酮酸脫氫酶促進(jìn)TCA循環(huán)的糖酵解，產(chǎn)生乙酰輔酶A。另一個(gè)涉及硫胺素的酶反應(yīng)是α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物，它是TCA循環(huán)的限速步驟。戊糖磷酸分流需要硫胺作為轉(zhuǎn)酮酶參與核酸和脂質(zhì)的生成。在支鏈氨基酸的代謝過(guò)程中，支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物也需要硫胺素。硫胺素參與神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，如谷氨酸，谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。在突觸處，谷氨酸在突觸前細(xì)胞的囊泡中釋放出來(lái)，并結(jié)合突觸后細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，即N-甲基-dasparate（NMDA）受體。谷氨酸在離子通道受體上的活性促進(jìn)認(rèn)知功能，如學(xué)習(xí)和記憶。谷氨酸鹽也是合成GABA（一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）的前體。缺乏硫胺素導(dǎo)致腳氣病，表現(xiàn)為濕或干。干燥性腳氣病通常表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，常表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病變,腳氣病的另一種表現(xiàn)。韋尼克腦病（WE）的特點(diǎn)是眼部異常、共濟(jì)失調(diào)和整體混亂狀態(tài)。經(jīng)常與慢性酒精濫用有關(guān)，發(fā)生在營(yíng)養(yǎng)不良的病人接受碳水化合物負(fù)荷與最小硫胺儲(chǔ)存。大腦受到影響是因?yàn)門(mén)PP是碳水化合物代謝所必需的，而大腦的主要能量來(lái)源是葡萄糖。氧化應(yīng)激、興奮性毒性、炎癥、神經(jīng)發(fā)生能力下降、血腦屏障破壞、乳酸性酸中毒、星形膠質(zhì)細(xì)胞功能完整性降低以及谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體丟失等綜合因素與硫胺素缺乏有關(guān)。在開(kāi)始營(yíng)養(yǎng)之前提供足夠的硫胺素可以阻止我們。如果心血管損害與硫胺素缺乏有關(guān)，那么這個(gè)術(shù)語(yǔ)就是濕性腳氣病。慢性表現(xiàn)為外周血管擴(kuò)張，血管阻力降低，隨后通過(guò)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)滯留液體。這些病人有容量超負(fù)荷和外周水腫。急性型表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)速、低血壓和乳酸性酸中毒，其特征可能不是周?chē)运[，但表現(xiàn)為左心室功能不全。磷酸鹽、鎂、鉀和硫胺素的消耗程度不同，因此臨床效果也不同。長(zhǎng)期酗酒或長(zhǎng)期饑餓的人更容易受到多種獨(dú)立礦物質(zhì)和元素缺乏的代謝影響。這解釋了RFS沒(méi)有統(tǒng)一定義的原因。由于廣泛的生化異常，體征和癥狀的表現(xiàn)各不相同。如果電解質(zhì)不平衡是輕微的，那么臨床表現(xiàn)可能是輕微的。臨床表現(xiàn)可以是從惡心、嘔吐甚至死亡。大多數(shù)電解質(zhì)紊亂會(huì)在第7天到第3天內(nèi)發(fā)生，但最晚可能在第3天內(nèi)出現(xiàn)。 

腸內(nèi)與腸外

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）比腸外營(yíng)養(yǎng)（PN）更適合腸道和免疫功能。與PN或饑餓5天相比，早期EN可減少中重度創(chuàng)傷患者的感染并發(fā)癥。在危重病人中，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)，因?yàn)槟c內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可減少感染性并發(fā)癥，與腸外營(yíng)養(yǎng)相比，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可降低應(yīng)激反應(yīng)，維持腸細(xì)胞活力和生長(zhǎng)，促進(jìn)腸黏膜屏障的形成。盡管2016年ASPEN/SCCM指南表明RFS在PN比EN更常見(jiàn)，Zekei等人的證據(jù)。恰恰相反。有證據(jù)表明，這是更多的共同點(diǎn)。這一相似的機(jī)制是由一個(gè)創(chuàng)造者解釋的腸易激惹時(shí)，GLP-1或腸促胰島素水平升高。這使得胰島素水平比PN高。允許的進(jìn)食不足和3-4天內(nèi)緩慢達(dá)到熱量目標(biāo)可以減少并發(fā)癥。2016年ASPEN指南建議，對(duì)于有禁忌癥的嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患者，低熱量PN劑量≤20 kcal/kg或70%的估計(jì)能量需求。在重癥監(jiān)護(hù)病房住院的第一周。蛋白質(zhì)需求不應(yīng)降低。這不僅減少了與射頻消融相關(guān)的并發(fā)癥，還減少了高血糖和胰島素抵抗、感染率、呼吸機(jī)天數(shù)和住院天數(shù)。 

結(jié)果

很少有研究涉及RFS的整體結(jié)果。Doig等人進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、單盲對(duì)照試驗(yàn)，涉及澳大利亞和新西蘭的13家醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房，觀察在開(kāi)始營(yíng)養(yǎng)72小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)RFS（≤0.32 mmol/l phos）的危重病人的限制性和標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)支持。盡管限制熱量攝入（2天20千卡/小時(shí)）意味著住院時(shí)間更長(zhǎng)，但與標(biāo)準(zhǔn)組相比，總的60天和90天生存率有所提高。當(dāng)磷水平提高時(shí)，熱量在接下來(lái)的4天里逐漸增加。如果磷含量低于0.71 mmol/l，那么熱量將降低到20 kcal/h。即使試驗(yàn)表明，ICU出院后60天的平均存活天數(shù)沒(méi)有差異，結(jié)果顯示，在ICU出院后的第60天，更多的患者存活，而熱量限制組的總生存時(shí)間延長(zhǎng)。奧爾特霍菲特。結(jié)果表明，RFS患者和非RFS患者在3個(gè)月或6個(gè)月死亡率、ICU住院時(shí)間或呼吸機(jī)天數(shù)方面沒(méi)有差異，但當(dāng)比較RFS組和非RFS組之間允許的低熱量喂養(yǎng)結(jié)果時(shí)，前者在6個(gè)月時(shí)的總死亡率顯著降低。這兩項(xiàng)研究構(gòu)成了ICU再喂養(yǎng)指南的主要內(nèi)容。結(jié)果無(wú)法比較，因?yàn)槊宽?xiàng)研究使用完全不同的研究設(shè)計(jì)，使用了不同的RFS定義和血清磷水平臨界值。然而，我們得出的結(jié)論是，低熱量喂養(yǎng)可以改善RFS的預(yù)后。 

管理與治療

多學(xué)科代謝支持團(tuán)隊(duì)積極影響患者的整體預(yù)后。國(guó)家健康與臨床卓越研究所指南建議，所有危重病人都應(yīng)檢查基線實(shí)驗(yàn)室值，并接受風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，將疾病的嚴(yán)重程度考慮在內(nèi)。2016年ASPEN指南推薦NRS-2002（圖1）或營(yíng)養(yǎng)評(píng)分來(lái)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度，國(guó)家健康和臨床卓越研究所推薦NICE標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估發(fā)生再喂養(yǎng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。一旦確定了輕度、中度或重度風(fēng)險(xiǎn)，就可以確定營(yíng)養(yǎng)率、體液、鈉限制天數(shù)、硫胺素和多種維生素的服用（表1）。硫胺素必須在營(yíng)養(yǎng)開(kāi)始前至少30分鐘服用，以預(yù)防韋尼克腦病。心電圖監(jiān)測(cè)是建議的病人有嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)射頻。如果K<2.5 mmol/L，PO4<0.32 mmol/L，Mg<0.5 mmol/L，則應(yīng)考慮心臟監(jiān)護(hù)儀。復(fù)合維生素應(yīng)每天服用至少10天。如果出現(xiàn)水腫，應(yīng)限制鈉的攝入。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)液體的攝入量。最佳做法是在攝入時(shí)快速糾正電解液干擾。NICE指出，喂養(yǎng)和糾正生化異?？梢酝瑫r(shí)進(jìn)行，不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生有害影響。如果發(fā)現(xiàn)RFS的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)慎重考慮營(yíng)養(yǎng)耗竭，每24小時(shí)的最大消耗率為10 kcal/kg。目標(biāo)速率可在4到7天內(nèi)達(dá)到。如果BMI≤14 kg/m2或14天內(nèi)無(wú)營(yíng)養(yǎng)，則應(yīng)在5 kcal/kg/24 h開(kāi)始喂養(yǎng)。RFS會(huì)出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，第一周每天檢查一次，第二周至少檢查三次。對(duì)于在ICU中有RFS風(fēng)險(xiǎn)的患者，PN應(yīng)緩慢推進(jìn)。在開(kāi)始PN的前3天，應(yīng)每12小時(shí)檢查一次磷酸鹽和鎂等電解質(zhì)。 

結(jié)論

RFS的定義各不相同，表面上是臨床定義，基于先前營(yíng)養(yǎng)不良患者的電解質(zhì)異常的整體癥狀。RFS的概念已經(jīng)提出了幾個(gè)世紀(jì)，但適當(dāng)?shù)闹委熓窃诘诙问澜绱髴?zhàn)前后才首次被承認(rèn)的。即使沒(méi)有“金標(biāo)準(zhǔn)”評(píng)估工具，NRS-2002或Nutric Score仍以疾病嚴(yán)重程度作為一個(gè)因素來(lái)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度。NICE標(biāo)準(zhǔn)可以識(shí)別和分層誰(shuí)可能有再喂養(yǎng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。密切監(jiān)測(cè)和制定深思熟慮的低熱量喂養(yǎng)計(jì)劃可能會(huì)防止高?；颊叱霈F(xiàn)RFS的極端情況。建議多學(xué)科代謝支持團(tuán)隊(duì)來(lái)優(yōu)化患者預(yù)后。

---Curr Gastroenterol Rep. 2019 Nov 22;21(11):58. doi: 10.1007/s11894-019-0724-3.

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