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解疑：司美格魯肽片之胃腸道反應(yīng) 4 問(wèn)

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年03月25日 22:49

近年來(lái)，胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）以其良好的降糖、減重等綜合代謝改善作用和顯著的心腎獲益，被多部糖尿病與心血管疾病權(quán)威指南推薦作為 2 型糖尿?。═2DM）合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或高風(fēng)險(xiǎn)患者的一線(xiàn)治療選擇[1-4]。臨床中部分患者用藥初期可能出現(xiàn)一定程度的不良反應(yīng)，其中最常見(jiàn)的是胃腸道反應(yīng)[5]。

司美格魯肽是目前臨床常用的 GLP-1RA，有注射液和片劑兩種劑型。司美格魯肽片是全球首個(gè)且目前唯一獲批的口服 GLP-1RA，作為經(jīng)消化道吸收的肽類(lèi)藥物，這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)是否會(huì)帶來(lái)額外的胃腸道事件風(fēng)險(xiǎn)？那么，基于現(xiàn)有循證證據(jù)，我們對(duì)司美格魯肽片的胃腸道反應(yīng)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行答疑解惑，以供臨床參考。

一問(wèn)：

司美格魯肽片如何經(jīng)消化道吸收？

司美格魯肽片主要是由活性藥物成分司美格魯肽和滲透促進(jìn)劑 N-［8-（2-羥基苯甲?；?氨基］辛酸鈉（SNAC）組成的復(fù)合制劑。該藥物采用創(chuàng)新技術(shù)，利用 SNAC 提高胃內(nèi)局部 pH 值，幫助司美格魯肽抵抗胃蛋白酶的降解，同時(shí)促進(jìn)司美格魯肽單體化，最終實(shí)現(xiàn)司美格魯肽在胃內(nèi)跨細(xì)胞吸收（圖 1）[6]。

圖 1. SNAC 促進(jìn)司美格魯肽吸收作用機(jī)制[6]

SNAC 的促吸收過(guò)程充分可逆。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)表明 SNAC 與胃黏膜作用一段時(shí)間后將 SNAC 去除，此后于不同時(shí)間點(diǎn)添加司美格魯肽觀(guān)察 SNAC 殘留的促滲透作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間推移，SNAC 的促滲透作用逐漸減弱，30 min 后胃黏膜對(duì)司美格魯肽的表觀(guān)滲透系數(shù)已基本恢復(fù)至基線(xiàn)水平（圖 2 左）。從組織學(xué)角度來(lái)看，胃黏膜短暫暴露于 SNAC 后的 30 min 及 120 min，胃黏膜上皮細(xì)胞顯示完整（圖 2 右）[6]。

注：（圖左）對(duì)大鼠胃黏膜細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)，一組僅添加司美格魯肽，另一組添加 SNAC 后 10 min 去除，然后分別在 10/30/60 min 分別加入司美格魯肽，測(cè)定其表觀(guān)滲透系數(shù)（Papp），結(jié)果顯示在第 10 min 時(shí)司美格魯肽滲透率顯著升高，但 30/60 min 后其 Papp 再次回歸到無(wú) SNAC 的水平；（圖右）暴露于 SNAC 后 30 min 和 120 min 的組織學(xué)樣本顯示，胃黏膜上皮細(xì)胞完整

圖 2. SNAC 促進(jìn)司美格魯肽吸收作用可逆[6]

二問(wèn)：

司美格魯肽片能否與胃腸道 GLP-1 受體發(fā)生作用？

在 SNAC 的作用下，司美格魯肽片可以達(dá)到約 1% 的生物利用度[6]。那么未被吸收的司美格魯肽何去何從呢？一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，觀(guān)察了不同 pH 環(huán)境下胃蛋白酶對(duì)司美格魯肽的作用，并根據(jù)司美格魯肽剩余量以反映其在胃內(nèi)的半衰期，發(fā)現(xiàn)當(dāng) pH 為 2.6 時(shí)，在胃蛋白酶的作用下，司美格魯肽的估算半衰期僅為 16 min，提示未被吸收的司美格魯肽在胃內(nèi)即被大量降解，而腸道中更加豐富的消化酶會(huì)進(jìn)一步充分降解司美格魯肽[6]。因而，不會(huì)有大量完整司美格魯肽分子進(jìn)入腸道中與腸黏膜 GLP-1 受體發(fā)揮作用。

注：在不同 pH 環(huán)境下（pH = 2.6/5.0/7.4）將司美格魯肽與胃蛋白酶共同孵育，測(cè)定剩余司美格魯肽量，并估算其半衰期，在酸性環(huán)境下，司美格魯肽快速降解，而隨著 pH 升高，司美格魯肽降解速度減緩，半衰期延長(zhǎng)

圖 3. 司美格魯肽在酸性環(huán)境下被胃蛋白酶快速降解

那么，胃內(nèi)的司美格魯肽是否會(huì)與胃黏膜表面的 GLP-1 受體發(fā)揮作用呢？動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示胃中 GLP-1 受體幾乎均表達(dá)于 H+/K+-ATP 酶陽(yáng)性的壁細(xì)胞中，壁細(xì)胞主要分布于胃小凹開(kāi)口下方胃腺的頸、體部，即胃上皮頂部缺乏 GLP-1 受體分布（圖 4 左、中），而司美格魯肽的吸收主要發(fā)生在胃上皮頂部的區(qū)域（圖 4 中），因此，從司美格魯肽吸收時(shí)的空間分布來(lái)看，其對(duì)胃內(nèi) GLP-1 受體沒(méi)有直接作用。盡管曾有研究發(fā)現(xiàn) GLP-1 可能具有抑制胃酸分泌的功能，但在人體試驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)司美格魯肽片對(duì)胃內(nèi) pH 基礎(chǔ)狀態(tài)的影響（圖 4 右）[6]。提示司美格魯肽片與胃黏膜 GLP-1 受體無(wú)明顯相互作用。

注：（圖左）大鼠胃體黏膜 GLP-1 受體 mRNA（紅色信號(hào)）幾乎均表達(dá)于壁細(xì)胞（綠色信號(hào)，標(biāo)記 ATP 酶）中；（圖中）狗的胃黏膜中大部分壁細(xì)胞（綠色，標(biāo)記 ATP 酶）位于胃小凹更深的位置，而司美格魯肽（紅色）主要作用于胃上皮頂部到頸部的區(qū)域；（圖右）人服用司美格魯肽片 10 mg/天，10 天后胃內(nèi)平均 pH 較基線(xiàn)無(wú)明顯變化

圖 4. 胃內(nèi) GLP-1 受體表達(dá)于壁細(xì)胞，司美格魯肽片主要在黏膜表面進(jìn)行吸收，司美格魯肽片不影響整體胃內(nèi)平均 pH 值

三問(wèn)：

司美格魯肽片是否會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)？

PIONEER 系列研究是司美格魯肽片的 Ⅲ 期臨床研究，在廣泛的 T2DM 患者中驗(yàn)證了司美格魯肽片的療效及安全性，其中 PIONEER 11、12 是以中國(guó)人群為主（中國(guó)人群約占 75%）的研究，驗(yàn)證了中國(guó)人群 T2DM 患者中司美格魯肽片作為單藥起始（PIONEER 11 安慰劑對(duì)照）[7]或聯(lián)合二甲雙胍治療（PIONEER 12 西格列汀活性對(duì)照）[8]的療效及安全性。

與其他 GLP-1RA 相似，胃腸道不良反應(yīng)也是司美格魯肽片主要的不良反應(yīng)，其中惡心、腹瀉最為常見(jiàn)，多呈輕中度，且多發(fā)生于藥物的劑量遞增階段，持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短，患者多可耐受[7,8]?？傮w而言，司美格魯肽片在中國(guó)人群的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與國(guó)際數(shù)據(jù)一致（圖 5 上）[7,9]，與司美格魯肽注射液在 SUSTAIN 系列研究中的中外數(shù)據(jù)亦相似（圖 5 下）[9,10]。因此，從臨床研究數(shù)據(jù)間接對(duì)比來(lái)看，相較于注射劑型而言，司美格魯肽片并未增加胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。在納入了 9 項(xiàng) PIONEER 研究的匯總數(shù)據(jù)分析中，因胃腸道不良事件導(dǎo)致提前停用司美格魯肽片的發(fā)生率僅占 5.9%（4,116 例受試者暴露于司美格魯肽片）[9]。

注：國(guó)際數(shù)據(jù)納入了對(duì)照組包含安慰劑的研究 PIONEER 1，4，5，8；中國(guó)數(shù)據(jù)為 PIONEER 11 的中國(guó)亞組數(shù)據(jù)；司美格魯肽片組數(shù)據(jù)為所有劑量組匯總數(shù)據(jù)

注：國(guó)際數(shù)據(jù)納入了安慰劑對(duì)照研究 SUSTAIN 1，5；中國(guó)數(shù)據(jù)參考SUSTAIN China 總?cè)巳簲?shù)據(jù)；司美格魯肽注射液組數(shù)據(jù)為所有劑量組匯總數(shù)據(jù)

圖 5. 司美格魯肽片及司美格魯肽注射液 Ⅲ 期臨床研究中胃腸道不良反應(yīng)的國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)[7,9,10]

PIONEER REAL 系列研究是司美格魯肽片的多中心、前瞻性的非干預(yù)性的真實(shí)世界研究，在 2023 EASD 年會(huì)上已披露了一項(xiàng)加拿大的研究結(jié)果[11]。PIONEER REAL Canada 研究中隨訪(fǎng) 34～44 周，182 名受試者中胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為 26.9%[11]。司美格魯肽片的大型優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)心血管結(jié)局試驗(yàn)——SOUL 研究（共納入 9,650 例受試者，隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 5 年），將進(jìn)一步探索長(zhǎng)期使用司美格魯肽片的胃腸道耐受情況[12]。

目前尚無(wú)針對(duì)合并上消化道疾病的 T2DM 患者司美格魯肽片的療效及安全性的臨床試驗(yàn)，不過(guò)一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究提示：在合并輕中度上消化道疾病（指慢性胃炎/胃食管反流?。┑?T2DM 患者中，與不合并上述疾病的 T2DM 患者相比，司美格魯肽片的血漿暴露量相似[13]（圖 6）。且另一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，是否服用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）對(duì)司美格魯肽片的暴露量亦無(wú)顯著影響[14]。

注：T2DM 受試者分為合并輕-中度上消化道疾病組（N = 36）和無(wú)上消化道疾病組（N = 19），空腹?fàn)顟B(tài)下連續(xù) 10 天口服司美格魯肽片（1 次/天，前 5 天 3 mg，后 5 天 7 mg），* 慢性胃炎/胃食管反流病

圖 6. 上消化道疾病對(duì)司美格魯肽片的血漿暴露量無(wú)明顯影響[13]

四問(wèn)：

如何減輕 GLP-1RA 的胃腸道不良反應(yīng)？

GLP-1RA 引起胃腸道反應(yīng)的具體機(jī)制尚不明確。GLP-1 受體廣泛分布于全身，GLP-1 可能通過(guò)直接作用于胃腸道中的 GLP-1 受體，抑制胃排空，從而使胃排空延遲，導(dǎo)致惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)。此外， GLP-1 受體在腦內(nèi)也有廣泛分布，GLP-1 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（延髓極后區(qū)的 GLP-1 受體）的直接作用也可引起惡心[5]。

《2020 年改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議》[15]、《2022 年 ADA/EASD 共識(shí)報(bào)告：2 型糖尿病高血糖的管理》[16]和 2020 年 JAMA Cardiology 刊發(fā)的 GLP-1RA 心內(nèi)科用藥指導(dǎo)[17]均指出：使用 GLP-1RA 治療時(shí)的胃腸道反應(yīng)呈劑量依賴(lài)性，隨時(shí)間延長(zhǎng)而減輕。臨床使用時(shí)可從小劑量起始，逐漸加量，必要時(shí)減緩滴定速度，或進(jìn)行飲食調(diào)整以減輕胃腸道反應(yīng)。

2022 年發(fā)表于 Postgraduate Medicine 雜志的一篇綜述提出：可采用以患者為中心的策略管理胃腸道反應(yīng)，包括三個(gè)步驟：教育和解釋?zhuān)坏味ㄖ吝m當(dāng)?shù)膭┝?；?duì)胃腸道反應(yīng)的有效管理（圖 7）[5]。

注：GERD：胃食管反流病

圖 7. 以患者為中心的胃腸道反應(yīng)管理[5]

總結(jié)

綜上所述，創(chuàng)新技術(shù) SNAC 幫助司美格魯肽成功突破消化道壁壘，在胃內(nèi)實(shí)現(xiàn)跨細(xì)胞吸收，該過(guò)程充分可逆。在司美格魯肽片的系列 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)新的胃腸道不良事件，PIONEER 系列研究中，中國(guó)人群胃腸道不良事件發(fā)生率與國(guó)際數(shù)據(jù)相似，且胃腸道不良反應(yīng)主要類(lèi)別及發(fā)生率與注射劑型司美格魯肽相似。應(yīng)對(duì) GLP-1RA 胃腸道不良反應(yīng)的 3 個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括患者教育、劑量滴定和癥狀處理。隨著 GLP-1RA 的臨床證據(jù)日益豐富，其在指南中的地位逐漸提升，司美格魯肽片的出現(xiàn)無(wú)疑使更廣大的 T2DM 患者得以早期使用 GLP-1RA。隨著司美格魯肽片在中國(guó)獲批，相信未來(lái)中國(guó)臨床醫(yī)生會(huì)積累更加豐富的 GLP-1RA 用藥經(jīng)驗(yàn)，幫助廣大 T2DM 患者從容化解 GLP-1RA 相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的疑問(wèn)。

本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專(zhuān)業(yè)人士參考

內(nèi)容審核：陳妙錦

項(xiàng)目審核：龍瑞瑾

題圖來(lái)源：圖蟲(chóng)創(chuàng)意

參考文獻(xiàn)：

[1] Marx N, Federici M, Schütt K, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes[J]. European Heart Journal (2023) 00,1–98.

[2] American Diabetes Association Standards of Care in Diabetes-2023[J]. Diabetes Care.2023 Jan;47(Suppl 1):S1-S321.

[3] 中國(guó)心血管代謝聯(lián)盟. 中國(guó)成人2型糖尿病及糖尿病前期患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病預(yù)防與管理專(zhuān)家共識(shí)（2023）[J]. 中華心血管病雜志（網(wǎng)絡(luò)版）,2023,06(01):1-19.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中華糖尿病雜志.2021.13(4):315-409.

[5] Wharton S, Davies M, Dicker D, et al. Managing the gastrointestinal side effects of GLP-1 receptor agonists in obesity: recommendations for clinical practice[J]. Postgrad Med. 2022 Jan;134(1):14-19.

[6] Buckley ST, et al. Transcellular stomach absorption of a derivatized glucagon-like peptide-1 receptor agonist[J]. Sci Transl Med. 2018 Nov 14;10(467):eaar7047.

[7] Weiqing Wang, et al. PIONEER 11: Efficacy and safety of oral semaglutide versus placebo in predominantly Chinese patients with type 2 diabetes treated with diet and exercise[J]. 2022 IDF. eposter presentation.

[8] Linong Ji, et al. PIONEER 12: Efficacy and safety of oral semaglutide vs sitagliptin in predominantly Chinese subjects with type 2 diabetes treated with metformin[J]. 2022 IDF. eposter presentation

[9] Aroda VR, Erhan U, Jelnes P, et al. Safety and tolerability of semaglutide across the SUSTAIN and PIONEER phase IIIa clinical trial programmes[J]. Diabetes Obes Metab. 2023 May;25(5):1385-1397.

[10] Ji L, Dong X, Li Y, et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial. [J] Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):404-414.

[11] Reichert SM, et al. Clinical outcomes associated with the use of oral semaglutide in an adult population with type 2 diabetes in Canada: a prospective real-world study (PIONEER REAL Canada) . presented at the EASE 2023, Hamburg, Germany.

[12] McGuire DK, Busui RP, Deanfield J, et al. Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: Design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial. [J] Diabetes Obes Metab. 2023 Jul;25(7):1932-1941.

[13] Meier J J , et al. Effect of upper gastrointestinal disease on the pharmacokinetics of oral semaglutide in subjects with type 2 diabetes.[J] Diabetes Obes Meta. 2022 Apr;24(4):684-692.

[14] Bækdal TA, Breitschaft A, Navarria A, Hansen CW. A randomized study investigating the effect of omeprazole on the pharmacokinetics of oral semaglutide. [J] Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2018 Aug;14(8):869-877.

[15] 《改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議》工作組. 改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家建議[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志,2020,35(03):231-238.

[16] Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). [J] Diabetologia . 2022 Dec;65(12):1925-1966.

[17] Honigberg MC, Chang LS, McGuire DK, Plutzky J, Aroda VR, Vaduganathan M. Use of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease: A Review. [J] JAMA Cardiol. 2020 Oct 1;5(10):1182-1190.

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