什么樣的藥，既讓一家藥企迅速獲利百億，又讓它坐上被告席？

Mallinckrodt 在 6 年里憑借阿片類藥物，銷售額達(dá)到 180 億美元（約 1300 億人民幣），換算成 100 元面值的人民幣，需要出動(dòng) 186 輛東風(fēng)渣土車才能全部拉走。

與此同時(shí)，Mallinckrodt 也因此被指控「促成 45 萬人喪命」。

近日，BMJ 報(bào)道，有學(xué)者對其近 900 份內(nèi)部文件進(jìn)行了分析、并將結(jié)果公開。由此，人們得以窺見，一個(gè)藥企如何收買醫(yī)生、甚至試圖通過學(xué)術(shù)權(quán)威影響整個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

圖源：BMJ

收買醫(yī)生，賣出 289 億片藥

阿片類藥物由于起效快、作用強(qiáng)、沒有封頂效應(yīng)，在鎮(zhèn)痛治療中占有非常重要的地位，在一些臨床場景下，是處理中重度疼痛急性疼痛患者較常用的藥物。

在美國，生產(chǎn)、銷售阿片類藥物的企業(yè)不止一家，但 Mallinckrodt 卻成為其中佼佼者，銷售額占整個(gè)市場的 40%，位列第一。

Mallinckrodt 是如何做到的？

Mallinckrodt 旗下標(biāo)志性的阿片類藥物為 30 毫克羥考酮片劑以及 EXALGO（主要成分為氫嗎啡酮）。在藥品上市之初，Mallinckrodt 采取跟眾多競爭企業(yè)類似的策略：持續(xù)收買醫(yī)生。

根據(jù)《華盛頓郵報(bào)》報(bào)道：「Mallinckrodt 培養(yǎng)了數(shù)百名『可靠的』醫(yī)生，開出源源不斷的阿片類藥物處方?！钩酥猓嚓P(guān)文件記錄，2008 年至 2015 年間，Mallinckrodt 對處方人員、經(jīng)銷商或藥房的訪問記錄高達(dá) 100 多萬次。

逐漸的，阿片類藥物的市場供應(yīng)開始脫離監(jiān)管，更多的出現(xiàn)在了臨床處方場景之外。

在南佛羅里達(dá)州，坐落著眾多的小診所，在這里無需進(jìn)行醫(yī)學(xué)評估，就可以購買到大量阿片類藥物。人們蜂擁而至，排隊(duì)排到診所外的停車場。相關(guān)報(bào)告顯示：2008 年至 2012 年，Mallinckrodt 近一半的羥考酮片劑流經(jīng)該州的藥店或醫(yī)生辦公室。

南佛羅里達(dá)州、人們不通過處方即可購買阿片類藥物的診所，圖源：參考資料

根據(jù)美國緝毒局（DEA）公布的數(shù)據(jù)，從 2006 年到 2012 年，約 760 億片阿片類藥物被生產(chǎn)和運(yùn)輸。其中，Mallinckrodt 的子公司 SpecGx 供應(yīng)了 289 億片羥考酮藥片，平均每個(gè)美國人超過 80 片。

以 Mallinckrodt 為代表的數(shù)家藥企，依靠阿片類藥物賺得盆滿缽滿。而本是臨床止痛的有效藥物，最終走向了濫用。

根據(jù) NEJM 的一項(xiàng)研究，2007 年的一個(gè)月內(nèi)，全美約 520 萬 12 歲以上的人群非醫(yī)療使用處方止痛藥。全美的阿片類藥物濫用危機(jī)多次發(fā)生。10 年間，處方阿片類藥物過量致死人數(shù)增加了三倍多，超過 45 萬人因?yàn)闉E用阿片類藥物喪命。

美國的三次阿片類危機(jī)

圖源：HHS

刻意拉攏權(quán)威，曲解醫(yī)學(xué)概念

面對阿片濫用危機(jī)，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）早在 2009 年就發(fā)布了相關(guān)警告和擔(dān)憂，開始要求阿片類藥物生產(chǎn)商制定和實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評估和緩解策略，對醫(yī)生、藥劑師、護(hù)士、患者等相關(guān)人員開展教育計(jì)劃，使之充分了解阿片類藥物的益處和風(fēng)險(xiǎn)。

為了響應(yīng) FDA 的要求，Mallinckrodt 推出了一項(xiàng)醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育（CME）課程，名為「補(bǔ)救措施：關(guān)注阿片類藥物的耐受性」。最初，Mallinckrodt 在該項(xiàng) CME 課程上花費(fèi)了約 250 萬美元，目標(biāo)對 10,000 名臨床醫(yī)生進(jìn)行阿片類藥物處方安全方面的教育。隨后，該計(jì)劃納入教育的醫(yī)生人數(shù)不斷擴(kuò)大。

一名美國藥劑師在當(dāng)?shù)厮幍觊_出 Mallinckrodt 生產(chǎn)的鹽酸羥考酮（30mg）藥片

在一份項(xiàng)目總結(jié)中，某位 Mallinckrodt 監(jiān)管專家認(rèn)為該 CME 課程具有諸多優(yōu)勢：「既能教醫(yī)生如何使用更高劑量的長效阿片類藥物，又能強(qiáng)調(diào)我們是一家關(guān)注阿片類藥物處方安全的公司，從而增加在 FDA 面前的可信度......」

但在其他被強(qiáng)制公布的 Mallinckrodt 內(nèi)部文件中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)了端倪：在相關(guān)的醫(yī)生教育幻燈片中，Mallinckrodt 仔細(xì)的限制和淡化了『成癮』這個(gè)詞，并試圖混淆誤用、濫用和過量服用，引發(fā)爭議。

實(shí)際上，在全美阿片類藥物濫用危機(jī)中，有不少醫(yī)生持續(xù)提出了對藥物成癮的擔(dān)憂。越來越多的一線處方人員開始擔(dān)心：高劑量阿片類藥物的藥效太強(qiáng)，并且患者正在經(jīng)歷戒斷反應(yīng)，這很容易被解讀為不良事件。

對應(yīng)的，Mallinckrodt 提出「偽成癮」一詞，并通過多位權(quán)威進(jìn)行宣傳：患者對于更高劑量的需求與成癮是不同的，阿片類藥物在適當(dāng)?shù)拈_給沒有成癮史的慢性疼痛患者時(shí)，很少會(huì)導(dǎo)致真正的成癮。

一位研究制藥企業(yè)的營銷策略近 30 年的藥理學(xué)和生理學(xué)教授卻并不贊同：「創(chuàng)造『偽成癮』一詞并曲解『耐受性』和『依賴性』等術(shù)語，很大程度上分散了一線臨床醫(yī)生、尤其沒有疼痛醫(yī)學(xué)系統(tǒng)性訓(xùn)練背景醫(yī)生的注意力，讓他們無法注意到自己的患者已經(jīng)成癮。」

Mallinckrodt 還提出「疼痛慢性化的預(yù)防」，倡導(dǎo)使用阿片類藥物「預(yù)防疼痛」：慢性疼痛的預(yù)防，可能會(huì)消除阿片類藥物的長期暴露，從而在整體層面減少藥物濫用。

但一位長期研究阿片類藥物和慢性疼痛的麻醉科醫(yī)師認(rèn)為：「幾乎沒有可靠的研究證據(jù)可以證明，在治療急性疼痛時(shí)存在任何預(yù)防策略，可以防止疼痛演變?yōu)槁蕴弁??！?/p>

Mallinckrodt 生產(chǎn)的標(biāo)志性天藍(lán)色阿片類藥物，圖源：參考資料

學(xué)者們分析近 900 份內(nèi)部文件后發(fā)現(xiàn)，Mallinckrodt 的上述行為并不是偶然：長期以來，Mallinckrodt 都在收買多位醫(yī)學(xué)專家，通過設(shè)計(jì)研究、代寫醫(yī)學(xué)期刊文章和編寫 CME 課程等方式曲解、甚至編造多個(gè)醫(yī)學(xué)概念。」

以 Mallinckrodt 聘請的課程聯(lián)合主席 Charles Argoff 為例：他擔(dān)任《國際疼痛雜志》、《臨床疼痛雜志》等多本國際期刊的編委。根據(jù)本次 BMJ 公布的學(xué)者研究結(jié)果：Charles Argoff 在發(fā)表 130 多篇領(lǐng)域論文的同時(shí)，連續(xù) 10 年、每年從阿片類藥物制造商獲得約 20 萬美元的報(bào)酬。

有資料記載了這樣一場會(huì)議：Mallinckrodt 召集了 14 位醫(yī)學(xué)專家，聚在一起撰寫有關(guān)「急性疼痛管理中未滿足的需求」的科學(xué)文章。該小組提出了包括「偽成癮」在內(nèi)的，至少 12 個(gè)涉嫌混淆視聽的醫(yī)學(xué)概念。

判賠 17 億，杯水車薪

從收買醫(yī)生和學(xué)術(shù)權(quán)威，到曲解、甚至編造醫(yī)學(xué)概念，Mallinckrodt 持續(xù)盈利。相關(guān)文件顯示，截止 2017 年 2 月，該企業(yè)的 CME 課程計(jì)劃已經(jīng)覆蓋了 88,316 名處方醫(yī)生。同年（2017 年），該企業(yè)的阿片類藥物凈銷售額為 32 億美元，其中 90% 來自美國醫(yī)療保健系統(tǒng)。

同在這一年，13 家阿片類制藥公司被指控引發(fā)阿片濫用危機(jī)。Mallinckrodt 也在其中，并被指控為美國處方阿片類藥物羥考酮過量處方丑聞的主要參與者，面臨上百起訴訟。

2018 年，Mallinckrodt 被前佛羅里達(dá)州總檢察長起訴，相關(guān)方表示：「阿片類藥物危機(jī)每天導(dǎo)致 15 名佛羅里達(dá)人死亡。這些阿片類藥物制造商在營銷這些高度成癮、有時(shí)甚至致命風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)欺騙了公眾。」

最終，Mallinckrodt 因「為了提高銷量而采取誤導(dǎo)性和欺騙性營銷手段」而被勒令賠付 17 億美元。但此后，Mallinckrodt 兩次申請破產(chǎn)，暫時(shí)未完全履行相關(guān)賠償協(xié)議。

圖源：美國加利福尼亞州司法部

在賠款之外，Mallinckrodt 還被法院強(qiáng)制公布 130 多萬份內(nèi)部文件。其中部分文件就是本次學(xué)者們在 BMJ 發(fā)表分析結(jié)果的材料來源。至今，眾多學(xué)者仍在分析這些內(nèi)部文件，研究其如何通過收買學(xué)術(shù)權(quán)威影響醫(yī)學(xué)意見、誤導(dǎo)臨床一線醫(yī)生們。

喬治城大學(xué)醫(yī)學(xué)中心藥理學(xué)和生理學(xué)系教授認(rèn)為，阿片類藥物制藥商們帶來的致命后果是長期的：「在他們無處不在的營銷策略，不僅會(huì)影響患者和醫(yī)生之間的對話，還會(huì)影響醫(yī)學(xué)院學(xué)生和教師之間的對話；每過一段時(shí)間，行業(yè)流行的觀點(diǎn)可能就會(huì)變成醫(yī)學(xué)生認(rèn)識中的『金科玉律』。」

數(shù)年間，一系列阿片類藥物制造商因引發(fā)阿片濫用危機(jī)、相繼被起訴和處罰。

但也有專家認(rèn)為，這些訴訟不太可能減少危害、遏制企業(yè)不當(dāng)行為或改善公共衛(wèi)生：「制藥巨頭只是受到了輕微處罰，這些賠償協(xié)議也并非旨在有效改善治療機(jī)會(huì)、或采取其他措施減少過量用藥死亡，只是每個(gè)人都應(yīng)該對這場危機(jī)及其帶來的影響有所認(rèn)識?！?/p>

致謝：本文經(jīng) 丁香園社區(qū)版主、循上鵬瑞利醫(yī)院疼痛與生命質(zhì)量管理中心負(fù)責(zé)人 耿澤陽 專業(yè)審核

審核觀點(diǎn)

疼痛，是患者就醫(yī)的最常見主訴，亦是五大生命體征中評價(jià)生命質(zhì)量水平的關(guān)鍵指標(biāo)。

緩解痛苦的需求是醫(yī)學(xué)誕生的主要原因之一。

當(dāng)今，在臨床工作中，大量患者以急性疼痛為主訴在急診就醫(yī)，為快速高效緩解患者痛苦，急診醫(yī)師可能選用阿片類藥物實(shí)施治療。

由于其安全性和有效性在長期的臨床實(shí)踐中得以反復(fù)驗(yàn)證，一些藥理學(xué)家贊嘆「阿片是上帝賜予人類的禮物」。

作為臨床診療的一項(xiàng)中性的工具，阿片類藥物在正確與錯(cuò)誤的觀念指導(dǎo)下的應(yīng)用也有兩副面孔，既有令患者獲益的天使面孔，也存在令患者萬劫不復(fù)的惡魔面孔。

而呈現(xiàn)出哪副面孔，并不取決于工具本身，工具的應(yīng)用者責(zé)任重大。

從本篇報(bào)道中，我們可以清晰地認(rèn)識到，一旦學(xué)術(shù)的純潔性受到侵染，一旦臨床實(shí)踐指南共識任由外力擺布，將造成廣泛而災(zāi)難性的后果。

這記警鐘，也為大洋彼岸的我們而鳴。

本文作者、策劃：sysoon | 監(jiān)制：gyouza、carollero

相關(guān)知識

暢銷 1300 億，卻有 45 萬人因此喪命：一片藥背后的營銷帝國
2024烏鎮(zhèn)健康大會(huì)｜超3000億市場規(guī)模，百度健康給出醫(yī)藥數(shù)字營銷“三板斧”
據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局最新數(shù)據(jù)公布：降糖藥最新銷售排名
片仔癀時(shí)隔三年再漲價(jià)，片仔癀錠劑國內(nèi)上調(diào)到760元
新冠藥概念再度活躍 中國醫(yī)藥:將在大陸銷售輝瑞新冠藥
江蘇三醫(yī)聯(lián)動(dòng)推動(dòng)國談藥落地 讓患者用得上、可報(bào)銷、能負(fù)擔(dān)
百萬元“抗癌神藥”冰火兩重天：出海產(chǎn)品收入超10億，有國產(chǎn)公司破產(chǎn)清算
降脂藥最新排名公布：銷售榜首地位難以撼動(dòng)
奧托他韋出現(xiàn)多地?cái)嘭浨闆r，有電商平臺(tái)月銷售破6萬
首個(gè)治療阿爾茲海默激越藥物獲批上市，銷售額預(yù)計(jì)7億美元

網(wǎng)址: 暢銷 1300 億，卻有 45 萬人因此喪命：一片藥背后的營銷帝國 http://www.u1s5d6.cn/newsview15238.html