原創(chuàng) 許雯 保健時(shí)報(bào)

隨著對糖尿病發(fā)病機(jī)制逐漸深入的認(rèn)識，我們知道糖尿病的發(fā)生、發(fā)展涉及全身多個(gè)系統(tǒng)的功能紊亂，但發(fā)病根源仍是體內(nèi)胰島素的相對不足。因此，不管糖尿病領(lǐng)域各種藥物如何發(fā)展，胰島素在糖尿病的治療過程中仍然是非常重要且不可或缺的。

01

胰島素發(fā)展已進(jìn)入第三階段

胰島素1921年被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床后，1型糖尿病不再是不治之癥，也給很多2型糖尿病患者的治療帶來了一種新選擇。

一個(gè)世紀(jì)以來，胰島素相關(guān)療法的研發(fā)已經(jīng)完成了兩次飛躍：第一次是從原來的動物（豬或牛）胰島素發(fā)展為由生物技術(shù)生產(chǎn)的與人胰島素結(jié)構(gòu)完全一樣的人胰島素制劑。第二次是在人胰島素分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化得到胰島素類似物，包括比人胰島素起效更快的速效胰島素，以及作用時(shí)間更久、可以每日注射的長效基礎(chǔ)胰島素。但即便對于每天注射一次的基礎(chǔ)胰島素，仍然有很多患者因?yàn)樽⑸湄?fù)擔(dān)而不能按時(shí)注射、不能堅(jiān)持，直接影響到胰島素注射的療效。

目前，胰島素的發(fā)展正進(jìn)入第三階段，在長效胰島素類似物的基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)作用機(jī)制，進(jìn)一步減輕糖尿病患者的胰島素注射負(fù)擔(dān)，從而有了胰島素周制劑。也可以說，胰島素周制劑的發(fā)展源于糖尿病患者的治療需要。

02

胰島素周制劑實(shí)現(xiàn)每周注射一次

胰島素周制劑作為基礎(chǔ)胰島素的發(fā)展方向，目的是通過更長、更穩(wěn)定的持續(xù)作用時(shí)間，減少糖尿病患者注射胰島素的次數(shù)，從每日注射減少到每周注射一次。那么，它是如何實(shí)現(xiàn)的呢？

首先，周制劑采用了目前非常成熟且安全的脂肪酸?；夹g(shù)，通過在人胰島素氨基酸肽鏈的分子結(jié)構(gòu)上添加一條20碳的脂肪酸側(cè)鏈，注射后可很快與人體的天然藥物運(yùn)輸載體血清白蛋白形成一種動態(tài)可逆的結(jié)合狀態(tài)，在被注射至皮下組織后如泥牛入海般進(jìn)入血液循環(huán)中，與白蛋白結(jié)合形成“儲庫”，分布于全身。結(jié)合在白蛋白上的胰島素分子又可在血液循環(huán)中少量解離，變成游離狀態(tài)的依柯胰島素。當(dāng)游離的周制劑接近分布于細(xì)胞表面的胰島素受體時(shí)，即可發(fā)揮與人胰島素分子同樣的功能，啟動胰島素分子帶來的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)代謝作用。

為了可以使這個(gè)過程更加絲滑，周制劑還在人的胰島素肽鏈骨架替換了3個(gè)氨基酸位點(diǎn)，避免脂肪酸側(cè)鏈產(chǎn)生錯(cuò)誤連接，并調(diào)節(jié)分子的穩(wěn)定性，增強(qiáng)了其親水性和穩(wěn)定性，降低了與胰島素受體的親和力，從而延長了由胰島素受體介導(dǎo)的胰島素清除過程，因此實(shí)現(xiàn)了一周一次注射。

首次使用周制劑的患者可能會有點(diǎn)擔(dān)心，把一周所需要的胰島素劑量全部一次性注射，這么大的劑量安全嗎？在超過3700名2型糖尿病患者的三期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證明，使用該胰島素治療的患者血糖控制及低血糖風(fēng)險(xiǎn)與基礎(chǔ)胰島素日制劑是相似的，甚至血糖管理的安全達(dá)標(biāo)率更高。這可能是因?yàn)槭褂猛瑯佑行野踩闹苤苿┖?，減少了每日注射的負(fù)擔(dān)，這些糖尿病患者的治療依從性和滿意度更高，從而帶來了更好的血糖管理效果。

03

胰島素周制劑或可改善治療的達(dá)標(biāo)率

如果問醫(yī)生，最強(qiáng)的降糖藥物是什么？答案必然是胰島素?？墒窃谡鎸?shí)世界的治療過程中評估不同降糖藥物治療后糖尿病患者的血糖控制情況，結(jié)果卻出人意料：使用胰島素治療方案的患者血糖控制達(dá)標(biāo)率反而最低。導(dǎo)致這種結(jié)果的原因可能有以下幾方面：

首先，因?yàn)槟壳暗囊葝u素均需要每日一次或多次注射治療，甚至注射的時(shí)間均有一定的限制，還需要根據(jù)注射后的血糖波動情況不斷調(diào)整注射劑量，導(dǎo)致患者難以按要求執(zhí)行方案。如果僅按照一個(gè)固定的劑量使用胰島素，不監(jiān)測血糖、不調(diào)整劑量，很難實(shí)現(xiàn)血糖的有效控制。

其次，因?yàn)橐葝u素治療相對復(fù)雜，患者難以接受，往往需要等到血糖水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常，已經(jīng)到了其他降糖藥物均難以控制的情況下，才能接受使用胰島素。這導(dǎo)致使用胰島素治療的患者病情更加嚴(yán)重和復(fù)雜或伴有其他嚴(yán)重疾病。在這類病情更重的患者中才使用胰島素方案，也導(dǎo)致管理血糖難度增加。

最后，是使用胰島素過程中，醫(yī)生和患者均擔(dān)心低血糖風(fēng)險(xiǎn)，使用的治療劑量相對保守，導(dǎo)致血糖控制得不夠理想。

但隨著胰島素制劑的不斷優(yōu)化發(fā)展，監(jiān)測血糖的技術(shù)也更加多元化，并且有了每周注射一次的胰島素周制劑，減少了患者的注射負(fù)擔(dān)，患者可以在更適宜的早期階段及時(shí)使用胰島素治療，更加安全有效地實(shí)現(xiàn)血糖的控制達(dá)標(biāo)，從而避免長期高血糖對身體多臟器的危害，可以獲得遠(yuǎn)期的健康生活狀態(tài)。

04

智能胰島素有望替代傳統(tǒng)治療

口服胰島素的研發(fā) 口服胰島素需要克服胃腸道消化酶的降解作用，穿過消化道多重屏障時(shí)的低生物利用度和吸收變異性高的重重障礙。盡管科研人員采用了一些創(chuàng)新技術(shù)，如腸內(nèi)微針注射、腸內(nèi)膠囊及微粒緩釋等方法，目前正在研發(fā)的口服胰島素仍未能實(shí)現(xiàn)與注射劑型接近的療效及穩(wěn)定性，還需要繼續(xù)改進(jìn)。

智能胰島素 智能胰島素的研發(fā)有不同方向。如結(jié)合了胰島素和胰高糖素（糾正低血糖）的雙重輸注系統(tǒng)以及監(jiān)測血糖系統(tǒng)的自動輸注胰島素，可以為1型糖尿病患者提供更安全的治療方案。而優(yōu)化胰島素分子結(jié)構(gòu)的同時(shí)，將胰島素分子結(jié)合于各種對血液中葡萄糖水平敏感的聚合物也是智能胰島素重要的研發(fā)方向。采用這種技術(shù)后，當(dāng)體內(nèi)血糖水平升高時(shí)，存儲在血液循環(huán)中的胰島素才發(fā)揮降糖作用。這種智能胰島素將有效降低胰島素治療的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，改善整體血糖控制水平。

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作者 || 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會糖尿病預(yù)防與控制專業(yè)委員會常務(wù)委員 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科主任醫(yī)師 許雯

原標(biāo)題：《胰島素周制劑——糖友治療新選擇》

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