當(dāng)前，糖尿病已逐漸成為威脅人們生命健康日益嚴(yán)峻的重大挑戰(zhàn)。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù)顯示，目前全球已有超過(guò)5.4億人患有糖尿病，而這個(gè)數(shù)字仍在不斷增加，其中我國(guó)就有約1.4億糖尿病患者，也是患病人數(shù)最多的困家。糖尿病作為一種慢性代謝性疾病，長(zhǎng)期的高血糖水平會(huì)導(dǎo)致血管和神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，從而影響患者生命健康和生活質(zhì)量，并對(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)造成沉重負(fù)擔(dān)。

胰島素作為葡萄糖代謝的關(guān)鍵激素，其發(fā)現(xiàn)與迭代在糖尿病治療中極其重要。自1921年發(fā)現(xiàn)胰島素，到1965年我國(guó)科學(xué)家首次實(shí)現(xiàn)牛胰島素的人工合成，再到重組人胰島素的商業(yè)化生產(chǎn)，基礎(chǔ)胰島素的研發(fā)進(jìn)展為糖尿病患者帶來(lái)了曙光。

時(shí)至今日，外源性胰島素的持續(xù)輸注仍舊是糖尿病患者的主要治療手段。然而，長(zhǎng)期頻繁的胰島素注射操作復(fù)雜，易產(chǎn)生創(chuàng)面感染，使得患者依從性差，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量。因此，眾多研究團(tuán)隊(duì)致力于開(kāi)發(fā)更加高效、安全、依從性好的糖尿病治療方案，以期持續(xù)控制血糖達(dá)標(biāo)，為全球糖尿病患者消除更多隱患(如圖1所示)。

圖1 胰島素治療新技術(shù)

傳統(tǒng)皮下注射胰島素新生

根據(jù)作用特點(diǎn)，目前的胰島素制劑主要分為超短效胰島素、短效胰島素、中效胰島素、長(zhǎng)效胰島素和預(yù)混胰島素。盡管適用于不同場(chǎng)景的胰島素制劑不斷更新并得到應(yīng)用，但傳統(tǒng)皮下注射胰島素仍舊無(wú)法完全還原生理性胰島素的分泌模式，依然存在劑量難以調(diào)整、易導(dǎo)致低血糖風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)法將進(jìn)餐時(shí)間以及夜間因素考慮在內(nèi)的嚴(yán)格的血糖控制等問(wèn)題。

20世紀(jì)80年代，科學(xué)家們提出了基于實(shí)時(shí)響應(yīng)機(jī)體動(dòng)態(tài)血糖變化來(lái)自主實(shí)現(xiàn)葡萄糖響應(yīng)性胰島素釋放的遞送體系。利用葡萄糖氧化酶、苯硼酸基團(tuán)和葡萄糖結(jié)合蛋白等成分作為葡萄糖響應(yīng)組件，眾多研究團(tuán)隊(duì)已構(gòu)建了一系列血糖響應(yīng)性胰島素遞送系統(tǒng)，通過(guò)載體材料的化學(xué)或物理結(jié)構(gòu)改變、解聚、降解，與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)替換等方式實(shí)現(xiàn)胰島素的可控遞送。

比如，浙江大學(xué)顧臻團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了基于苯硼酸的季胺型陽(yáng)離子脂質(zhì)，制備得到脂質(zhì)納米粒實(shí)現(xiàn)胰島素葡萄糖響應(yīng)性釋放和高效負(fù)載。當(dāng)血糖正常時(shí)，胰島素僅緩緩釋放；當(dāng)血糖上升時(shí)，苯硼酸基團(tuán)會(huì)與葡萄糖結(jié)合形成帶負(fù)電的苯硼酸酯，使得脂質(zhì)納米粒所帶電負(fù)荷轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)電，導(dǎo)致其與帶負(fù)電的胰島素之間靜電吸引減弱，促使胰島素快速釋放。另外，顧臻團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種葡萄糖響應(yīng)性聚合物，其負(fù)載胰島素后可以持續(xù)調(diào)節(jié)血糖正常超過(guò)20h。然而，這類(lèi)復(fù)合物容易在注射液中析出，導(dǎo)致在使用過(guò)程中注射困難和劑量不準(zhǔn)確。因此，顧臻團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步使用聚乙二醇對(duì)聚合物進(jìn)行修飾，修飾后的納米復(fù)合物可以穩(wěn)定保存7d以上，在皮下注射1型糖尿病小鼠后，在30min內(nèi)可使其血糖恢復(fù)正常，并可維持20h。

四川大學(xué)張志榮團(tuán)隊(duì)也設(shè)計(jì)了一種仿生紅細(xì)胞的葡萄糖響應(yīng)性系統(tǒng)，其不僅擁有紅細(xì)胞的長(zhǎng)循環(huán)特性，而且可以通過(guò)酶促反應(yīng)響應(yīng)血糖變化，從而調(diào)節(jié)胰島素釋放速率。

除此之外，另一種通過(guò)對(duì)胰島素分子進(jìn)行化學(xué)修飾的策略也可使其具備葡萄糖響應(yīng)能力。麻省理工學(xué)院Robert Langer團(tuán)隊(duì)將含有苯硼酸結(jié)構(gòu)的脂肪鏈引入胰島素分子中提高其疏水作用，以改變胰島素類(lèi)似物的藥代動(dòng)力學(xué)和葡萄糖響應(yīng)活性。為了預(yù)防低血糖，顧臻團(tuán)將胰島素與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑綴合設(shè)計(jì)了一種智能胰島素類(lèi)似物。在高血糖條件下，胰島素類(lèi)似物與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白發(fā)生解離，并與細(xì)胞膜表面的胰島素受體結(jié)合增強(qiáng)，促使血液中葡萄糖濃度降低。當(dāng)血糖過(guò)低時(shí)，胰島素類(lèi)似物則與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)合增強(qiáng)，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，阻止過(guò)多的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 智能胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性的作用機(jī)制

 智能胰島素貼片方興未艾

傳統(tǒng)的血糖管理方式需要糖尿病患者長(zhǎng)期頻繁檢測(cè)血糖水平，并輔以每日多次皮下胰島素注射，但這種基于皮下注射策略往往會(huì)導(dǎo)致患者依從性差，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。而微針器件作為一種微創(chuàng)、微痛、便捷、安全的透皮遞送方式，不僅在醫(yī)美行業(yè)備受歡迎，在蛋白和基因藥物透皮遞送、疾病檢測(cè)等領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用。

基于此，顧臻團(tuán)隊(duì)于2015年首次提出了智能胰島素貼片的概念及原型，用以幫助糖尿病患者更加便捷和安全地使用胰島素。智能胰島素微針貼片通過(guò)模擬胰腺細(xì)胞功能以實(shí)現(xiàn)血糖響應(yīng)性胰島素釋放，其設(shè)計(jì)理念是將胰島素與血糖響應(yīng)性高分子材料通過(guò)微針陣列整合起來(lái)，通過(guò)微針對(duì)角質(zhì)層的有效穿刺進(jìn)人表皮組織以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)體內(nèi)血糖水平，并在高血糖情況下通過(guò)直接的血糖響應(yīng)或者間接的葡萄糖氧化酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)（包括缺氧、低pH等）促使胰島素快速釋放，而在血糖正常時(shí)減緩釋放，實(shí)現(xiàn)糖尿病小鼠模型的血糖智能調(diào)節(jié)。采用微針陣列可顯著減輕血糖監(jiān)測(cè)及胰島素注射過(guò)程中的疼痛感，并降低長(zhǎng)時(shí)間皮下注射胰島素所導(dǎo)致的皮膚硬結(jié)及創(chuàng)傷風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而提高病患的依從性。

為了進(jìn)一步推動(dòng)智能胰島素貼片的臨床轉(zhuǎn)化，顧臻團(tuán)隊(duì)聯(lián)合初創(chuàng)企業(yè)持續(xù)迭代該技術(shù)，并在2020年發(fā)布了新一代智能胰島素貼片。該貼片的尺寸僅為硬幣大小，即可維持1 d體重逾25 kg的糖尿病小型豬的血糖在正常范圍內(nèi)。貼片上的微針由含有苯硼酸基團(tuán)的高分子單體與其他多種單體的混合溶液通過(guò)原位光聚合方式直接制得，而胰島素直接裝載在所形成的葡萄糖響應(yīng)性聚合物基質(zhì)中。在高血糖條件下，聚合物基質(zhì)中負(fù)電荷增加，誘導(dǎo)基質(zhì)膨脹，同時(shí)其與帶負(fù)電的胰島素之間靜電作用力減弱，促進(jìn)胰島素的快速釋放進(jìn)入體內(nèi)（如圖3所示）。

圖3 智能胰島素微針貼片機(jī)制

在正常血糖條件下，微針體積的回縮和靜電相互作用的恢復(fù)減緩了胰島素的釋放速度，從而降低了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。這種基于原位光聚合策略的新型微針制造T藝簡(jiǎn)單高效，適于規(guī)?；a(chǎn)。此外，胰島素的高包封效率和高負(fù)載能力使該體系能夠達(dá)到臨床使用劑量標(biāo)準(zhǔn)，并且裝載其中的胰島素可在室溫條件下長(zhǎng)期保持生物活性。

在人體內(nèi)，除了胰島素之外，其他多種激素也參與到了血糖調(diào)控之中。其中胰腺所分泌的胰島素和胰高血糖素往往處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，對(duì)調(diào)節(jié)血糖水平起著至關(guān)重要的作用。盡管目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種不同的葡萄糖響應(yīng)性胰島素遞送系統(tǒng)，但缺乏擁有自我調(diào)節(jié)功能的胰高血糖素釋放模塊仍會(huì)造成潛在的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，從而限制臨床應(yīng)用。

針對(duì)這種情況，顧臻團(tuán)隊(duì)通過(guò)模擬胰島B細(xì)胞和僅細(xì)胞動(dòng)態(tài)釋放胰島素和胰高血糖素的逆反饋機(jī)制，設(shè)計(jì)了一種新型控糖微針貼片，針對(duì)胰高血糖素與胰島素蛋白電荷性質(zhì)間的差異，利用血糖水平調(diào)控微針基質(zhì)所帶電荷，實(shí)現(xiàn)胰島素與胰高血糖素在不同情況下的動(dòng)態(tài)可控釋放。這種根據(jù)血糖水平的波動(dòng)模擬胰島細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素釋放的治療方法，有望實(shí)時(shí)適應(yīng)機(jī)體血糖動(dòng)態(tài)變化，在個(gè)體水平上提供精準(zhǔn)醫(yī)療，從而在實(shí)現(xiàn)療效的同時(shí)最大限度地減少低血糖的發(fā)生。

口服胰島素的突破

相比于其他給藥方式，口服藥物服用方便，患者依從性高，是目前使用最廣泛的給藥途徑。但胰島素在經(jīng)過(guò)胃腸道的“三座大山”——化學(xué)屏障、酶屏障和滲透屏障時(shí)，或因低pH致使結(jié)構(gòu)變性而失活，或被酶降解，或因黏膜阻礙而吸收效率低下，最終導(dǎo)致口服生物利用度極低。

哈佛大學(xué)Omid C．Farokhzad團(tuán)隊(duì)將免疫球蛋白G抗體的Fc段修飾于負(fù)載胰島素的納米顆粒表面，利用腸道上皮細(xì)胞上的新生兒Fc受體(FeRn)介導(dǎo)納米顆粒，有效穿過(guò)腸道屏障進(jìn)入血液循環(huán)，顯著提高了口服生物利用度。

此外，韋恩州立大學(xué)曹智強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩性離子膠束能夠同時(shí)突破粘液和上皮屏障，顯著增強(qiáng)蛋白質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。為此，曹智強(qiáng)團(tuán)隊(duì)使用了兩性離子膠束負(fù)載胰島素，并將其凍干粉末封裝于腸溶膠囊中，可大幅增強(qiáng)胰島素的口服吸收。

Robert Langer團(tuán)隊(duì)受到豹龜自我定位能力的啟發(fā)，開(kāi)發(fā)了一種可裝載于口服膠囊中的自定向注射器。當(dāng)膠囊到達(dá)胃部后，注射器中的彈簧可將壓縮胰島素制成的針注射到胃壁，使胰島素跨過(guò)物理屏障促進(jìn)其吸收，與皮下注射具有相當(dāng)?shù)难撬秸{(diào)節(jié)。

為了使口服胰島素實(shí)現(xiàn)在餐后的血糖刺激性釋放，顧臻團(tuán)隊(duì)利用苯硼酸接枝的透明質(zhì)酸包裹負(fù)載胰島素的Fc受體，靶向脂質(zhì)體以防止胰島素在胃腸道的暴露。在餐后，腸道內(nèi)葡萄糖濃度快速升高，使得透明質(zhì)酸外殼脫落，暴露的Fc基團(tuán)與小腸上皮的FcRn特異性結(jié)合，加速胰島素吸收。盡管相關(guān)研究成果頻出，但目前口服胰島素研究仍處于早期階段，其最終應(yīng)用轉(zhuǎn)化以惠及廣大患者仍面臨眾多挑戰(zhàn)。

細(xì)胞療法捷報(bào)頻傳

胰島細(xì)胞療法可以通過(guò)移植胰島細(xì)胞，補(bǔ)充患者體內(nèi)缺乏的胰島素和其他激素，增強(qiáng)血糖控制并減少低血糖發(fā)作。美國(guó)CellTrans公司開(kāi)發(fā)用于治療l型糖尿病的胰島細(xì)胞療法Lantidra已于2023年獲批上市。該方法從逝者中獲得同種異體胰島細(xì)胞，通過(guò)肝門(mén)靜脈單次輸注給糖尿病患者以幫助其分泌胰島素。臨床研究結(jié)果表明，部分1型糖尿病患者經(jīng)輸注后在1至5年不再需要胰島素治療。

北京大學(xué)鄧宏魁團(tuán)隊(duì)也建立了一種安全、簡(jiǎn)單、易于調(diào)控的人多能干細(xì)胞制備技術(shù)，可將人成體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞，隨后進(jìn)一步定向誘導(dǎo)分化為胰島細(xì)胞，所獲得的胰島與人胰島細(xì)胞相似，并具有雙相胰島素分泌功能。基于此，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院彭小忠團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)發(fā)了一種全新的胰島移植策略——腹直肌前鞘下移植。該策略可以使人多能干細(xì)胞誘導(dǎo)的胰島細(xì)胞在移植后存活并逐漸成熟，改善靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物糖尿病的血糖控制。

目前，利用合成生物學(xué)原理改造細(xì)胞并移植到患者體內(nèi)的細(xì)胞治療方法，也開(kāi)始應(yīng)用于糖尿病治療研究。為細(xì)胞設(shè)計(jì)胰島素表達(dá)調(diào)控開(kāi)關(guān)，再將T程化細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，這就相當(dāng)于為病人安裝了新的“胰島”，使得病人可以通過(guò)口服小分子藥物來(lái)開(kāi)啟開(kāi)關(guān)，從而產(chǎn)生所需的胰島素。北京大學(xué)劉濤團(tuán)隊(duì)“引設(shè)計(jì)了基于翻譯水平的控制開(kāi)關(guān)，稱(chēng)為非天然氨基酸觸發(fā)治療開(kāi)關(guān)。該系統(tǒng)在胰島素基因上引入蛋白翻譯過(guò)程的終止密碼子，在沒(méi)有非天然氨基酸啟動(dòng)信號(hào)的情況下，只能生成無(wú)功能的短肽鏈產(chǎn)物，而只有在口服非天然氨基酸時(shí)，才能翻譯產(chǎn)生完整的胰島素(如圖4所示)。在將非天然氨基酸調(diào)控的細(xì)胞治療系統(tǒng)植入糖尿病小鼠后，口服非天然氨基酸可在90min內(nèi)顯著降低血糖。研究人員將非天然氨基酸與小鼠飼料混合制作了“控糖餅干”，代替普通飼料喂食糖尿病小鼠，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月的胰島素表達(dá)和血糖控制。

圖4 非天然氨基酸“餅干”控制血糖水平”

胰島素未來(lái)研發(fā)滿懷信心

目前口服胰島素、葡萄糖響應(yīng)性注射胰島素、智能胰島素貼片和細(xì)胞療法等新藥物、新制劑和新器件不斷涌現(xiàn)，給“糖友”帶來(lái)曙光，但仍存在眾多關(guān)鍵問(wèn)題亟待解決，如不同種屬之間、體內(nèi)外之間相關(guān)性有待明確等。此外，以上胰島素遞送的新技術(shù)進(jìn)人人體臨床試驗(yàn)的屈指而數(shù)，美國(guó)默沙東公司的葡萄糖響應(yīng)性胰島素類(lèi)似物(MK-2640)和丹麥諾和諾德公司的口服胰島素的臨床試驗(yàn)并不順利。

盡管如此，基于過(guò)去100年胰島素研發(fā)的蓬勃發(fā)展，伴隨多學(xué)科的交叉融合，我們對(duì)下一個(gè)百年的進(jìn)展與突破滿懷信心，胰島素新療法將變得更高效、更安全、更智能。

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網(wǎng)址: 降糖之“藝”：胰島素治療新技術(shù)不斷涌現(xiàn) http://www.u1s5d6.cn/newsview1333020.html