6月25日，《細(xì)胞》雜發(fā)表了首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院研究員王思團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧、曲靜、宋默識(shí)及國(guó)家生物信息中心研究員張維綺團(tuán)隊(duì)歷時(shí)六年的一項(xiàng)研究。

該研究首次系統(tǒng)解析了人體對(duì)急性單次運(yùn)動(dòng)與長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)的分子細(xì)胞動(dòng)態(tài)響應(yīng)譜，揭示腎臟是運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的關(guān)鍵應(yīng)答器官——其內(nèi)源代謝物甜菜堿（betaine）作為衰老延緩的核心分子信使，通過(guò)靶向抑制天然免疫樞紐激酶TBK1，協(xié)同阻遏炎癥并緩解多器官衰老進(jìn)程。

研究人員表示，該發(fā)現(xiàn)不僅為"運(yùn)動(dòng)即青春之泉"的古老認(rèn)知提供分子注腳，更開(kāi)創(chuàng)了基于"運(yùn)動(dòng)模擬藥物"實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性抗衰干預(yù)的全新策略。

運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)腎臟甜菜堿內(nèi)源合成（研究團(tuán)隊(duì)供圖）

深層分子機(jī)制尚未完全闡明

運(yùn)動(dòng)作為生命活動(dòng)的生物學(xué)基礎(chǔ)，是公認(rèn)高效且低成本的健康促進(jìn)與抗衰干預(yù)策略。然而，其深層分子機(jī)制尚未完全闡明。

在漫長(zhǎng)進(jìn)化歷程中，不同物種應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力發(fā)展出各異的生存策略，其運(yùn)動(dòng)響應(yīng)的分子機(jī)制顯著分化。系統(tǒng)開(kāi)展跨物種聯(lián)合研究，剖析人類(lèi)與常用模式生物（如小鼠）在運(yùn)動(dòng)效應(yīng)與機(jī)制層面的異同，對(duì)于揭示運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康的普適規(guī)律至關(guān)重要。

基于此，研究團(tuán)隊(duì)于2019年同步啟動(dòng)了運(yùn)動(dòng)影響小鼠與人類(lèi)健康的研究項(xiàng)目，系統(tǒng)刻畫(huà)了年輕及年老小鼠14種器官組織對(duì)長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞分子響應(yīng)特征，在時(shí)空尺度上解析了器官間協(xié)同響應(yīng)的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，精準(zhǔn)闡明了運(yùn)動(dòng)通過(guò)重塑節(jié)律因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、激活血管新生信號(hào)、抑制多器官慢性炎癥等核心通路從而延緩機(jī)體衰老的整合機(jī)制，為理解運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)性延緩衰老提供了新視角。

研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)為后續(xù)深入解析運(yùn)動(dòng)對(duì)人類(lèi)健康的復(fù)雜效應(yīng)及開(kāi)發(fā)靶向干預(yù)策略奠定了前期基礎(chǔ)。

急性與長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)具有差異化效應(yīng)

此次研究招募了13名健康男性志愿者，開(kāi)展了設(shè)計(jì)嚴(yán)格的自身對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)分為三個(gè)階段：第一階段為45天的“靜息”基線(xiàn)期，利用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化流程控制運(yùn)動(dòng)變量及飲食/睡眠等混雜因素；第二階段為一次性40分鐘5公里跑步的急性運(yùn)動(dòng)期；第三階段為25天的長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)期，從隔天一次逐漸過(guò)渡到每天一次的5公里跑步。

研究人員通過(guò)采集志愿者在不同時(shí)間階段的血液和糞便樣本，并結(jié)合健康體檢數(shù)據(jù)，運(yùn)用多組學(xué)分析手段，包括血液?jiǎn)渭?xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、血漿蛋白質(zhì)組學(xué)、血漿代謝組學(xué)以及腸道微生物組學(xué)和代謝組學(xué)，構(gòu)建了多模態(tài)數(shù)據(jù)耦合分析框架。

借助這一框架，研究人員首次將運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性反應(yīng)這一復(fù)雜的系統(tǒng)生物學(xué)問(wèn)題解構(gòu)為一個(gè)可量化的多組學(xué)動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步結(jié)合"人—鼠"跨物種驗(yàn)證體系，系統(tǒng)解析了單次急性運(yùn)動(dòng)與長(zhǎng)期規(guī)律運(yùn)動(dòng)后的生理適應(yīng)表現(xiàn)與機(jī)制。

研究表明急性與長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)具有差異化效應(yīng)：急性運(yùn)動(dòng)激發(fā)“生存應(yīng)激型”代謝風(fēng)暴與氧化損傷，而長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)則驅(qū)動(dòng)健康導(dǎo)向的代謝-免疫穩(wěn)態(tài)重塑，并建立以代謝重編程、免疫年輕化、表觀(guān)遺傳維穩(wěn)及抗氧化能力提升為支柱的多維適應(yīng)體系。

在免疫調(diào)節(jié)方面，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)重塑T淋巴細(xì)胞年輕態(tài)，主要從三方面延緩了T細(xì)胞衰老：增強(qiáng)外周免疫細(xì)胞基因組與表觀(guān)遺傳穩(wěn)定性；激活NRF2通路抑制炎癥因子及免疫抑制受體表達(dá)；促進(jìn)T細(xì)胞存活、增殖與分化能力。機(jī)制研究表明，轉(zhuǎn)錄因子ETS1在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)T細(xì)胞年輕化中發(fā)揮核心調(diào)控作用。

甜菜堿的獨(dú)特作用

進(jìn)一步結(jié)合小鼠運(yùn)動(dòng)模型，研究人員發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能夠誘導(dǎo)腎臟中甜菜堿的內(nèi)源性合成，并顯著提高腎臟中的甜菜堿水平。甜菜堿的合成依賴(lài)于線(xiàn)粒體膽堿的兩步氧化代謝，其中膽堿脫氫酶（CHDH）作為關(guān)鍵限速酶，在運(yùn)動(dòng)小鼠的腎臟中誘導(dǎo)表達(dá)，這可能是調(diào)控內(nèi)源性甜菜堿生成的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

此外，甜菜堿能精準(zhǔn)模擬長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)的益處。體外實(shí)驗(yàn)表明，以運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)劑量的甜菜堿處理，可顯著改善多種人類(lèi)二倍體細(xì)胞的衰老表型。老年小鼠口服干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，甜菜堿延長(zhǎng)健康壽命并顯著改善五大功能指標(biāo)：代謝能力增強(qiáng)、腎功能提升、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性改善、抑郁樣行為減少及認(rèn)知功能提高。病理組織學(xué)與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的整合分析，進(jìn)一步證實(shí)甜菜堿具有延緩多器官衰老的功效，尤以腎臟與骨骼肌為著。

機(jī)制上，化學(xué)生物學(xué)研究揭示，天然免疫激酶TBK1是甜菜堿的直接作用靶點(diǎn)。甜菜堿特異性結(jié)合TBK1并抑制其激酶活性，進(jìn)而阻斷下游IRF3/NF-κB信號(hào)通路激活，抑制促炎因子表達(dá)。在感染性炎癥及自然衰老的模型中，口服甜菜堿顯著降低多組織TBK1磷酸化水平，有效減少免疫細(xì)胞浸潤(rùn)并抑制促炎因子釋放。

王思表示，該研究構(gòu)建了多模態(tài)時(shí)空動(dòng)態(tài)分析框架，系統(tǒng)地揭示了“運(yùn)動(dòng)悖論”的分子調(diào)控機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，急性運(yùn)動(dòng)激活I(lǐng)L-6/皮質(zhì)酮軸，觸發(fā)以生存為導(dǎo)向的炎癥應(yīng)激反應(yīng)；而長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)則通過(guò)腎臟-甜菜堿-TBK1抑制軸，推動(dòng)系統(tǒng)性抗炎穩(wěn)態(tài)的重建。這一成果動(dòng)態(tài)全景式地繪制出運(yùn)動(dòng)代謝重編程的軌跡——從急性期的氨基酸耗竭型“代謝混沌態(tài)”，逐步演進(jìn)至長(zhǎng)期適應(yīng)期的甜菜堿協(xié)調(diào)型“多器官穩(wěn)態(tài)期”。

研究進(jìn)一步將運(yùn)動(dòng)效應(yīng)解碼為可靶向的化學(xué)通路，證實(shí)天然代謝物甜菜堿是介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)保護(hù)信號(hào)的關(guān)鍵介質(zhì)。通過(guò)抑制TBK1激酶，甜菜堿傳遞健康效應(yīng)，并構(gòu)建了“靶點(diǎn)識(shí)別-機(jī)制驗(yàn)證”的化學(xué)生物學(xué)閉環(huán)。這些發(fā)現(xiàn)為“運(yùn)動(dòng)即良藥”提供了跨尺度（分子-細(xì)胞-器官）、跨物種、多層級(jí)的科學(xué)證據(jù)，為開(kāi)展主動(dòng)健康干預(yù)衰老研究提供了重要的理論支持。

在轉(zhuǎn)化應(yīng)用層面，甜菜堿被確立為首個(gè)機(jī)制明確的內(nèi)源性“運(yùn)動(dòng)模擬物”。其低劑量有效性和良好的安全性，為無(wú)法耐受長(zhǎng)期高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的老年群體提供了一種潛在的抗衰替代策略。

研究人員表示，該研究開(kāi)創(chuàng)了“內(nèi)源性代謝物介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)效益”的研發(fā)新范式，將復(fù)雜的生理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為可量化、可操作的化學(xué)語(yǔ)言，為基于代謝重編程的衰老干預(yù)開(kāi)辟了新的路徑。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.001 

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