對人體而言，大腦作為最核心的“信息處理系統(tǒng)”，主導(dǎo)著思維與意識(shí)，起到維持記憶和情感等關(guān)鍵作用。生命體通過一系列精細(xì)復(fù)雜的神經(jīng)活動(dòng)，“指揮”大腦高效地利用寶貴的生物能量，并以低能耗實(shí)現(xiàn)海量信息的并行處理與存儲(chǔ)。這種能量調(diào)控機(jī)制是超級(jí)計(jì)算機(jī)和人工智能技術(shù)爭相模仿的目標(biāo)，也是當(dāng)前人類科技尚未企及的巔峰。

思考等腦力鍛煉可以激活神經(jīng)元線粒體基因轉(zhuǎn)錄，對抗認(rèn)知衰老。（浙大供圖）

此外，大腦能量失衡與認(rèn)知衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。從科學(xué)的角度理解“哺乳類動(dòng)物大腦如何高效利用能量處理信息”，為模仿甚至超越“生物腦”在漫長進(jìn)化中獲得的這一能力提供了可能。針對這一重要的前沿神經(jīng)科學(xué)問題，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院馬歡教授團(tuán)隊(duì)開展了關(guān)于大腦生物能量神經(jīng)可塑性調(diào)控與認(rèn)知衰老的研究，成果于12月20日刊發(fā)于《科學(xué)》雜志。

高效的“信息處理中心”

神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，是大腦這個(gè)“信息處理系統(tǒng)”的“信息傳遞網(wǎng)”，構(gòu)建起復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。其中，有傳遞信息的“關(guān)鍵樞紐”——突觸，以及生命體專屬“供電站”——線粒體。

在大腦處理和存儲(chǔ)信息的過程中，神經(jīng)活動(dòng)調(diào)控位于細(xì)胞核的基因轉(zhuǎn)錄，合成新的基因和蛋白，這一精妙的過程是神經(jīng)元之間的連接強(qiáng)度可塑性調(diào)節(jié)的分子基礎(chǔ)，也被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能的關(guān)鍵步驟。

“以往的研究多聚焦于細(xì)胞核，而線粒體是細(xì)胞核以外，唯一擁有自身基因組的細(xì)胞器，它的基因轉(zhuǎn)錄對于線粒體實(shí)現(xiàn)能量供給至關(guān)重要?！闭撐耐ㄓ嵶髡唏R歡說，于是課題組猜想，在信息處理過程中，神經(jīng)活動(dòng)是否會(huì)像調(diào)控細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄一樣，也調(diào)控線粒體基因轉(zhuǎn)錄呢？

神經(jīng)活動(dòng)驅(qū)動(dòng)線粒體基因轉(zhuǎn)錄

課題組建立小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在學(xué)習(xí)記憶或者人工誘導(dǎo)的神經(jīng)活動(dòng)下，在神經(jīng)元突觸附近的線粒體基因轉(zhuǎn)錄顯著增加，促進(jìn)大腦的能量供給。這意味著，在“思考”引發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)下，物質(zhì)和能量之間存在一種可以有效協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化的偶聯(lián)機(jī)制。

課題組建立小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在學(xué)習(xí)記憶或者人工誘導(dǎo)的神經(jīng)活動(dòng)下，在神經(jīng)元突觸附近的線粒體基因轉(zhuǎn)錄顯著增加，促進(jìn)大腦的能量供給。這意味著，在“思考”引發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)下，物質(zhì)和能量之間存在一種可以有效協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化的偶聯(lián)機(jī)制。

進(jìn)一步研究表明，神經(jīng)活動(dòng)-線粒體基因偶聯(lián)極大依賴于神經(jīng)活動(dòng)誘導(dǎo)的線粒體鈣離子內(nèi)流。一旦線粒體內(nèi)鈣離子濃度上升，鈣調(diào)激酶（CaMKIImito）調(diào)控下，鈣反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子（CREBmito）就會(huì)驅(qū)動(dòng)線粒體基因轉(zhuǎn)錄。

值得注意的是，無論是鈣調(diào)激酶還是鈣反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子都是參與神經(jīng)活動(dòng)-細(xì)胞核基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵蛋白。這打破了教科書對這兩個(gè)“明星”信號(hào)分子在神經(jīng)系統(tǒng)作用位置和調(diào)控機(jī)制的經(jīng)典定義，揭示了其功能的多樣性。

“動(dòng)態(tài)充電”的啟示

生物腦的低能耗信息處理能為制約人工智能發(fā)展的能源問題提供哪些啟示呢？

神經(jīng)元擁有特殊的極化結(jié)構(gòu)，除了胞體，還有向外生長的樹突和軸突，突觸就位于這些樹突和軸突上。無數(shù)遠(yuǎn)離神經(jīng)元胞體的突觸賦予了神經(jīng)元信息并行處理的能力，但同時(shí)也對在突觸附近的局部能量可塑性調(diào)控提出了苛刻的要求。

團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)提示了，不同于傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)的整體供能方式，哺乳類動(dòng)物大腦采用了一種獨(dú)特的“按需供能”策略，即在每個(gè)突觸（數(shù)據(jù)節(jié)點(diǎn)）附近布置可被神經(jīng)活動(dòng)（信息處理）調(diào)控的線粒體“能量包”。信息處理過程中，線粒體通過突觸活動(dòng)驅(qū)動(dòng)其基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元在信息交互的突觸附近“局部”能量供給的可塑性調(diào)控。

“揭示生命體這種基本的信號(hào)偶聯(lián)機(jī)制，可能是理解大腦可以高效低耗、并行處理復(fù)雜信息的關(guān)鍵，為當(dāng)前高速發(fā)展的人工智能在增強(qiáng)信息處理能力的同時(shí)減少能耗提供了全新的啟示和發(fā)展方向?！瘪R歡說。

思考讓大腦變“年輕”

現(xiàn)有的研究表明，機(jī)體衰老、發(fā)生神經(jīng)退行性疾病的時(shí)候，大腦的認(rèn)知能力隨之變差。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，神經(jīng)活動(dòng)-線粒體基因偶聯(lián)也相應(yīng)變?nèi)酢?/p>

“因此，我們推測，是否可以通過提升神經(jīng)活動(dòng)-線粒體基因轉(zhuǎn)錄的效能來改善腦功能和認(rèn)知衰老？”論文共同第一作者浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心副研究員李雯雯說，在小鼠大腦進(jìn)行的轉(zhuǎn)基因操控支持這種可能性，當(dāng)小鼠大腦的神經(jīng)活動(dòng)-線粒體基因偶聯(lián)被抑制后，許多與衰老相關(guān)的神經(jīng)病理性改變?nèi)缒芰慷倘焙驼J(rèn)知受損都會(huì)出現(xiàn)。

在此基礎(chǔ)上，課題組設(shè)計(jì)了多種新型的靶向分子工具，對神經(jīng)活動(dòng)-線粒體基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行精準(zhǔn)改造和增強(qiáng)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制小鼠的神經(jīng)活動(dòng)-線粒體基因偶聯(lián)會(huì)導(dǎo)致其學(xué)習(xí)記憶失能。而如果在2個(gè)月的時(shí)間內(nèi)持續(xù)增強(qiáng)這一偶聯(lián)機(jī)制，能夠增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶過程中線粒體基因表達(dá)水平，提升大腦的生物能量，并在個(gè)體水平上顯著改善小鼠大腦的認(rèn)知功能?！斑@為‘多思考’抗大腦‘衰老’提供了一定的理論依據(jù)?！崩铞┱f。

《科學(xué)》同期刊發(fā)前瞻性評(píng)論，指出，“該研究利用令人印象深刻的多學(xué)科手段，為理解哺乳類動(dòng)物大腦線粒體生物學(xué)發(fā)生提供了關(guān)鍵見解，為對抗衰老和神經(jīng)退行性疾病提供了全新可能?！?/p>

“整個(gè)研究經(jīng)歷了7年的反復(fù)探索和試驗(yàn)，從推測出機(jī)制到出現(xiàn)行為學(xué)上的認(rèn)知能力改善，這些結(jié)果讓團(tuán)隊(duì)成員都非常興奮。”馬歡說，相關(guān)臨床轉(zhuǎn)化研究和藥物開發(fā)正在進(jìn)行中，前期結(jié)果尤其是針對神經(jīng)退行性疾病的效果令人鼓舞。

該工作主要由國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和科技部科技創(chuàng)新2030-“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目等資助完成。

相關(guān)論文信息：science.org/doi/10.1126/science.adp6547

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