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妊娠期糖尿病的發(fā)病機制及診療進(jìn)展

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月28日 13:48

【摘要】　中國妊娠糖尿病的患病率和病死率呈現(xiàn)逐年增多的趨勢。2013年中國妊娠婦女(20～49歲)糖代謝異?；疾÷蕿?.00%，妊娠期糖尿病( GDM)的發(fā)病率為1.31%～3.75%。這均可導(dǎo)致圍生期母嬰臨床結(jié)局不良和死亡風(fēng)險升高，對母嬰健康造成了嚴(yán)重威脅。目前，妊娠期糖尿病的發(fā)病機制尚未明確。近年來針對遺傳、胰島素抵抗、炎癥因子、氧化應(yīng)激、脂肪因子等方面開展了大量研究，本文從以上方面總結(jié)了妊娠期糖尿病的發(fā)病機制，明確妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。另以營養(yǎng)治療為核心，歸納了妊娠糖尿病的綜合治療措施，為今后相關(guān)研究的開展提供了有力的依據(jù)。

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指婦女在妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常，通常在分娩后糖耐量可恢復(fù)至正常[1]。妊娠期糖耐量受損(gestational impaired glucose tolerance,GIGT)是介于正常血糖和妊娠期糖尿病之間的狀態(tài)或過渡階段[2]。GDM的發(fā)病率世界各國有差異(1.00%～14.00%)[3]，主要集中在中、低收入國家；中國的發(fā)病率為1.31%～3.75%，且有逐年上升的趨勢。調(diào)查顯示，中國2013年妊娠婦女(20～49歲)糖代謝異常的發(fā)病率為7.0%[4]。隨著糖尿病患病率的大幅增加，妊娠期糖尿病的發(fā)病率也將隨之進(jìn)行性增高。妊娠期糖尿病的主要危害是圍生期母嬰臨床結(jié)局不良和死亡風(fēng)險升高，包括母親孕期胎盤發(fā)育不良、產(chǎn)后發(fā)展為2型糖尿病、胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常、巨大兒、新生兒畸形和低血糖發(fā)生的風(fēng)險增加等[5]。

一、妊娠期糖尿病的發(fā)病機制

1.遺傳因素：近年來，GDM的病因?qū)W研究逐漸深入，目前主要涉及以下4種基因。①HLA-Ⅱ類基因，是迄今發(fā)現(xiàn)的與糖尿病易感性關(guān)聯(lián)最強的遺傳基因。②磺脲類受體1 (SUR1) 基因，其24內(nèi)含子C等位基因及31外顯子A等位基因可能是GDM的易感基因[6]。③尾加壓素Ⅱ(urotensin Ⅱ,UⅡ)基因，研究發(fā)現(xiàn)基因UⅡ及其受體基因UⅡR所在的IP36-P32和17q25,3均與T2DM有著潛在的聯(lián)系。鑒于GDM與T2DM有相似的遺傳背景，從而推測其與GDM有潛在聯(lián)系[7]。④葡萄糖激酶(glucokinase,GCK) 基因，Shaat等[8]研究顯示，GCK基因啟動子30G/A中等位基因A在GDM 患者中的多態(tài)性明顯高于正常妊娠婦女，提示30G/A多態(tài)性可能與GDM發(fā)病有關(guān)，等位基因A是可能的發(fā)病危險因素。

2.胰島素抵抗(insulin resistance,IR)：Wang等[9]在中國的研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者自身及其胎兒的胰島素、胰島素原水平及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均高于未患妊娠期糖尿病者。而Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隨著妊娠的進(jìn)展，β細(xì)胞需增加胰島素分泌量以代償隨孕周增加而不斷加劇的胰島素抵抗。因此，妊娠婦女無論是否患有GDM其胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)在妊娠后期較中期均有增加，但GDM患者HOMA-β顯著低于非GDM患者。因此，GDM婦女的胰島素抵抗程度、分泌能力均高于正常婦女，但胰島素分泌能力的增加不能補償胰島素抵抗的增加反而進(jìn)一步加重了胰島素抵抗，故導(dǎo)致GDM的發(fā)生[11]。

3.炎性因子：炎癥因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFNγ)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及細(xì)胞因子Fas/FasL等均可導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡，引起細(xì)胞功能障礙。而炎癥因子介導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞功能障礙是T1DM的重要發(fā)病機制之一[12-13]。

4.氧化應(yīng)激：線粒體在調(diào)節(jié)β細(xì)胞胰島素分泌能力及調(diào)控細(xì)胞活性中發(fā)揮的重要作用。肝臟和脂肪組織中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激將導(dǎo)致胰島素敏感性下降[14]。此外，活性氮自由基(RNS)、氧自由基(ROS)等氧化應(yīng)激產(chǎn)物是導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的細(xì)胞毒性及T2DM發(fā)病的危險因素[12]。

5.脂肪因子：包括視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)、瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素在內(nèi)的脂肪因子在GDM的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。RBP-4由脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞分泌，是一種新的脂肪因子，與T2DM發(fā)生相關(guān)[15]。瘦素以內(nèi)分泌激素的形式參與機體的免疫調(diào)節(jié)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[6]。據(jù)文獻(xiàn)報道，高瘦素水平與胰島素、IR指數(shù)呈高度正相關(guān)，其可能通過影響胰島素受體和受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而降低胰島素的敏感性，提示瘦素可能與GDM發(fā)病相關(guān)[16]。脂聯(lián)素是目前發(fā)現(xiàn)的能顯著改善IR，增強外周組織胰島素敏感性的物質(zhì)[17]。內(nèi)脂素具有類胰島素作用，具有促炎癥作用，是GDM獨立的預(yù)測因素[18]。

二、妊娠期糖尿病的診斷

長期以來，世界范圍內(nèi)糖尿病合并妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，且以往采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)均未考慮其對妊娠母嬰臨床結(jié)局的影響。2008年6月，國際糖尿病與妊娠研究組(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups,IADPSG)提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議妊娠婦女24～28周進(jìn)行75 g口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)，OGTT界值為空腹5.1 mmol/L，服糖后1 h 10.0 mmol/L，2 h 8.5 mmol/L，1項及以上異常者診斷為GDM，并對其進(jìn)行孕期血糖管理V2011年，美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association,ADA)及WHO均建議采納IADPSG推薦的GDM妊娠糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]。

2011年，中國衛(wèi)生部頒布了中華人民共和國妊娠期糖尿病診斷衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，建議所有妊娠婦女在24～28周選擇以下2種方法之一測定血糖。①一步法：直接進(jìn)行75 g OGTT檢測。該法適用于有GDM高危因素的孕婦或具備條件的醫(yī)療機構(gòu)。診斷界值為空腹5.1 mmol/L，服糖后1 h 10.0 mmol/L，2 h 8.5 mmol/L，任一時間點血糖值高于上述標(biāo)準(zhǔn)可確定診斷為GDM。②兩步法：第一步可通過FPG或50 g GCT初篩，行FPG初篩者若FPG≥5.1 mmol/L則診斷GDM，4.4 mmol/L≤FPG<5.1mmol/L則進(jìn)行第二步；行50 g GCT初篩者若50 g GCT≥11.1 mmol/L即測FPG，異常者診斷GDM，正常者應(yīng)盡早行75 g OGTT[20]。2012年，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會也采納該標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行了適當(dāng)?shù)男薷?，建議所有妊娠婦女在24～28周選擇一步法或兩步法測定血糖，但在診斷標(biāo)準(zhǔn)上將75 g OGTT界值提高為空腹5.3 mmol/L，服糖1 h 10.0 mmol/L，2 h 8.6 mmol/L，且需存在2個以上時間點血糖值高于上述標(biāo)準(zhǔn)才可確定診斷為GDM；將50 g OGTT標(biāo)準(zhǔn)改為服糖后1 h血糖>7.2 mmol/L者行75 g OGTT，診斷標(biāo)準(zhǔn)同前[4]。

三、妊娠期糖尿病的治療

1.營養(yǎng)治療：營養(yǎng)治療是各類糖尿病治療的基礎(chǔ)。由于妊娠期糖尿病的特殊性，一般不推薦使用口服降糖藥以避免胎兒畸形。而胰島素治療也多是在營養(yǎng)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步控制血糖。因此，個體化營養(yǎng)治療(medical nutrition therapy,MNT)是ADA推薦的主要治療方法[21]。針對MNT，傳統(tǒng)的糖尿病飲食控制多采用食物交換份法(food exchange serving,FES)。但其未能考慮到等值食物的血糖應(yīng)答差異及食物加工。烹調(diào)及成熟度對血糖的影響，近年來食物血糖生成指數(shù)(glycemic index,GI)在妊娠期糖尿病治療中的應(yīng)用受到了廣泛關(guān)注。孫建琴等[22]結(jié)合以上二者提出了以控制食物血糖負(fù)荷(glycemic load,GL)和總能量的FES+GI方法，既包括傳統(tǒng)FES的4大類(8小類)又包含了GI值，各類食物交換份量仍以90 kcal能量為一個交換單位。以此控制血糖負(fù)荷，體現(xiàn)食物血糖應(yīng)答差異，平衡食物交換系統(tǒng)，在控制總能量的基礎(chǔ)上保證宏量元素之間的適宜比例及充足的維生素、礦物質(zhì)攝入[23]。

(1)總熱量攝入原則。體重低于標(biāo)準(zhǔn)體重80%以下者至少按168 kJ/(kg·d)攝入，保持前3個月每月增重2.2～2.5 kg，4～9個月每周增重0.5 kg。孕前理想體重者前3個月以126～147 kJ/(kg·d)攝入，保持每月體重增加約1.5 kg；4～9個月增至105～168 kJ/(kg·d)，保持每周增加體重0.5 kg。高于標(biāo)準(zhǔn)體重20%以上者按105～126 kJ/(kg·d)攝入，保持前3個月增重1 kg，4～9個月每周增重不超過0.3 kg[24]。(2)合理安排食物。①碳水化合物，每日的攝入總量應(yīng)限制在總熱量的40%以內(nèi)來避免酮癥的發(fā)生，并應(yīng)合理分配至正餐和加餐以減少餐后高血糖的發(fā)生。由于清晨體內(nèi)產(chǎn)生的抗胰島素物質(zhì)增加，因此早晨機體相對不耐受碳水化合物，早餐的碳水化合物含量可適當(dāng)降低。此外，應(yīng)選擇攝入血糖指數(shù)(GI)較低的食物[25]。Ghani等[26]發(fā)現(xiàn)低血糖指數(shù)。高膳食纖維飲食配合傳統(tǒng)飲食建議(CHDR)可有效控制孕婦空腹血糖及甘油三酯，從而可控制心血管疾病風(fēng)險。②蛋白質(zhì)及脂肪，蛋白質(zhì)及脂肪供能比建議分別為20%及40%。蛋白質(zhì)的攝入應(yīng)合理分布到各餐以增加飽腹感。③孕前、早孕期控制膳食血紅素鐵攝入。Bowers等[27]對1991—2001年分娩的13 475例單胎妊娠的婦女開展前瞻性研究，表明孕前。早孕期膳食血紅素鐵的攝入增多與GDM的風(fēng)險呈顯著正相關(guān)性，總膳食、補充或非血紅素鐵的攝入量和妊娠期糖尿病風(fēng)險之間無顯著關(guān)聯(lián)。Qiu等[28]的前瞻性隊列研究結(jié)支持這一觀點，但其生物學(xué)機制有待進(jìn)一步探索。

2.藥物治療：(1)降糖藥物的應(yīng)用。妊娠期間需慎重選擇口服降糖藥。目前，磺脲類藥物中的格列本脲已經(jīng)多項研究證實其安全、有效。二甲雙胍在妊娠期糖尿病中治療的有效性，但因其可以通過胎盤屏障，故其安全性仍有待深入研究。其他口服降糖藥尚缺乏研究數(shù)據(jù)支持，暫不推薦在妊娠期間使用 [29]。(2)胰島素的應(yīng)用。孕期不建議采用長效胰島素。賴脯胰島素和門冬胰島素是較安全有效的，且人胰島素優(yōu)于動物胰島素(后者易產(chǎn)生胰島素抵抗)。妊娠早期胰島素需要量減少約1/3，而妊娠中后期胰島素需要量增加[30]。

3.運動療法：運動療法是妊娠期糖尿病的綜合治療措施之一，可降低空腹血糖和餐后血糖。ADA建議在沒有產(chǎn)科禁忌證(如先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)及前置胎盤或?qū)m頸機能不全等)的情況下，應(yīng)采取中等強度的鍛煉作為綜合治療計劃的一部分[31]。

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