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【學術前沿】復旦李瑤課題組發(fā)現(xiàn)：色氨酸通過色氨酰化TRIP12下調(diào)PD

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年07月14日 06:04

2021 年 7 月 29 日，復旦大學生命科學學院李瑤課題組與趙世民課題組合作，在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 雜志發(fā)表了題為“Tryptophan potentiates CD8+ T cells against cancer cells by TRIP12 tryptophanylation and surface PD-1 downregulation”的研究論文，揭示了 E3 泛素連接酶TRIP12 的色氨?；揎椣抡{(diào) CD8+ T 細胞表面 PD-1 水平的分子基礎及其在腫瘤免疫逃逸中的作用。

色氨酸是一種必需氨基酸，主要通過吲哚胺-2,3-雙加氧酶 (IDO) 被降解，色氨酸分解代謝的下游產(chǎn)物，如犬尿氨酸，可能通過促凋亡等多種機制抑制 T 細胞。T 淋巴細胞對色氨酸缺乏極為敏感，可導致細胞周期在 G1 期停滯。腫瘤微環(huán)境中的 IDO 可以通過消耗局部環(huán)境中的色氨酸，并增加色氨酸代謝產(chǎn)物，避免 T 細胞的活化。在晚期非小細胞肺癌患者中，較高的 IDO 活性可以預測抗 PD-1 治療的耐藥性。在晚期膠質(zhì)母細胞瘤中， IDO 的抑制可協(xié)同 PD-1 阻斷來提升患者的生存率。這些事實表明 IDO 和 PD-1 之間存在內(nèi)在聯(lián)系，并且 IDO 可能通過介導 PD-1 的表達發(fā)揮抑制作用。

除了作為生物合成的基石之外，色氨酸和其他氨基酸還是信號分子，可通過相應的氨酰tRNA 合成酶催化蛋白質(zhì)中的賴氨酸形成氨基?；揎梺碚{(diào)節(jié)各種生物過程。本研究通過搜索人肝癌組織的胰蛋白酶肽文庫，發(fā)現(xiàn) TRIP12 的 1136 位賴氨酸被色氨?；揎?，表明TRIP12 可能受色氨酸信號的調(diào)控。進一步的研究發(fā)現(xiàn)， PD-1 的轉錄因子 NFATc1 是 TRIP12的底物。細胞內(nèi)充足的色氨酸通過對 TRIP12 的色氨?；揎?，增強了 TRIP12 對 NFATc1 的

降解，從而降低了 T 細胞表面的 PD-1 水平。在小鼠荷瘤模型中， IDO 抑制劑與色氨酸的聯(lián)用，以及 PD-1 抗體與色氨酸的聯(lián)用，都能更顯著地減小腫瘤大小和降低腫瘤浸潤 T 細胞的細胞表面 PD-1 水平。