《多肽鏈》原創(chuàng)出品

作者｜王金星

從早先的“304B藥品折扣計(jì)劃”到拜登政府的“降低通貨膨脹法案IRA”，美版“集采”面對(duì)的是拿起法律武器的“藥王”們。

6月6日，默沙東一紙?jiān)V狀將美國政府正在推動(dòng)的IRA法案，再度推上了風(fēng)口浪尖?！霸V狀”上，默沙東言辭直指“IRA關(guān)于藥品定價(jià)改革的部分，違反美國憲法修正案，使制藥商被迫以低于市場(chǎng)的價(jià)格對(duì)相關(guān)藥品進(jìn)行談判……”。  

10天后，另一家藥企巨頭施貴寶也以“違反美國憲法修正案”的理由，將美國政府告上了法庭。訴求很明確，阻止政府在2026年對(duì)其明星產(chǎn)品進(jìn)行“不公平”的價(jià)格談判。  

如此操作，默沙東不是第一個(gè)，施貴寶也肯定不是最后一個(gè)。去年末就已經(jīng)有不少藥企巨頭明確表示退出“集采”，所以這場(chǎng)博弈，好戲還在后面。  

2021年的時(shí)候，阿斯利康在一場(chǎng)“反集采”的訴訟中，贏了美國政府，后來的禮來也同樣取得了勝訴。只是眼下美國國內(nèi)摁不住的通脹和史無前例的債務(wù)壓力下，美國政府不得不狠抓“節(jié)流”工作。  

美國制藥行業(yè)對(duì)于政府施行IRA法案帶來的藥企利潤削減，幾乎所有藥企都將利潤縮減將會(huì)“迫使他們放棄開發(fā)突破性的新療法”為博弈點(diǎn)，向政府施加壓力。  

這個(gè)邏輯的確是可能成立的，畢竟在過往漫長的時(shí)間里，創(chuàng)新療法帶來的超額利潤滋養(yǎng)出了一批藥企成為巨無霸的“藥王”；如果失去利潤空間，藥企也會(huì)本能地壓縮創(chuàng)新療法的研發(fā)動(dòng)力。  

事實(shí)上，雖然近些年在生物藥快速崛起于市場(chǎng)的趨勢(shì)下，美歐日傳統(tǒng)列強(qiáng)與中國這樣的新勢(shì)力都加大了創(chuàng)新藥研的投入，但對(duì)于藥企而言創(chuàng)新藥的風(fēng)險(xiǎn)成本與投資核算依然是決定其下注的絕對(duì)權(quán)重因素。  

也因此，在創(chuàng)新藥研上越來越多的結(jié)果會(huì)“功利化”，比如靶點(diǎn)扎堆、多適應(yīng)癥開發(fā)都是如此。一個(gè)典型的例子就是對(duì)GLP-1靶點(diǎn)的多適應(yīng)癥開發(fā)。  

GLP-1（glucagon-like peptide-1），也就是胰高糖素樣肽-1，一種主要由腸道L細(xì)胞所產(chǎn)生的激素，屬于腸促胰素。如此專業(yè)、生澀的科學(xué)名詞，現(xiàn)在成為大眾耳熟能詳?shù)哪ЯΥ?hào)。  

因?yàn)樵驹谔悄虿∮盟庮I(lǐng)域當(dāng)紅的靶點(diǎn)，現(xiàn)在卻因“減肥適應(yīng)癥”的開發(fā)，在人民群眾中大放異彩，成為眾所周知的“減肥藥”。  

不管是俄烏戰(zhàn)爭帶來的供應(yīng)鏈缺損，還是需求太過旺盛導(dǎo)致的斷貨，反正以減肥神藥出圈的司美格魯肽有了“饑餓營銷”的味道。  

倒不是對(duì)GLP-1靶點(diǎn)的“減肥藥”有什么成見，其實(shí)趨于功利化的藥研和各種市場(chǎng)行為，很可能預(yù)示的是“藥王”們正在步入黃昏。

當(dāng)越來越多的巨頭加入GLP-1“減肥藥”亂斗中時(shí)，或許傳統(tǒng)的創(chuàng)新藥研市場(chǎng)已然進(jìn)入了下一個(gè)重生的時(shí)間窗。  

壹| 扎堆GLP-1只是開始

GLP-1簡直就是個(gè)寶藏靶點(diǎn)，除了2型糖尿病藥物開發(fā)之外，如肥胖、代謝紊亂、阿爾茨海默病、帕金森、非酒精性脂肪肝病等適應(yīng)證的開發(fā)，為藥企打開了更多的窗。

2014年諾和諾德的利拉魯肽獲FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖癥，自此開啟了GLP-1受體激動(dòng)劑用于減重藥物研發(fā)的大幕。

不論當(dāng)初是無心插柳還是有意為之，如今利拉魯肽已成為全球累計(jì)銷售額最高的GLP-1激動(dòng)劑。利拉魯肽減肥針Saxenda甚至被視為拉動(dòng)諾和諾德近幾年全球業(yè)績?cè)鲩L的關(guān)鍵。  

但利拉魯肽還不是GLP-1靶點(diǎn)在減重減肥適應(yīng)證上的高潮。2021年，還是諾和諾德開發(fā)的司美格魯肽獲得FDA批準(zhǔn)作為減肥藥上市。

馬斯克在Twitter上的一條減肥成功的消息，讓司美格魯肽徹底“出圈”，在糖尿病族群之外的普通人群中廣為傳播其出色的減重效果。  

憑借著司美格魯肽120億美元的全球銷售額，諾和諾德公司業(yè)績和市值飆漲，將輝瑞、禮來、默沙東等一眾老對(duì)手，甩在身后。  

司美格魯肽勢(shì)頭正盛，尤其是大眾捧為“減肥神藥”后，更是高歌猛進(jìn)。2023年一季度，諾和諾德銷售收入增長25%，經(jīng)營利潤增長28%，其中肥胖癥治療領(lǐng)域產(chǎn)品銷售收入增長124%。

目前，全球已獲批的減肥藥物中，批準(zhǔn)用于減肥的GLP-1受體激動(dòng)劑的利拉魯肽注射液和司美格魯肽注射液均是諾和諾德旗下產(chǎn)品。

眼見GLP-1在諾和諾德多適應(yīng)證開發(fā)下大放異彩，其他巨頭又豈能坐看他人風(fēng)云起？

去年6月，禮來Mounjaro （tirzepatide）替西帕肽已經(jīng)被FDA美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，用于治療2型糖尿病血糖控制不佳的患者使用。它是第一個(gè)獲得 FDA 批準(zhǔn)的 GIP 和 GLP-1 受體激動(dòng)劑。  

實(shí)際上，還未獲批上市之前，國內(nèi)外大量的互聯(lián)網(wǎng)野生評(píng)論家就把替西帕肽稱作是“減肥藥”，鼓吹其減重效果更甚，反倒是控糖成了替西帕肽的“副產(chǎn)品”。  

去年9月替西帕肽注射液在中國上市申請(qǐng)獲得國家藥監(jiān)局NMPA的受理。而在剛剛的6月28日，禮來的口服減肥藥Orforglipron（小分子GLP-1受體激動(dòng)劑）獲批國家藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心（CDE）的臨床。

無論如何，禮來的這些產(chǎn)品眼下是諾和諾德司美格魯肽最強(qiáng)勁的對(duì)手，當(dāng)然并不是唯一的對(duì)手。藥研巨頭扎堆GLP-1靶點(diǎn)早已進(jìn)入白熱化。  

輝瑞的Danuglipron（PF-06882961）是第一個(gè)完成1期臨床試驗(yàn)的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，也是口服小分子GLP-1藥物開發(fā)的進(jìn)度靠前企業(yè)。此外，斯利康、勃林格殷格翰等均有相關(guān)產(chǎn)品管線。  

數(shù)據(jù)來源：clinicaltrials、廣發(fā)證券發(fā)展研究中心

而在國內(nèi)，這一賽道顯得愈發(fā)擁擠。

在靶點(diǎn)選擇和給藥方式上，國內(nèi)減肥藥物研發(fā)主要聚焦于GLP-1受體激動(dòng)劑的單靶點(diǎn)，部分公司在探索雙或三靶點(diǎn)的策略，以求差異化競(jìng)爭。

在單靶點(diǎn)布局方面，華東醫(yī)藥和上海仁會(huì)生物相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先，其中華東醫(yī)藥還在開發(fā)具有雙靶點(diǎn)和三靶點(diǎn)的藥物。  

券商分析機(jī)構(gòu)普遍認(rèn)為，華東醫(yī)藥利拉魯肽減肥適應(yīng)證有望拔得頭籌。今年3月，華東醫(yī)藥的利拉魯肽已經(jīng)獲批糖尿病適應(yīng)證，相關(guān)商業(yè)化動(dòng)作已經(jīng)展開；5月，華東醫(yī)藥與阿里健康達(dá)成合作，利拉魯肽已在阿里健康大藥房線上首發(fā)。  

信達(dá)生物的瑪仕度肽（IBI362）與諾和諾德、禮來GLP-1均有所不同，屬于GLP-1/GCGR 雙重激活劑。官方資料顯示，該藥除了通過激動(dòng)GLP-1促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過激動(dòng)GCGR增加能量消耗增強(qiáng)減重療效，同時(shí)改善肝臟脂肪代謝。  

麗珠集團(tuán)在投資者問答表中披露，去年下半年公司的司美格魯肽已獲得臨床批件，正在全力推進(jìn)產(chǎn)品的臨床工作，目前該項(xiàng)目進(jìn)入臨床三期階段，計(jì)劃于今年完成入組并推進(jìn)相關(guān)試驗(yàn)。

恒瑞醫(yī)藥也曾披露，子公司福建盛迪醫(yī)藥有限公司收到國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)關(guān)于HRS9531注射液的《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，同意按照提交的方案開展減重適應(yīng)證的二期臨床試驗(yàn)。HRS9531注射液為GIP和GLP-1的受體激動(dòng)劑，與禮來的替爾泊肽同靶點(diǎn)。  

此外，還有銀諾醫(yī)藥的蘇帕魯肽、鴻運(yùn)華寧的格魯塔株單抗、派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽、常山生化的艾本那肽處于臨床III期；石藥集團(tuán)的GX-G6、先為達(dá)生物的ecnoglutide、中美華東的TTP273等處于臨床II期。  

圖片信源：浙商證券

GLP-1的靶點(diǎn)扎堆，藥企們醉翁之意在減肥。當(dāng)然這也是醫(yī)藥行業(yè)深度市場(chǎng)化競(jìng)爭的必然結(jié)果。  

貳| 市場(chǎng)“剛需”的召喚

1997年，世界衛(wèi)生組織（WHO）首次將肥胖定義為疾病；2000年美國食品和藥品管理局（FDA）承認(rèn)肥胖是一種疾??；2013年美國醫(yī)學(xué)會(huì)（AMA）認(rèn)可了肥胖的疾病身份。

肥胖是一種病，這種病正在全球范圍內(nèi)流行。2023年3月，世界肥胖聯(lián)合會(huì)發(fā)布的《2023年世界肥胖地圖》顯示，預(yù)計(jì)到2035年，全球?qū)⒂?1%的人口，約40億人處于肥胖或超重狀態(tài)。

按此數(shù)據(jù)，肥胖或許是這個(gè)世界上患者人數(shù)最多的疾病了。所以，減肥可是一門大生意，半個(gè)多世紀(jì)前，“減肥藥”就開始被人們所關(guān)注。  

1959年FDA就批準(zhǔn)安非他命用于短期治療肥胖癥，后來風(fēng)靡全美成為最常用的減肥處方藥。也是安非他命的成功刺激了更多藥企加入減肥藥市場(chǎng)的競(jìng)爭。  

直到2000年左右，奧利司他獲得PDA批準(zhǔn)上市，以非處方藥形式供肥胖患者使用，并且暢銷至今。奧利司他也將減肥藥帶向了“神化”。  

此后FDA雖然又批復(fù)了，氯卡色林和芬特明、安非拉酮三款減肥藥，但較大副作用和成癮性導(dǎo)致這三款藥物要么在美國本土禁售，要么被限制使用。

然而，利拉魯肽和司美格魯肽兩款糖尿病藥物的減重適應(yīng)證擴(kuò)展，讓GLP-1靶點(diǎn)的減肥藥一躍成為減肥藥里的VIP中P，“神藥”屬性buff疊滿。

《多肽鏈》根據(jù)公開信息整理

據(jù)巴克萊銀行估計(jì)，未來10年，全球減肥市場(chǎng)的價(jià)值可能突破1000億美元；而據(jù)中信證券測(cè)算，2030年中國減肥用GLP-1受體激動(dòng)劑的市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到383億元人民幣。

在國際上，減肥用藥市場(chǎng)通常被定義為一種專門針對(duì)肥胖或超重個(gè)體的醫(yī)療干預(yù)。許多發(fā)達(dá)國家，如美國和歐洲國家，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到肥胖是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，并投入大量資源進(jìn)行研究和治療。

然而，在中國減肥用藥市場(chǎng)的定義略有不同。

過去，減肥市場(chǎng)通常與保健品和營養(yǎng)補(bǔ)充劑混淆。近年來，隨著人們對(duì)健康問題的關(guān)注日益增加，以及政府對(duì)醫(yī)療行業(yè)的監(jiān)管加強(qiáng)，減肥用藥市場(chǎng)開始逐漸有了明確的定義。  

在審批和監(jiān)管方面，以美國為例，F(xiàn)DA對(duì)減肥藥的審批過程非常嚴(yán)格，要求提供大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明其安全性和有效性。  

而在國內(nèi)，過去對(duì)減肥用藥的監(jiān)管相對(duì)寬松，但近年來國內(nèi)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在加強(qiáng)對(duì)減肥用藥的監(jiān)管，要求藥企提供更多的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

隨著新的研究成果和數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，以及國際上對(duì)于減肥藥的接納，國內(nèi)的藥監(jiān)部門對(duì)進(jìn)口和國產(chǎn)GLP-1類藥物的報(bào)批適應(yīng)證試驗(yàn)和上市的態(tài)度似乎逐漸變得開放，但從新藥安全性等角度考慮，國內(nèi)審批依然會(huì)很謹(jǐn)慎。  

盡管制藥公司在GLP-1類藥物的研發(fā)和上市過程中可能面臨監(jiān)管審批、市場(chǎng)接受度、競(jìng)爭對(duì)手的策略等諸多不確定性，但隨著GLP-1類藥物在減肥市場(chǎng)的潛力被認(rèn)識(shí)，投資者和市場(chǎng)對(duì)相關(guān)制藥公司的關(guān)注度正在增加。  

6月初，諾和諾德司美格魯肽注射液于國內(nèi)申報(bào)擴(kuò)容減重適應(yīng)證的申請(qǐng)，獲得國家藥監(jiān)局正式受理。  

在此消息影響下，A股司“美格魯肽概念股”持續(xù)發(fā)酵，包括諾泰生物（688076.SH）、圣諾生物（688117.SH）、華東醫(yī)藥（000963.SZ）、翰宇藥業(yè)（300199.SZ）等公司股價(jià)均出現(xiàn)一波上漲。

“減肥針”，神力可見一斑。

叁| 選擇

繼續(xù)跟or堅(jiān)定趕

顯然，對(duì)于“減肥針”，藥企巨頭們是抱有極大期望的。但這或許恰是“藥王”們黃昏來臨的征兆。

不要忘了資本的逐利本能。全球top級(jí)藥企哪個(gè)不是靠新藥或者創(chuàng)新療法收割市場(chǎng)的，事實(shí)上，從FDA數(shù)據(jù)來看，創(chuàng)新藥數(shù)量和品種是有明顯的上升的，但絕大部分創(chuàng)新藥仍在超級(jí)藥企手中。  

一旦這些手握豐富新藥管線的巨頭們，無法通過新藥研發(fā)中獲得足夠豐厚的利潤回報(bào)，創(chuàng)新藥研和突破性新療法就會(huì)成為雞肋，遠(yuǎn)不如開發(fā)類似司美格魯肽“減肥針”這種適應(yīng)證來得上算。

回到全球創(chuàng)新藥的中心美國，一種輿論傾向正在藥企內(nèi)部蔓延。自去年美國《降低通貨膨脹法案》（IRA）通過以來，制藥界對(duì)其中的藥價(jià)談判部分反應(yīng)強(qiáng)烈。

“用槍指著你的頭進(jìn)行談判”輝瑞CEO語不驚人死不休。然而，這是藥企巨頭們對(duì)美國醫(yī)藥控費(fèi)措施的普遍反應(yīng)。

默沙東、諾華、輝瑞等一長串超級(jí)藥企的高層相繼公開指責(zé)IRA，認(rèn)為IRA實(shí)施不利于藥品創(chuàng)新研發(fā)，并希望采取措施進(jìn)行阻止。  

IRA中藥價(jià)談判帶來的直接影響，便是IRA計(jì)劃的入選藥物必須給到25%—60%的最低折扣。在銷售端，IRA迫使藥企在9年內(nèi)，不得不想方設(shè)法快速提高銷售以達(dá)到峰值，而在談判后，為保證繼續(xù)盈利，運(yùn)營費(fèi)用也需要大幅縮減。

更重要的影響在研發(fā)端，提升研發(fā)成功率和效率對(duì)藥企來說將變得更加關(guān)鍵，響應(yīng)的研發(fā)投入將可能會(huì)減少。根據(jù)美國國會(huì)預(yù)算辦公室（CBO）的預(yù)測(cè)，IRA實(shí)施后，按照去年FDA批準(zhǔn)37個(gè)新藥來算，大概是11個(gè)新藥會(huì)因此夭折。

這似乎又是不可避免的。因?yàn)?strong>全球范圍內(nèi)的經(jīng)濟(jì)下行、地緣政治局勢(shì)等影響，各個(gè)國家都在縮減財(cái)政支出，醫(yī)保支出也必然是“節(jié)流”的大頭。  

這種壓力傳導(dǎo)到藥企也是必然，所以創(chuàng)新藥和突破性新療法也必然會(huì)被藥企所抑制。不過，這對(duì)于中國創(chuàng)新藥企而言，卻可能帶來一輪發(fā)力的機(jī)會(huì)。  

2022年5月間，來自國家發(fā)改委的數(shù)據(jù)顯示，中國目前在研創(chuàng)新藥物數(shù)量已經(jīng)位居世界第二。不過，創(chuàng)新藥銷售的全球占比數(shù)字看，與美國藥企差距依舊很大。

事實(shí)上，中國創(chuàng)新藥當(dāng)前面臨的生存環(huán)境也并不樂觀。來自畢馬威（KPMG）發(fā)布的《2022年中國創(chuàng)新藥企發(fā)展白皮書》分析，目前中國創(chuàng)新藥企受制于研發(fā)、商業(yè)化與資金三方面壓力，已經(jīng)陷入困局。

其實(shí)擺在中國創(chuàng)新藥企面前的是一道選擇題，是跟隨跨國藥企巨頭們亦步亦趨地去搞多適應(yīng)證開發(fā)，或者繼續(xù)Me too研發(fā)？還是孤注一擲地加大創(chuàng)新藥投入，爭取在強(qiáng)大對(duì)手猶豫時(shí)努力追上其尾燈？

完 

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