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Sci Adv：中藥常山成為減肥的新型武器？

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年07月25日 10:18

2025-06-06 MedSci原創(chuàng) MedSci原創(chuàng) 發(fā)表于威斯康星

近期，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊

近期，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在國際權(quán)威期刊 Science Advances 發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究：發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)中藥“常山”中的活性成分常山酮（Halofuginone，HF）具有顯著的抗肥胖作用，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中甚至超過了當(dāng)下臨床常用減肥藥物利拉魯肽（Liraglutide）的效果。這一發(fā)現(xiàn)不僅為解決肥胖這一全球重大公共健康難題提供了新的思路，也再次提示中藥寶庫中可能蘊(yùn)藏著被現(xiàn)代科技低估的“分子金礦”。

常山，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，在中醫(yī)藥中以治療瘧疾著稱。其提取物常山酮（HF）是國際公認(rèn)的抗原蟲藥，早已用于治療瘧疾、硬皮病、癌癥等疾病的實(shí)驗(yàn)性治療。但本項(xiàng)研究首次系統(tǒng)評(píng)估了HF對(duì)肥胖及代謝綜合征的干預(yù)潛力。（見：Nature：中藥常山活性成分常山酮halofuginone作用機(jī)制被揭示）（STM：科學(xué)家揭示中藥常山抗瘧機(jī)理）

研究顯示，在飲食誘導(dǎo)性肥胖小鼠模型中，HF以顯著劑量（100 μg/kg）連續(xù)干預(yù)后，使體重下降了高達(dá)22.3%，相比之下，利拉魯肽的對(duì)照組僅為15.96%。更為重要的是，HF能夠減少脂肪含量的同時(shí)，不顯著影響肌肉質(zhì)量，這一優(yōu)勢(shì)在目前多種抗肥胖藥中尚屬罕見。

這項(xiàng)研究顯示，HF在多種動(dòng)物模型中都展現(xiàn)出了強(qiáng)大的減重效果。對(duì)飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，HF能顯著抑制食物攝入，增加能量消耗，并最終導(dǎo)致體重減輕。在最高劑量（100 μg/kg）下，小鼠體重相比對(duì)照組減少了驚人的22.3% ，這甚至超過了陽性對(duì)照藥物利拉魯肽的15.96%減重效果。即使在較低劑量（25和50 μg/kg）下，HF也表現(xiàn)出顯著的減重作用。

有意思的是，HF還能減少總脂肪量而不影響肌肉量，并有效減輕脂肪組織（如腹股溝白色脂肪組織iWAT和附睪白色脂肪組織eWAT）的重量和脂肪細(xì)胞的大小。除了直接減重，HF還改善了胰島素抵抗和肝脂肪變性（脂肪肝），它顯著降低了血清甘油三酯和總膽固醇水平，并改善了葡萄糖耐受和胰島素敏感性。

常山酮HF減肥背后的雙重機(jī)制：抑制食欲與加速燃燒。

在抑制食欲方面，HF能顯著降低小鼠的累積食物攝入量，即使在快速再喂食實(shí)驗(yàn)中也有效抑制了食物攝入。有趣的是，在瘦小鼠中，HF主要通過抑制食物攝入發(fā)揮作用，對(duì)能量消耗沒有顯著影響。

在增加能量消耗方面，HF處理后，肥胖小鼠的能量消耗顯著增加。在冷刺激下，HF處理的小鼠體溫維持在較高水平；促進(jìn)棕色脂肪組織活化：HF上調(diào)了肩胛間棕色脂肪組織iBAT中解偶聯(lián)蛋白1的表達(dá)，UCP1是產(chǎn)熱的關(guān)鍵蛋白；促進(jìn)脂肪燃燒：呼吸交換率分析顯示，HF促使身體將脂肪作為主要的能量來源。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HF通過ISR通路，顯著提升了兩種關(guān)鍵的代謝激素：生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的水平。

ISR通路的激活是核心：HF抑制EPRS，導(dǎo)致非帶電tRNA積累，進(jìn)而激活氨基酸感應(yīng)器GCN2，引起eIF2α磷酸化，最終增加激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）的表達(dá)。ATF4正是調(diào)節(jié)GDF15和FGF21表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。急性HF治療后，GDF15和FGF21的血清水平迅速升高，主要在肝臟中觀察到它們的基因表達(dá)顯著上調(diào)。進(jìn)一步的研究揭示了GDF15和FGF21在HF介導(dǎo)的減重過程中各自扮演的獨(dú)特角色。

在缺乏GDF15的基因敲除小鼠（Gdf15 KO）中，HF抑制食物攝入的能力完全喪失。同時(shí)，HF的減重和減脂效果也大打折扣。這表明GDF15是HF抑制食欲和減重效果的關(guān)鍵介質(zhì)。在肝細(xì)胞特異性FGF21基因敲除小鼠（Fgf21hep?/?）中，HF對(duì)能量消耗的提升作用被抑制。雖然FGF21缺乏對(duì)HF抑制食物攝入的影響較小，但HF的減重效果也顯著減弱。這表明FGF21在HF促進(jìn)能量消耗和體重減輕中發(fā)揮著重要作用。

該研究從分子機(jī)制層面揭示了HF的獨(dú)特作用通路：

激活I(lǐng)SR通路（Integrated Stress Response）：

HF抑制EPRS，誘導(dǎo)非帶電tRNA積累 → 激活GCN2 → 磷酸化eIF2α → 上調(diào)ATF4；

ATF4作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控下游代謝激素 GDF15 與 FGF21 的表達(dá)。

GDF15：抑制食欲的核心因子

GDF15水平提升直接作用于食欲調(diào)節(jié)中樞；在Gdf15基因敲除小鼠中，HF幾乎完全失效于抑制食物攝入。

FGF21：提升能量消耗的關(guān)鍵激素

FGF21促進(jìn)脂肪氧化和產(chǎn)熱能力，尤其在棕色脂肪組織中表現(xiàn)顯著；其缺失顯著削弱HF提升能量消耗和減肥的能力。

此外，HF還在豬模型和瘦小鼠中展現(xiàn)出代謝調(diào)節(jié)作用，提示其不依賴于肥胖狀態(tài)，對(duì)多種代謝水平具有普適性調(diào)節(jié)潛力。

盡管結(jié)果令人振奮，但梅斯醫(yī)學(xué)編輯認(rèn)為，當(dāng)前研究仍屬于前臨床的基礎(chǔ)研究階段，從動(dòng)物模型到人體之間仍有漫長(zhǎng)轉(zhuǎn)化路徑：

藥物劑量與毒性窗需驗(yàn)證：雖然現(xiàn)階段研究顯示HF在推薦劑量下無明顯器官毒性，但長(zhǎng)期使用是否安全、劑量依賴性副作用仍待進(jìn)一步系統(tǒng)驗(yàn)證；

藥代動(dòng)力學(xué)與人群異質(zhì)性考量：HF在人體內(nèi)的代謝方式、半衰期、靶點(diǎn)表達(dá)分布等尚不清楚，不能簡(jiǎn)單類比動(dòng)物數(shù)據(jù)；

單體藥物開發(fā)路徑漫長(zhǎng)：從發(fā)現(xiàn)活性化合物到完成臨床前研究、I~III期臨床試驗(yàn)，再到獲批上市，周期往往在8-12年以上。

中藥現(xiàn)代化的“范式樣本”？

這項(xiàng)研究再次提醒人們，中藥作為幾千年積累的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)體系，蘊(yùn)藏著大量尚未被充分利用的活性物質(zhì)與靶向機(jī)制。梅斯醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在大數(shù)據(jù)、人工智能、組學(xué)技術(shù)日益成熟的背景下，以現(xiàn)代科學(xué)手段系統(tǒng)解析中藥活性成分，或?qū)⒊蔀橥苿?dòng)新藥發(fā)現(xiàn)的重要“增量路徑”。

政策與監(jiān)管維度同樣值得關(guān)注。當(dāng)前FDA已宣布通過AI工具（如Elsa）加速臨床試驗(yàn)審評(píng)流程，釋放監(jiān)管效率，未來中國NMPA也可能通過引入AI輔助藥物研發(fā)、靶點(diǎn)識(shí)別與安全性審查，在源頭推動(dòng)中藥現(xiàn)代化轉(zhuǎn)化。例如，HF這類中藥來源單體的臨床價(jià)值評(píng)估可與AI輔助建模、真實(shí)世界數(shù)據(jù)驗(yàn)證等工具結(jié)合，形成高效率、低風(fēng)險(xiǎn)的轉(zhuǎn)化通道。

常山酮是“中藥分子寶藏”的冰山一角？

雖然常山酮HF離成為真正的抗肥胖新藥還有不少距離，但這項(xiàng)研究提供了一個(gè)令人興奮的方向：傳統(tǒng)中藥不是過時(shí)的經(jīng)驗(yàn)包袱，而是未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與系統(tǒng)藥理的寶藏資源。在AI、合成生物學(xué)與現(xiàn)代藥理學(xué)交匯的新階段，中西融合有望催生更多真正“以證據(jù)為基”的創(chuàng)新中藥物質(zhì)。

未來，我們期待HF或其優(yōu)化衍生物真正走向臨床，為攻克肥胖這一“慢病之母”提供全新武器，也期待更多“古老藥材”在新工具體系下煥發(fā)出新的生命力。

參考資料：

The clinical antiprotozoal drug halofuginone promotesweight loss by elevating GDF15 and FGF21，Sci Adv .2025 Mar 28;11(13):eadt3142. doi: 10.1126/sciadv.adt3142

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