據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球超過22億人超重或肥胖，肥胖是全球面臨的嚴重公共健康問題。然而，由于藥效低和安全性差等問題，目前僅有極少數(shù)減肥藥物能達到手術治療的減肥效果。因此，開發(fā)藥效高、安全性好的新型減肥藥物成為肥胖治療領域的熱點和難點。

　　神經肽Y（Neuropeptide Y，NPY）受體屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族，人體中包含四種NPY受體（Y1R、Y2R、Y4R和Y5R）。這些NPY受體通過與三種NPY類多肽配體（NPY、 PYY 和 PP）結合，在食物攝取和能量消耗等生命活動中發(fā)揮重要調控作用，是備受關注的抗肥胖藥物靶點。然而，NPY 受體-NPY系統(tǒng)的調控機制十分復雜，使靶向該類受體的藥物研發(fā)極具挑戰(zhàn)性，迄今尚無藥物成功上市。

　　近日，中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究組、趙強研究組與德國萊比錫大學Annette G. Beck-Sickinger研究組、Anette Kaiser研究組合作，在NPY受體結構和功能研究中取得突破性進展。團隊成功解析Y1R、Y2R和Y4R分別與NPY類多肽及Gi蛋白結合的復合物結構，闡明該類受體的配體識別模式和信號轉導機制，對于全面理解NPY 受體發(fā)揮生理、病理功能的分子機制及推動抗肥胖藥物研發(fā)具有重要意義。相關研究于北京時間2022年5月5日以“Receptor-specific recognition of NPY peptides revealed by structures of NPY receptors”為題在國際知名學術期刊Science Advances發(fā)表。

　　2018年以來，該研究團隊在NPY受體研究中取得一系列重要進展，先后解析Y1R和Y2R分別與多種小分子抑制劑的復合物結構，極大地促進了對于NPY受體的配體特異性識別機制和亞型選擇性機制的深入理解，研究論文分別發(fā)表于Nature（2018）和Nature Communications（2021）。此次，研究人員進一步深入，首次系統(tǒng)地闡釋了不同NPY受體與天然多肽激動劑的精細結合模式及配體選擇性機制，并揭示受體的激活機制，為全面認識該類受體的細胞信號轉導機理提供重要依據，將助力抗肥胖藥物研發(fā)。

　　不同NPY受體的氨基酸序列相似性較低，但這些受體都能夠識別并結合NPY類多肽配體，說明這類受體對細胞信號的識別機制具有特異性和多樣性。研究人員基于結構信息，并利用氨基酸突變、受體-配體結合、細胞信號轉導等多種研究手段，闡明不同NPY受體與NPY類多肽配體的精細結合模式，發(fā)現(xiàn)NPY多肽通過調節(jié)自身的構象實現(xiàn)與不同受體的特異性結合。

　　以往研究表明，NPY類多肽的N端區(qū)域對于識別不同NPY受體發(fā)揮不同作用，但相關分子機制不清楚。Y1R、Y2R和Y4R與NPY類多肽的復合物結構顯示，NPY的N端與Y1R形成緊密的相互作用，但與Y2R和Y4R的作用力則不強，這些差異是由結合位點氨基酸的不保守性造成的。

　　此外，受體的胞外側環(huán)區(qū)對于特異性識別NPY類多肽也發(fā)揮重要作用，不同NPY受體通過不同胞外環(huán)與NPY類多肽的中部區(qū)段作用。同時，該區(qū)域還在受體與多肽配體識別的初始階段發(fā)揮作用，確保受體與配體的高效識別和結合。

　　NPY類多肽C末端的五個氨基酸是與NPY受體結合的關鍵區(qū)域，該區(qū)段伸入到受體跨膜結構域中的配體結合口袋內，引發(fā)跨膜螺旋發(fā)生構象變化，最終導致受體激活。雖然，該區(qū)段在Y1R、Y2R和Y4R中的結合位點一致，但與不同受體間的作用模式差異較大，通過與不同氨基酸形成作用力激活受體。這些精細作用模式為設計高特異性配體分子提供了重要的結構基礎，將有助于開發(fā)藥效好、副作用小的新型抗肥胖藥物。

　　研究論文的共同第一作者是中國科學院大學杭州高等研究院博士后唐婷婷，上海藥物研究所副研究員譚秋香和韓碩，以及萊比錫大學博士生Anne Diemar。本研究的通訊作者為中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究員、趙強研究員和德國萊比錫大學Annette G. Beck-Sickinger教授、Anette Kaiser教授。該研究獲得了來自國家自然科學基金委員會、國家科技部、上海市科學技術委員會、中國科學院、德意志研究聯(lián)合會等部門的資助。

神經肽Y受體結構示意圖。神經肽Y受體參與調控食物攝取和能量消耗，是肥胖治療藥物的重要靶點。圖中從左至右依次為Y1R、Y2R和Y4R分別與NPY類多肽及G蛋白結合的復合物結構。Y1R、Y2R和Y4R受體分別用深藍色、橙色和淺藍色表示，與Y1R和Y2R結合的天然配體NPY分別用紫色和綠色表示，與Y4R結合的天然配體PP用黃色表示。

全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm1232

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