原創(chuàng) 董超 王羚鴻等 細(xì)胞世界
“活性肽，年輕態(tài)?！鳖愃七@樣的說(shuō)法我們時(shí)常有耳聞?；钚噪碾m然做不到讓人“出走半生，歸來(lái)依舊是少年”，但生物活性肽具有多種多樣的生理功能, 如激素作用、免疫調(diào)節(jié)、抗血栓、抗高血壓、降膽固醇、抑菌、抗病毒、抗癌作用等，和人的身心健康、生命活力息息相關(guān)，確實(shí)可以說(shuō)是一個(gè)寶庫(kù)。
01什么是生物活性肽
生物活性肽（bioactive peptides，BP）是由氨基酸通過(guò)共價(jià)鍵（稱為酰胺鍵或肽鍵）連接的短蛋白質(zhì)片段，長(zhǎng)度為2-50個(gè)氨基酸（圖一），其來(lái)源廣泛，我們?cè)谥参?、?dòng)物、微生物以及日常的食物中都能發(fā)現(xiàn)它的身影（圖二）。
和普通蛋白質(zhì)相比，生物活性肽含有更多的疏水性殘基，這使得它們能夠免受消化肽酶的水解作用。某些生物活性肽在其天然來(lái)源中游離存在，但絕大多數(shù)已知的生物活性肽在母體蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)中處于未水解狀態(tài)，需要通過(guò)酶促反應(yīng)才能水解成活性肽。生物活性肽被認(rèn)為是新一代生物活性調(diào)節(jié)劑，它們的活性取決于其氨基酸組成、N和C端氨基酸種類、肽鏈的長(zhǎng)度，氨基酸的電荷以及氨基酸的疏水/親水性質(zhì)等。
Wang L, Dong C, Li X, Han W, Su X. Anticancer potential of bioactive peptides from animal sources. Oncol Rep. 2017 Aug;38(2):637-651
.圖一：生物活性肽的分子量范圍（圖中灰色圓形區(qū)）
圖二：富含生物活性肽的食品
02有些肽，堪稱“肽驚人”
肽對(duì)于維持、恢復(fù)機(jī)體健康所起的作用，有些已經(jīng)被證實(shí)，但其能量還遠(yuǎn)不止于此。不妨來(lái)舉幾個(gè)例子：
①抗菌肽
抗菌肽也稱為宿主防御肽，具有針對(duì)感染性細(xì)菌（革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性）、病毒和真菌的廣譜抗菌和免疫調(diào)節(jié)活性，廣泛分布于自然界，在原核生物和真核生物中都有存在?？咕囊驯蛔C明可以成功治療感染，同時(shí)還是有效的廣譜抗生素，具有作為新型治療劑的潛力。與大多數(shù)常規(guī)抗生素不同，抗菌肽似乎經(jīng)常破壞生物膜的穩(wěn)定性，可以形成跨膜通道，并且還可能通過(guò)作為免疫調(diào)節(jié)劑的來(lái)增強(qiáng)人的免疫力。
為了更好應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性的問(wèn)題，人們努力開(kāi)發(fā)新抗生素，尋找對(duì)抗病原微生物的新方法，使得圍繞抗菌肽及其作為治療潛力的研究激增。過(guò)去的幾十年中，科學(xué)家已從各種生物（動(dòng)物，真菌，植物和細(xì)菌）中鑒定出2000多種抗菌肽！
②抗氧化活性肽
生物活性肽的抗氧化活性可歸因于它們的自由基清除、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和金屬離子螯合特性。有研究者提出，肽結(jié)構(gòu)及其氨基酸序列可以影響其抗氧化特性（圖三）。生物體中的氧化損傷會(huì)改變細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，從而影響身體的健康。而抗氧化肽具有抑制和延緩脂質(zhì)氧化的作用，能保護(hù)人體組織和器官免受自由基的侵害。
圖三：一種抗氧化肽的構(gòu)象模型（圖片來(lái)自于網(wǎng)絡(luò)）
③抗癌活性肽
它可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移，或抑制腫瘤血管的形成，和傳統(tǒng)化療藥物相比具有較小的耐藥性。但抗癌活性肽可能會(huì)被蛋白酶降解，導(dǎo)致細(xì)胞毒性。為了克服這些缺點(diǎn)，近年來(lái)大量的研究都集中在抗癌活性肽的重建或結(jié)構(gòu)修飾上，以提高其抗癌活性、降低其細(xì)胞毒性。然而，由于抗癌活性肽的特殊抗腫瘤機(jī)制，其活性、毒性和靶向療效還有待進(jìn)一步改進(jìn)。
03從食品到保健品、藥品
如前所說(shuō)，我們?nèi)粘５氖称分芯秃胸S富多樣的生物活性肽。國(guó)人又十分推崇“藥食同源”“食療”，那么是否可以在這方面做些文章呢？
的確，食品中含有的生物活性肽可以開(kāi)發(fā)成具有巨大潛力的功能性藥物，用于預(yù)防和治療疾病。消費(fèi)者對(duì)功能性食品影響健康的認(rèn)識(shí)，也是尋找和生產(chǎn)食品中生物活性肽的強(qiáng)大驅(qū)動(dòng)力。例如：牛奶來(lái)源的三肽IPP和VPP是被研究最多的食品來(lái)源的抗高血壓肽，在臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出了良好的治療效果。許多食品來(lái)源的蛋白水解物也顯現(xiàn)出多種生物活性作用，近年來(lái)對(duì)這些水解產(chǎn)物中肽的鑒定及相關(guān)機(jī)制的研究頗受關(guān)注。而由于在微生物蛋白水解系統(tǒng)中會(huì)產(chǎn)生許多具有不同潛力的肽，通過(guò)微生物發(fā)酵尋找生物活性肽，仍將是通過(guò)食品生產(chǎn)生物活性肽的 “質(zhì)優(yōu)價(jià)廉”之選（圖四）。
圖四活性肽的生產(chǎn)（圖片來(lái)自于網(wǎng)絡(luò)）
04生物活性肽開(kāi)發(fā)的挑戰(zhàn)
開(kāi)發(fā)生物活性肽，尚有許多關(guān)卡要突破。
比如，由于生物活性肽在食品中處于未水解狀態(tài)，因此生產(chǎn)過(guò)程中的蛋白水解程度很重要。值得注意的是，只要酶促反應(yīng)或發(fā)酵過(guò)程繼續(xù)進(jìn)行，上述過(guò)程中釋放的肽仍然容易受到進(jìn)一步水解的影響。而肽持續(xù)降解可能導(dǎo)致生物活性降低或喪失，這使得設(shè)計(jì)蛋白水解的動(dòng)態(tài)模型變得更具有挑戰(zhàn)性；
此外，使用天然微生物進(jìn)行微生物發(fā)酵產(chǎn)生的肽重復(fù)性差，這是因?yàn)榛铙w微生物的代謝活動(dòng)、以及酶的類型和很多條件均無(wú)法控制，導(dǎo)致發(fā)酵后釋放的特定生物活性肽的質(zhì)量不能保證。目前的研究提示，定向設(shè)計(jì)的基因重組菌株或純酶對(duì)解決此問(wèn)題很有幫助；
生物活性肽生產(chǎn)中，還有一個(gè)重要挑戰(zhàn)是所得肽的穩(wěn)定性。大多數(shù)食物來(lái)源的肽在腸道中很容易降解，因此在體內(nèi)測(cè)試時(shí)不顯示任何活性。在這種情況下，通過(guò)在誘導(dǎo)探針末端插入特殊結(jié)構(gòu)并通過(guò)剪接修飾肽序列，可以增強(qiáng)具有良好活性純化肽的穩(wěn)定性，防止被消化。這種策略可以提高生物活性肽的生物利用度。
未來(lái)，當(dāng)這些問(wèn)題不斷實(shí)現(xiàn)突破，生物活性肽會(huì)給我們帶來(lái)什么樣的驚喜？讓我們拭目以待。
作者簡(jiǎn)介
董超內(nèi) 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)學(xué)院
研究方向：生物活性肽篩選及作用機(jī)制與功能研究
王羚鴻 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)
研究方向：生物活性肽篩選及作用機(jī)制與功能研究
蘇秀蘭 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)
研究方向：生物活性肽篩選及作用機(jī)制與功能研究
本文由中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)細(xì)胞工程與轉(zhuǎn)基因生物分會(huì)提供
原標(biāo)題：《【科學(xué)普及】生物活性肽——有待繼續(xù)開(kāi)發(fā)的藥物寶庫(kù)》
