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Cell封面論文！局部熱療激活白色脂肪棕色化治療肥胖作用機制

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年08月26日 20:48

點評 | 寧光（中國工程院院士）、賈偉平（中國工程院院士）

#肥胖#是糖尿病、高血壓、高血脂、脂肪肝、心血管疾病和某些癌癥等疾病的重大風險因素，嚴重危害人類健康。米色脂肪 (Beige fat) 是一類新發(fā)現(xiàn)的脂肪，其靜息時表現(xiàn)出白色脂肪的特質，而在寒冷或β腎上腺素能受體激動劑等激活的情況下，具有棕色化潛力，促進產熱和能量消耗，改善機體糖脂代謝，顯示出巨大的可塑性。成年人肩胛骨附近也分布有米色脂肪，因此是防治肥胖與代謝性疾病的重要組織靶點。

盡管冷刺激或β腎上腺素受體激動劑是激活米色脂肪的有效方法，然而這些方法在人體中作用有限，并且可能具有潛在的副作用，危害身體健康。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新靶點和新策略，以安全有效的方式激活米色脂肪對抗肥胖。

2022年3月4日，華東師范大學生命科學學院馬欣然、徐凌燕研究員攜手上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授與華東師范大學生命科學學院張強研究員在Cell雜志上發(fā)表了題為Local Hyperthermia Therapy Induces Browning of White Fat and Treats Obesity的研究論文，報道了米色脂肪局部熱療可通過HSF1-A2b1轉錄軸激活產熱，減輕肥胖并改善代謝紊亂的作用和分子機制。據(jù)悉，該論文被選為Cell的封面故事(Cover Story)，將于3月17日正式刊出。

Cell 3月刊封面論文設計圖：局部熱療促進白色脂肪棕色化，改善代謝健康。封面創(chuàng)意取自Pheonix故事（希臘神話的不死鳥和郭沫若先生筆下的鳳凰涅槃傳說）。白色脂肪(White fat)經歷熱療(Hyperthermia)后發(fā)生棕色化轉變(Browning)，迸發(fā)出能量（Pheonix），為人類帶來健康。

HSF1是經典的熱休克轉錄因子，傳統(tǒng)上被認為在熱激等多種應激條件下轉錄激活分子伴侶HSPs表達，維持細胞內蛋白質穩(wěn)態(tài)。近年來發(fā)現(xiàn)HSF1具有更廣泛的生理功能及調控靶基因。馬欣然/徐凌燕團隊在前期研究中發(fā)現(xiàn)HSF1在米色脂肪和骨骼肌中可激活線粒體關鍵基因Pgc1α及其下游代謝程序，并且利用雷公藤紅素Celastrol激活HSF1促進小鼠能量代謝，增強代謝組織線粒體功能并改善肥胖及糖脂穩(wěn)態(tài) (Ma et al., Cell Metabolism, 2015; Xu et al., Cell Death Dis, 2016) 。然而有研究表明Celastrol的靶點可能并不只限于HSF1，例如Celastrol可能會作用于中樞影響食欲，以及在肝臟中清除損傷線粒體、抑制炎癥。因此，找到新的靶向性策略有效激活脂肪中HSF1成為了研究關鍵。

鑒于HSF1在熱激下被激活的特性，研究人員將目光轉向了熱療法。作為一種治療手段，熱療法古已有之。我國中醫(yī)早已使用藥物熏蒸、艾炙、火罐等方法治療疾病，熱療技術更是具有廣泛的臨床應用。近年來，熱療法包括桑拿、熱瑜伽、熱水浴也已被證明可以在一定程度上改善代謝。然而，全身的熱療可能會增加神經系統(tǒng)與心血管疾病風險，且尚不清楚米色脂肪是否參與熱療帶來的代謝獲益。

基于前期研究成果，馬欣然/徐凌燕團隊聚焦米色脂肪，聯(lián)合張強研究員，采用米色脂肪注射基于聚多巴胺納米顆粒構筑的光熱水凝膠，通過紅外光照射，實現(xiàn)米色脂肪在溫和溫度下 (41±0.5oC) 高效的局部熱療。通過溫敏熒光染料、紅外熱成像技術，及HSF1脂肪特異性敲除小鼠，測試了米色脂肪局部熱療對脂肪組織及整體代謝的影響，發(fā)現(xiàn)局部熱療不僅促進體外培養(yǎng)的米色脂肪細胞產熱，在小鼠和人類中局部熱療也足以激活脂肪組織產熱。并且，研究人員證實了長期局部溫和溫度熱療可在不影響中樞交感神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，以HSF1依賴的方式抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質沉積，并且不產生明顯的副作用，說明局部熱療是一種安全的減肥方式。并且通過AAV腺相關病毒介導米色脂肪特異性過表達激活型HSF1也能起到同樣的減肥和改善代謝紊亂的效果。此外，該療法不僅可以預防和抵抗肥胖，同樣可以對重度肥胖小鼠起到治療作用。

接下來，為進一步探索和完善HSF1代謝調控網(wǎng)絡，研究人員利用ChIP-Seq技術，在全基因組范圍內篩查了米色脂肪中HSF1直接調控的靶基因，發(fā)現(xiàn)HSF1可能通過促進下游分子HNRPA2B1 (A2B1) 轉錄發(fā)揮調控作用，并利用AAV腺相關病毒介導的米色脂肪特異性過表達/敲減A2B1小鼠及A2B1敲除小鼠進行了驗證。體外進一步的機制研究表明A2B1通過維持脂肪組織中關鍵代謝基因Pgc1α、Ucp1、Elovl3、Cytc等mRNA穩(wěn)定性促進白色脂肪棕色化和能量代謝。這些結果證實了局部熱療通過激活HSF1，促進A2b1轉錄，維持關鍵代謝基因mRNA的穩(wěn)定性，促進米色脂肪棕色化，改善肥胖及代謝穩(wěn)態(tài)。結合該團隊之前的研究結果 (Cell Metabolism, 2015)，提示HSF1可以對線粒體和產熱關鍵基因Pgc1α等進行轉錄和轉錄后雙重調控，從而深化和完善了HSF1的代謝調控網(wǎng)絡。

最后，為了評估HSF1單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 與人類代謝性狀關聯(lián)性，馬欣然/徐凌燕課題組聯(lián)合上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授，通過萬余人的基因組變異分析，發(fā)現(xiàn)HSF1突變體p.Pro365Thr與人群中多種代謝性狀的改善關聯(lián)，如較低的BMI，血清甘油三酯水平，胰島素敏感性等，提示HSF1在人類代謝中也發(fā)揮著重要作用。并且HSF1的該功能性SNP能夠在細胞和小鼠中促進A2B1的表達，提示靶向HSF1-A2B1具有重要臨床意義。

總的來說，該研究創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)除了寒冷刺激，米色脂肪可以通過HSF1感應局部溫和熱效應并激活產熱，安全有效地抵抗和治療肥胖并改善胰島素抵抗和肝臟脂質沉積等代謝紊亂。此外，該研究首次在基因組層面發(fā)現(xiàn)HSF1-A2B1轉錄軸，進一步完善了HSF1代謝調控網(wǎng)絡。并在上萬人群研究中明確了HSF1與代謝性狀的關聯(lián)性，從而為干預肥胖提供了新靶標和新策略。

該研究以華東師范大學為第一單位，與上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院合作完成。華東師范大學馬欣然研究員、徐凌燕研究員、上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授、華東師范大學張強研究員為該研究共同通訊作者，華東師范大學博士后李雨、副研究員王冬梅為該研究的共同第一作者。該研究得到華東師范大學李大力研究員、程義云教授、上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究員大力支持和協(xié)助。

專家點評

寧光（中國工程院院士，上海交大瑞金醫(yī)院）

米色脂肪局部熱療-肥胖治療新策略

肥胖癥與代謝病現(xiàn)狀刻不容緩

近年來，全球肥胖癥患病率大幅度上升，已然成為世界流行性疾病。肥胖及其所導致的代謝性疾病如2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病以及多種癌癥等，成為人類健康的重大威脅。盡管肥胖嚴重威脅人類健康，但目前的肥胖控制手段仍然有限。通過長期堅持“管住嘴，邁開腿”的生活方式減肥對于許多人來說都很艱難，而目前市面上的減肥藥療效有限，且都伴隨著不同程度的副作用。華東師范大學馬欣然/徐凌燕團隊及其合作者發(fā)表在Cell雜志上的研究，發(fā)現(xiàn)了針對米色脂肪的局部熱療可以安全有效地緩解肥胖，為減肥提供了新策略及新靶點。

激活白色脂肪棕色化抵抗肥胖

肥胖表現(xiàn)為人體內脂肪組織過度堆積。脂肪組織根據(jù)其不同的位置與功能分為儲存能量的白色脂肪、消耗能量的棕色脂肪以及具有功能可塑性的米色脂肪。米色脂肪在基礎狀態(tài)下與白色脂肪類似，但在激活時其形態(tài)與功能會轉變得類似棕色脂肪（該過程被稱為“褐變”或“白色脂肪棕色化”），燃燒脂肪并產生熱量。棕色和米色脂肪原本被認為只有在嬰兒和動物身上存在，但2009年新英格蘭醫(yī)學雜志上及后續(xù)的論文證實，成年人肩胛骨附近也存在棕色和米色脂肪。因此，促進白色脂肪棕色化，增加人體內的燃燒糖脂的能力，被認為具有抵抗肥胖和代謝性疾病的重大應用潛力。目前經典的冷刺激或β腎上腺素激動劑雖然可以有效激活米色脂肪，但也可能導致潛在的心血管疾病風險等副作用。因此，尋找安全靶向激活米色脂肪的新策略成為亟待解決的問題。

新的代謝明星分子熱休克因子1

熱休克因子1（HSF1）是熱休克反應的主要調節(jié)因子。熱休克反應是機體一種強大的適應性機制，在熱激等引起蛋白質穩(wěn)態(tài)受損的環(huán)境壓力下，通過促進熱休克蛋白表達發(fā)揮分子伴侶功能，維持蛋白質穩(wěn)態(tài)。由于HSF1在熱休克反應中的抗應激促生存作用，HSF1廣泛參與衰老、神經退行性疾病、癌癥等多種生理病理事件。有趣的是，近年來研究發(fā)現(xiàn)HSF1不只調控分子伴侶表達，還能廣泛激活細胞周期、代謝、黏附和翻譯等關鍵基因程序和生理事件，提示HSF1具有更強大的核心調控功能。確實，研究人員已經發(fā)現(xiàn)HSF1在能量代謝調控方面起重要作用。例如，HSF1活性受到細胞內能量應激感受器AMPK調控，參與肝臟脂質代謝等。馬欣然/徐凌燕團隊前期發(fā)現(xiàn)HSF1在棕色和米色脂肪、以及骨骼肌中可直接激活線粒體合成基因Pgc1α及其下游代謝基因轉錄；PGC1α可以與HSF1相互結合，共同促進熱休克蛋白的轉錄。利用中藥單體雷公藤紅素激活HSF1可促進小鼠能量消耗增加，增強代謝組織線粒體功能并改善肥胖及代謝穩(wěn)態(tài)。然而是否存在更特異、方便、安全的靶向策略仍需要探索。

HSF1對脂肪代謝的精妙調控

由于米色脂肪細胞能以細胞自主的方式感應溫度，同時鑒于HSF1在熱應激下被激活的能力，馬欣然/徐凌燕團隊將目光轉向了米色脂肪溫和熱療的探索。早在1999年，新英格蘭醫(yī)學雜志就報道2型糖尿病患者進行為期3周的熱水浴可顯著改善血糖、體重和糖尿病神經病變。在動物模型中也被證明溫水浸泡改善了代謝指標。然而這些熱療手段是以全身熱療為主，會升高機體的核心溫度，同樣會增加患心血管疾病的風險，因此馬欣然/徐凌燕團隊考慮靶向米色脂肪進行局部熱療，結合納米醫(yī)學的交叉合作，分別對人類和小鼠進行米色脂肪局部熱療實驗，觀察到米色脂肪區(qū)域溫度升高，長期熱療抵抗和治療肥胖和代謝紊亂。分子機制上發(fā)現(xiàn)HSF1介導了局部熱療的代謝獲益，并確定了HSF1的調控網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)HSF1除調控熱休克蛋白和代謝基因的轉錄外，也通過調控RNA結合蛋白HNRNPA2B1的轉錄，促進Pgc1α等關鍵代謝基因的穩(wěn)定性，改善機體能量代謝，體現(xiàn)了脂肪代謝調控的精妙。最后通過上萬人的HSF1單核苷酸多態(tài)性與代謝性狀關聯(lián)性分析，進一步展示了該療法可能在人群中具有重要的治療意義。

結語

總體來說，該工作發(fā)現(xiàn)通過局部熱療可以精準激活米色脂肪中HSF1信號通路，促進產熱，且并不影響交感神經系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)，表明了該方法在減肥上的便捷性、安全性及有效性，可能成為未來肥胖治療新靶標，也可能由此發(fā)展出相關可穿戴設備，建立抵御代謝慢病的新的生活方式。

專家點評

賈偉平（中國工程院院士，上海交大六院）

誘導米色脂肪產熱：可“冷”可“熱”

不識廬山真面目

近年來，隨著人民物質水平的不斷提高，生活方式也發(fā)生了巨大的轉變，如糖與脂肪的攝入增加，體力勞作轉變?yōu)榉妇米?，中國人群肥胖的患病率也陡然增長，因此，亟需尋找更適合中國患者的診療“中國方案”。

米色脂肪是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類脂肪，靜息態(tài)表現(xiàn)為白色脂肪的能量儲存特征，當寒冷刺激時，可以表現(xiàn)為白色脂肪棕色化，促進產熱和能量代謝。研究顯示，成年人的頸部兩側、背部上側、鎖骨附近和脊柱周圍也分布有米色脂肪, 具有感應寒冷并增強糖吸收和代謝的作用，是未來防治肥胖與代謝性疾病的重要組織靶點。然而米色脂肪的內在調控網(wǎng)絡以及對外在刺激的感應機制仍不清楚，因此仍未具有針對性的發(fā)掘出安全有效靶向米色脂肪激活的藥物來對抗肥胖。

橫看成嶺側成峰

HSF1是經典的熱休克轉錄因子，能夠在熱激等條件下通過轉錄激活下游靶基因分子伴侶熱休克蛋白的表達，維持細胞穩(wěn)態(tài)，對于細胞生存、增殖、代謝等基本生理過程具有重要作用。作為一種治療手段，我國中醫(yī)的熱療法由來已久，《黃帝內經》中稱之為“熨”法，如藥熨、湯熨、酒熨、土熨等。近年來，熱療法包括桑拿、熱瑜伽、熱水浴也已被證明可以改善代謝。然而，熱療對于米色脂肪的作用以及具體的分子機制，以及系統(tǒng)性熱療潛在對心血管系統(tǒng)的風險仍不清楚。

鑒于HSF1特性，以及馬欣然、徐凌燕團隊在HSF1參與脂肪代謝的前期基礎上(Ma et al., Cell metabolism, 2015；Xu et al., Cell Death Dis, 2016)，研究人員將目光轉向了局部熱療法，利用HSF1的激活特性，探索了米色脂肪溫和溫度局部熱療的作用和機制。研究人員借助光熱水凝膠材料對組織進行溫度可控的加熱，證實了長期局部低溫熱療可在不影響TRPV、中樞交感神經系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的情況下，以HSF1依賴的方式抵抗和治療肥胖，改善胰島素敏感性和肝臟脂質沉積，并且不產生明顯的副作用，提示局部熱療是一種安全的減肥方式。

守得云開見月明

為進一步探索和完善HSF1代謝調控網(wǎng)絡，研究人員首先在全基因組范圍內篩查了米色脂肪中HSF1直接調控的靶基因，發(fā)現(xiàn)HSF1可能通過促進下游分子HNRPA2B1 (A2B1) 轉錄發(fā)揮調控作用。進而在動物水平和基因組層面勾勒出HSF1-A2B1轉錄軸對于改善肥胖和胰島素抵抗的效果，以及進一步完善了溫和熱療減肥的作用機制。

為進一步闡明熱療-HSF1在人體中的作用，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授課題組通過上海市糖尿病重點實驗室所建立的萬余人的研究人群開展遺傳分析及機制解析，發(fā)現(xiàn)HSF1功能性突變體p.Pro365Thr與人群中糖脂代謝性狀的改善密切相關，并證實此功能性突變會增加A2B1的表達，說明HSF1在人類代謝中也發(fā)揮著重要作用。該研究創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)米色脂肪可以通過HSF1感應局部溫和熱效應并激活產熱，安全有效地改善肥胖和胰島素抵抗等多種代謝紊亂，為后續(xù)臨床藥物研發(fā)和精準治療奠定了重要的研究基礎。

附：華東師范大學馬欣然研究組，上海市第六人民醫(yī)院胡承研究組博士后、上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院王計秋研究組科研助理招聘啟示

馬欣然研究員為國家優(yōu)青，主要圍繞脂質代謝調控機制，從事肥胖與代謝性疾病的基礎研究。研究成果發(fā)表在Cell, Cell Metab, PNAS, J Hepatol, Hepatology, Cell Res等期刊。xrma@bio.ecnu.edu.cn （華東師范大學）

胡承教授為國家優(yōu)青、中組部青年拔尖人才、長江青年學者，課題組從2型糖尿病及其并發(fā)癥的遺傳機制出發(fā)，解析新基因在代謝性疾病發(fā)病機制中的作用。研究成果發(fā)表在Cell、Nat Genetics、Diabetes、JCI 等期刊。alfredhc@sjtu.edu.cn （第六人民醫(yī)院）

王計秋研究員為國家優(yōu)青，教育部長江青年學者；上海市銀蛇一等獎，從事肥胖癥的發(fā)病機制與臨床干預研究，近年重點關注肥胖遺傳與腦腸食欲調控、營養(yǎng)吸收方向。研究成果發(fā)表在Nat Med、Nat Cell Biol、Sci Adv、Circulation、Cir Res、Diabetes等學術期刊。博士后申請材料發(fā)送至：wangjq@shsmu.edu.cn （瑞金醫(yī)院）

課題組有數(shù)個具有重大前景課題在推進中，歡迎已經畢業(yè)/即將畢業(yè)的博士生加入。目前華東師范大學生命科學學院、華東師范大學健康與醫(yī)學研究院、華東師范大學生命醫(yī)學研究所與奉賢區(qū)中心醫(yī)院（上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院南院）轉化醫(yī)學聯(lián)合研究中心、上海市交通大學附屬第六人民醫(yī)院均有大量博士后崗位開放。并有若干碩士以上的科研助理崗位開放。

博士后應聘者根據(jù)個人情況提供有競爭力的薪酬（25-40萬起）+卓越績效，并提供一定啟動經費、博士后公寓，以及適合個人發(fā)展的重大課題。優(yōu)秀者有機會入選華東師范大學A類博士后，上海市“超級博士后計劃”，國家“博新計劃超級博士后”?？蒲兄硇匠陮凑丈虾＝煌ù髮W附屬第六人民醫(yī)院薪酬待遇體系執(zhí)行。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.004

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