近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)占成教授組與劉際研究員組在American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism上發(fā)表了名為GLP-1 receptor agonist exendin-4 suppresses food intake by inhibiting hindbrain orexigenic NPY neurons的文章。研究發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑艾塞那肽-4（Exendin-4）通過(guò)抑制后腦促食欲的神經(jīng)肽Y（NPY）神經(jīng)元來(lái)減少食物攝入，為理解GLP-1類(lèi)藥物控制食物攝入的機(jī)制提供了新視角，也為肥胖治療提供了潛在靶點(diǎn)。

GLP-1能調(diào)節(jié)血糖、抑制食欲，基于GLP-1的藥物在減肥方面效果顯著，但這類(lèi)藥物調(diào)控進(jìn)食的具體神經(jīng)元機(jī)制，尤其是對(duì)腦干促食欲神經(jīng)回路的影響尚不明確。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)占成教授組前期發(fā)現(xiàn)腦干孤束核（NTS）中的NPY神經(jīng)元是促食欲神經(jīng)元，與經(jīng)典下丘腦促攝食AgRP神經(jīng)元類(lèi)似，化學(xué)遺傳學(xué)激活該類(lèi)神經(jīng)元也能使小鼠攝食量快速顯著增加。為探索GLP-1R受體激動(dòng)劑藥物Exendin-4對(duì)這些神經(jīng)元的作用，研究者使用了NPY-GFP、GLP-1R-ires-Cre等多種轉(zhuǎn)基因小鼠，進(jìn)行了小鼠腦片電生理記錄、腦立體定位注射、組織免疫熒光染色和小鼠攝食測(cè)量等實(shí)驗(yàn)方法。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Exendin-4可增強(qiáng)突觸前GABA能的GLP-1R神經(jīng)元的抑制性神經(jīng)遞質(zhì) -- GABA的釋放，并通過(guò)作用于NTS NPY神經(jīng)元上的GABAB受體進(jìn)而抑制大部分NPY神經(jīng)元。研究者還通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)激活NTS NPY神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)這可以抵消Exendin-4的誘導(dǎo)的攝食抑制，而化學(xué)遺傳學(xué)抑制NTS NPY神經(jīng)元?jiǎng)t模擬了Exendin-4的厭食效應(yīng)?？傊?，該研究突出了腦干促食欲NTS NPY 神經(jīng)元在Exendin-4誘導(dǎo)的攝食抑制中發(fā)揮的重要作用，為GLP-1類(lèi)似物藥物和GLP-1R受體激動(dòng)劑治療過(guò)度肥胖提供了新的思路和靶點(diǎn)。

該研究由中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)占成教授組和劉際研究員課題組共同完成，沈嘉懿碩士和王夢(mèng)恬博士為論文共同第一作者，劉際研究員和占成教授為文本共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1152/ajpendo.00528.2024