??編者按：糖尿病腎臟病（DKD）是糖尿病常見的并發(fā)癥，發(fā)病率逐年上升。酮體是脂肪酸在肝臟內(nèi)正常分解代謝的中間產(chǎn)物，近年來，酮體在DKD防治中的作用日益受到關(guān)注。在2023年9月8～9日廣州市舉辦的中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會2023年糖尿病微血管并發(fā)癥學(xué)術(shù)會議上，來自天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院的常寶成教授，以“糖尿病腎臟病防治新探索：酮體在腎臟病變中的作用”為話題進(jìn)行了精彩講述。

酮體的代謝調(diào)控

酮體（KBs）包括乙酰乙酸（20%）、β-羥丁酸（β-OHB，78%）和丙酮（2%），在葡萄糖缺乏時酮體可以代替葡萄糖為機體供能。肝線粒體內(nèi)生成的酮體是循環(huán)中酮體的主要來源，其限速酶是HMGCS2。酮體的代謝主要在肝外線粒體和細(xì)胞質(zhì)中完成，分別用于氧化供能和合成脂肪、膽固醇。

成人隔夜空腹?fàn)顟B(tài)下，血酮體濃度約為0.1~0.4 mM，禁食2天后達(dá)到1~2 mM，禁食約5天后達(dá)到新穩(wěn)態(tài)，此時酮體濃度為7~10 mM，酮癥酸中毒時約為15 mM。

HMGCS2是酮體生成的限速酶，其轉(zhuǎn)錄受Foxa2的影響，F(xiàn)oxa2活性受胰島素、胰高糖素分泌的調(diào)節(jié)。進(jìn)食后，胰島素信號通過Thr156磷酸化，導(dǎo)致Foxa2失活，抑制Foxa2靶基因表達(dá)，抑制肝臟脂質(zhì)代謝和糖異生。禁食后，血漿胰島素水平下降，胰高血糖素水平上升，激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致抑制p300活性的負(fù)調(diào)節(jié)因子SIK2受抑制，p300對Foxa2 Lys259的乙?；黾樱龠M(jìn)Foxa2靶基因表達(dá)，肝臟脂質(zhì)代謝和糖異生增強。胰高血糖素還可激活脂肪酶，促進(jìn)脂肪分解，加強脂肪酸氧化，使酮體生成增多。

另外，酮體的腎小管重吸收也是血酮體水平的重要調(diào)控因素。酮體回吸收依賴于近端腎小管腔側(cè)的SMCT1及SMCT2。其中SMCT1在近端腎小管S3段高表達(dá)，高親和力轉(zhuǎn)運酮體。酮體在腎小球自由濾出后，80%以上可被近曲小管重吸收，僅有<1%的酮體被分泌到尿液中。饑餓狀態(tài)時，腎臟重吸收酮體增加，以滿足腎臟的能量需求[1]。

生理性酮體對腎臟代謝的影響

研究表明[2]，丙酮增加離體腎臟糖異生和氧耗量；動物研究證實，饑餓時乙酰乙酸可為大鼠腎臟提供能量[2]，乙酰乙酸易被大鼠腎臟吸收，且乙酰乙酸濃度越高，對氧化供能的占比越高，5.0 mM時供能66.8%，大鼠禁食48h后，低濃度乙酰乙酸為大鼠供能的效應(yīng)減弱，但較高濃度乙酰乙酸仍持續(xù)為大鼠供能，5.0 mM時供能47%。β-OHB通過抑制氧化應(yīng)激[3]、減輕高血糖引起的足細(xì)胞衰老和損傷[4]，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。另外，動物研究發(fā)現(xiàn)[5]，β-OHB治療顯著減輕腎臟肥大，改善蛋白尿，改善腎小球細(xì)胞外基質(zhì)積聚及腎小球基底膜增厚。

生酮治療對DKD的保護(hù)作用

生酮飲食（KD）是一種以高脂肪、低碳水化合物為主，輔以適量蛋白質(zhì)和其他營養(yǎng)素的飲食方案。KD中碳水化合物的供給量占供能比＜10%。作為一種飲食治療方法，KD在DKD的治療也進(jìn)行了相關(guān)研究。一項研究[6]評估了極低碳水化合物生酮飲食（VLCKD）治療肥胖和輕度腎功能衰竭患者的有效性和安全性。研究共納入38例CKD2期（eGFR 60~89 ml/min），54例腎功能正常者（eGFR≥90 ml/min），給予碳水化合物20~50 g/day、蛋白質(zhì)1~1.4 g/kg、脂質(zhì)15~30 g/day；觀察3個月，研究結(jié)束時，平均減重幅度接近初始體重的20%，脂肪量顯著減少，27.7%的輕度腎功能不全患者在KD干預(yù)后腎功能恢復(fù)正常。該研究結(jié)果表明，在醫(yī)療專業(yè)人員的監(jiān)督下進(jìn)行VLCKD對肥胖患者（包括輕度腎損傷患者）而言是一種有效和安全的減重方法。動物研究結(jié)果表明[7]，KD改善缺血誘導(dǎo)的急性腎損傷，降低血尿素氮（BUN）和肌酐，緩解缺血誘導(dǎo)的熱休克蛋白70的增加。此外，KD還可通過改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對腎臟纖維化等慢性腎損傷也有明顯改善作用。

DKD患者腎臟能量代謝重編程，脂肪分解代謝受抑制，酮體氧化供能增加，補充酮體可通過阻斷mTORC1信號改善腎損傷。SGLT2抑制劑可使血液及腎臟酮體水平增加，通過促進(jìn)酮體誘導(dǎo)的mTORC1抑制，發(fā)揮對DKD的保護(hù)作用。

2型糖尿病患者體內(nèi)β-羥丁酸濃度與DKD風(fēng)險呈J型關(guān)聯(lián)

常寶成、楊菊紅教授團(tuán)隊進(jìn)行了一項研究[8]，探討2型糖尿?。═2DM）患者循環(huán)β-OHB與DKD風(fēng)險的關(guān)系。共納入1388例T2DM患者。將研究對象分為高β-OHB組（0.31~1.00mM）和正常β-OHB組（0.02~0.30mM），正常β-OHB組根據(jù)β-OHB四分位數(shù)（Q）分為4個亞組。結(jié)果表明，高β-OHB組患者年齡更?。≒=0.003），糖尿病病程更短（P=0.001），HbA1c更高（P<0.001），舒張壓（DBP）高于正常β-OHB組（P=0.018）。高β-OHB組的DKD患病率高于正常β-OHB組（43.3% vs. 33.3%，P=0.041）。

Q4組（β-OHB：0.12~0.30 mM）的DKD患病率最低（P=0.001）。回歸分析顯示，在校正其他危險因素后，相對于Q4亞組，前3亞組DKD風(fēng)險更高[OR（95%CI），Q1：2.30（1.62~3.26），Q2：1.80（1.23~2.62），Q3：1.63（1.10~2.41）]。

多變量校正限制性立方樣條（RCS）顯示，β-OHB與DKD風(fēng)險呈J型相關(guān)（圖1），β-OHB在0.083~0.309 mM時DKD風(fēng)險更低（圖1A），β-OHB在0.183 mM時風(fēng)險最低（OR=0.63，95%CI：0.52~0.77）。β-OHB在0.083~0.469 mM范圍內(nèi)，白蛋白尿（ADKD）風(fēng)險降低（圖1B），提示β-OHB可能對蛋白尿有更好的保護(hù)作用。上述結(jié)果提示，T2DM患者血酮體水平與DKD風(fēng)險呈J型關(guān)聯(lián)，血β-OHB在0.12~0.30 mM范圍內(nèi)，DKD患病風(fēng)險較低。

圖1. 血β-羥丁酸與DKD/ADKD患病風(fēng)險呈J型關(guān)聯(lián)

常教授、楊教授團(tuán)隊還應(yīng)用腎小管特異性Slc5a8基因敲除小鼠，觀察了腎臟酮體代謝與DKD發(fā)病的關(guān)系，介導(dǎo)酮體重吸收的SMCT1在維護(hù)近端腎小管能量代謝中發(fā)揮重要作用，特異性敲除后可導(dǎo)致腎臟β-OHB減少，腎小管上皮細(xì)胞能量代謝重塑，參與DKD發(fā)病[9]。

酮體代謝在腎保護(hù)中的作用還存在爭議

關(guān)于酮體在腎保護(hù)中的作用尚存在矛盾之處（主要是體外實驗結(jié)果）。長期以來，酮體一直被認(rèn)為是糖尿病中不受歡迎的代謝物，因為它們與危及糖尿病患者生命的酮癥酸中毒有關(guān)。酮癥酸中毒作為糖尿病的急性并發(fā)癥，可引起急性腎損傷。另外，體外實驗發(fā)現(xiàn)，β-OHB水平升高可增加腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)TGF-β1含量，膠原蛋白I、IV表達(dá)增加，促進(jìn)EMT發(fā)生[10]。高濃度β-OHB干預(yù)腎小管細(xì)胞，激活TGF-β/smad3通路，導(dǎo)致細(xì)胞增殖能力下降，細(xì)胞內(nèi)膠原含量增加[11]。

結(jié)語：酮體在DKD防治中的作用值得關(guān)注，酮體對腎臟的保護(hù)作用可能與其濃度有關(guān)，適度提高酮體水平可能對腎臟有保護(hù)作用。

專家簡介

常寶成 教授

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師

博士生導(dǎo)師

主要社會兼職：

中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會  常委

天津中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會  主任委員

天津糖尿病學(xué)會  副主任委員

留學(xué)日本京都大學(xué)。主持包括國家自然科學(xué)基金、天津市慢病重大專項等課題11項。國內(nèi)外期刊發(fā)表論著200余篇，主編參編著作等11部。2次榮獲天津市科技進(jìn)步二等獎，獲天津市優(yōu)秀科技工作者、津門醫(yī)學(xué)英才、天津名醫(yī)等稱號。

參考文獻(xiàn)

（上下滑動可查看）

1.Review3.314 Diabetes Metab Res Rev. 2017 Jul;33(5).

2.Weidemann MJ, Krebs HA. Biochem J. 1969;112(2):149-166. doi:10.1042/bj1120149

3.Shimazu T, Hirschey MD, et al. Science. 2013;339(6116):211-214.

4.Fang Y, Chen B, et al. Kidney Int. 2021;100(5):1037-1053.

5.Kidney Int. 2021 November ; 100(5): 1037-1053.

6.Bruci A, Tuccinardi D, et al. Nutrients. 2020;12(2):333..

7.Life Sci. 2022 Jan 15;289:12022.

8.Ying L,Jingyu W, Baocheng Ch, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 1-10.

9.Guo Z, Juhong Y, Baocheng Ch，et al. Nephrol Dial Transplant. 2023;gfad173.

10.Zhang D.Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011 Feb;300(2):E287-95.

11.Guh JY. Kidney Int. 2003 Dec;64(6):2041-51.

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