乳腺癌是危害全球女性身心健康的第一大惡性腫瘤，三陰性乳腺癌(Triple negative breast cancer, TNBC)是乳腺癌（占10%～22%）中最為棘手的一類，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差、易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，對(duì)內(nèi)分泌治療和HER2靶向治療無(wú)效，故探索TNBC的有效靶向療法成為研究熱點(diǎn)。二氫乳清酸脫氫酶（Dihydroorotate Dehydrogenase，DHODH）是線粒體內(nèi)膜中催化嘧啶核苷酸從頭合成途徑第四步氧化還原反應(yīng)的關(guān)鍵酶?？焖僭鲋车募?xì)胞（腫瘤/淋巴細(xì)胞等）或病毒復(fù)制，需要依賴從頭合成途徑來(lái)大量合成嘧啶核苷酸以滿足細(xì)胞增殖或病毒復(fù)制對(duì)核酸的需求，因此，近年來(lái)DHODH已成為抗腫瘤、抗自身免疫性疾病和抗病毒研究的重要靶點(diǎn)。目前僅有兩個(gè)FDA批準(zhǔn)上市的DHODH抑制劑，來(lái)氟米特及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物特立氟胺，分別用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥的治療，但具有顯著副作用。針對(duì)DHODH靶點(diǎn)，20多年來(lái)無(wú)新藥上市，故尋找新型高效DHODH抑制劑具有重要的研究?jī)r(jià)值。殼二孢氯素（ascochlorin，ASC）是一類（海洋）真菌來(lái)源異戊二烯酚類芳香雜萜，至今報(bào)道不到50個(gè)，具有抗腫瘤、抗炎、抗微生物和免疫抑制活性，受到化學(xué)家和藥理學(xué)家們的廣泛關(guān)注。

珊瑚礁是北部灣極具有代表性的典型海洋生態(tài)系統(tǒng)，被譽(yù)為海洋中的熱帶雨林，蘊(yùn)育著極其豐富并具藥用價(jià)值的海洋（微）生物資源。近年來(lái)，羅小衛(wèi)博士聚焦北部灣海洋真菌新穎活性代謝產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)研究，從珊瑚礁、紅樹(shù)林等典型海洋生態(tài)系統(tǒng)來(lái)源真菌中，發(fā)現(xiàn)系列結(jié)構(gòu)多樣且富含鹵素、氮等雜原子的新穎活性化合物。近日在北部灣珊瑚共附生真菌來(lái)源殼二孢氯素抗腫瘤化學(xué)生物學(xué)研究方面取得新進(jìn)展。基于HPLC-DAD導(dǎo)向分離策略，從潿洲島珊瑚共附生菌核生枝頂孢菌GXIMD 02501中定向獲得25個(gè)結(jié)構(gòu)多樣的ASC類化合物，含新化合物13個(gè)，其中倍半萜環(huán)系呈多樣化。活性篩選發(fā)現(xiàn)該類化合物對(duì)hDHODH和TNBC細(xì)胞株（MDA-MB-231/-468）具有顯著抑制作用，經(jīng)SPR實(shí)驗(yàn)和分子對(duì)接深入分析發(fā)現(xiàn)活性顯著化合物acremochlorin A (1)與DHODH結(jié)合力也最強(qiáng)（KD= 3.26 μM），是一個(gè)強(qiáng)效hDHODH抑制劑（74 nM），能選擇性抑制TNBC細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)hDHODH是TNBC細(xì)胞增殖和存活所必需的，并且活性ASC類化合物通過(guò)抑制hDHODH顯著抑制TNBC細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)其凋亡。此外，新穎強(qiáng)效hDHODH抑制劑（1和21）可有效抑制PDX模型三陰性乳腺腫瘤的生長(zhǎng)，且對(duì)小鼠無(wú)明顯的體重減輕或毒性作用，安全性優(yōu)于經(jīng)典的DHODH抑制劑布喹那。本研究報(bào)道了一種海洋來(lái)源新穎強(qiáng)效hDHODH 抑制劑(1)，為難治性TNBC提供先導(dǎo)化合物。此外，我們還初步闡明了一個(gè)溴代ASC類衍生物（3-bromoascochlorin）基于抑制MAPK通路抗非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制（Cell Biol. Int., 2021, doi: 10.1002/cbin.11674.）。上述研究極大拓展了ASC類化合物的結(jié)構(gòu)多樣性，突顯了北部灣海洋微生物天然產(chǎn)物在抗高發(fā)腫瘤候選藥物發(fā)現(xiàn)方面具有重要的研究?jī)r(jià)值。

上述研究發(fā)表于國(guó)際藥物化學(xué)top期刊《藥物化學(xué)》（Journal of Medicinal Chemistry），并被遴選為當(dāng)期封面文章(Supplementary Journal Cover)。廣西中醫(yī)藥大學(xué)海洋藥物研究院羅小衛(wèi)博士、劉永宏研究員，中山大學(xué)藥學(xué)院王軍艦教授和中科院南海海洋研究所周雪峰研究員為通訊作者，羅小衛(wèi)博士和中山大學(xué)藥學(xué)院研究生蔡國(guó)弟和郭銀鋒為共同第一作者。該研究由國(guó)家自然科學(xué)基金(22007019, 81872891, U20A20101)、廣西“八桂學(xué)者”專項(xiàng)、廣東科技計(jì)劃項(xiàng)目(2019B151502016, 2020B1111110003, 2020B1111030005)、廣西科技計(jì)劃項(xiàng)目(2020GXNSFBA159001, 2020GXNSFGA297002)，及廣西中醫(yī)藥大學(xué)科研項(xiàng)目(2019BS021, 2018ZD005, 2020DXS59, 2018006)等共同資助完成。

圖1 論文封面（Supplementary Journal Cover）

圖2 Acremochlorin A(1)作為新穎強(qiáng)效DHODH抑制劑顯著抑制PDX三陰性乳腺腫瘤生長(zhǎng)

相關(guān)論文信息：

[1] Luo Xiaowei *,#; Cai Guodi#; Guo Yinfeng#; Gao Chenghai; Huang Weifeng; Zhang Zhenhua; Lu Humu; Liu Kai; Chen Jianghe; Xiong Xiaofeng; Lei Jinping; Zhou Xuefeng*; Wang Junjian*; Liu Yonghong*. Exploring marine-derived ascochlorins as novel hDHODH inhibitors for treatment of triple-negative breast cancer. Journal of Medicinal Chemistry, 2021, 64(18): 13918–13932.

[2] Zhang Zhenhua#; Zhang Yidi#; Yang Chunju#; Wang Qianyu; Wang Hong; Zhang Yanting; Deng Wenbin; Nie Yichu; Liu Yonghong; Luo Xiaowei*; Huang Jie*; Wang Junjian*. Antitumor effects of 3-bromoascochlorin on small cell lung cancer via inhibiting MAPK pathway. Cell Biology International, 2021, doi: 10.1002/cbin.11674.

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