1、04基礎(chǔ)醫(yī)學(xué) 陳揚(yáng)90405136 裴曉言 鞏珊 孫卓 張晶鑫心力衰竭時(shí)心肌細(xì)胞鈣離子平衡的影響因素心力衰竭是一個(gè)主要的公眾健康問題，近幾年來高居死亡率和病死率的榜首，在世界范圍內(nèi)很多的病人為此而苦惱。心力衰竭，是由于多種原因如長期的高血壓，心肌梗死，心肌炎而引起的復(fù)雜的臨床綜合癥。目前，對于小鼠轉(zhuǎn)基因模型和人類遺傳學(xué)的研究對于心力衰竭的分子機(jī)制有了深入的了解，在這篇綜述中，我們主要討論肌漿網(wǎng)鈣離子平衡和其對心力衰竭的主要意義。一、肌漿網(wǎng)鈣離子循環(huán)蛋白和心臟功能：肌漿網(wǎng)是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的膜構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在調(diào)節(jié)人心肌細(xì)胞收縮和舒張中起重要作用。在收縮時(shí)，肌漿網(wǎng)作為鈣離子的儲存庫，將鈣離子釋放到心肌細(xì)胞內(nèi)，而將鈣離子從胞漿內(nèi)回收到肌漿網(wǎng)中而使心臟舒張是通過許多機(jī)制共同作用而完成的。二、心衰中肌漿網(wǎng)鈣離子平衡：心力衰竭是低心輸出量疾病，伴隨循環(huán)淤血和心臟收縮，舒張的障礙。然而，早期損壞心肌細(xì)胞功能的因素還不清楚。心力衰竭的標(biāo)志包括顯著的心室肥大和擴(kuò)張，收縮速度減慢和病理性的心臟重構(gòu)。許多的信號通路都在心臟重構(gòu)中起重要作用，這些信號通路中很多都和肌漿網(wǎng)鈣循環(huán)有關(guān)。改變心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的功能和細(xì)胞內(nèi)

2、鈣離子循環(huán)與心力衰竭的病生理特征有關(guān)，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)鈣離子濃度是心肌收縮和舒張的核心。因此，心力衰竭是由于轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子受損，心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)中鈣離子負(fù)荷降低，肌漿網(wǎng)鈣離子釋放障礙所引起的心臟收縮和舒張功能的損傷。嚴(yán)重心臟收縮功能障礙，伴隨鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，是末期擴(kuò)張性心肌病的重要特征。因此，對于肌漿網(wǎng)鈣離子重?cái)z取和釋放的重要蛋白的調(diào)節(jié)將在人和動(dòng)物模型心力衰竭中起重要作用。三、近期內(nèi)研究影響鈣離子平衡的主要因素有以下幾點(diǎn)：1 SERCA2a：對于治療心力衰竭的病人，鈣離子調(diào)節(jié)蛋白如SERCA2a的重要性日益提高。在末期心力衰竭中，由于SERCA2a表達(dá)的下調(diào)或者其抑制劑PLN表達(dá)的上調(diào)引起的SERCA2a活性降低是引起胞漿內(nèi)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子負(fù)荷減小，肌漿網(wǎng)鈣離子釋放障礙的原因。肌漿網(wǎng)鈣-ATP酶（SERCA）是一個(gè)110KD的跨膜蛋白，是鈣平衡和心肌和骨骼肌收縮的主要調(diào)控因子。SERCA屬于是高度保守蛋白的家族，SERCA2a主要在心臟表達(dá)。如前所述，肌漿網(wǎng)的鈣離子重?cái)z取主要由SERCA2a完成，此蛋白被PLN所抑制。SERCA2a還在心肌興奮收縮偶聯(lián)中起重要作用。心臟功能很

3、大程度上取決于SERCA2a的水平和活性。再許多動(dòng)物心力衰竭模型和任心力衰竭性心臟病種可以觀察到SERCA2a基因表達(dá)水平的降低和活性的降低，伴隨肌漿網(wǎng)鈣離子重?cái)z取功能的障礙。2 BNP：B型尿鈉肽（BNP）是由心臟分泌的短肽激素，也叫腦尿鈉肽，是一個(gè)由32個(gè)氨基酸組成的多肽，其中含一個(gè)17個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在心室負(fù)荷增加或心室增大時(shí)，BNP合成分泌并釋放入血。同時(shí)，心臟前復(fù)增加時(shí)刺激SERCA2a的表達(dá)，對于心肌收縮有利，而BNP分泌增加并通過與ga受體結(jié)合，隨后生成cGMP，再激活PKG-I。PKG-I在調(diào)節(jié)BNP對于負(fù)荷依賴性SERCA2a的表達(dá)中起拮抗作用。BNP的這種作用對于心衰病人的新機(jī)收縮力有負(fù)面影響。3 Junctin：Junction在體內(nèi)的主要作用包括：維持恰當(dāng)?shù)募{網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度，調(diào)節(jié)心臟功能和對于一場的心室自律性有拮抗作用。如果Junctin缺失則會造成如下幾方面結(jié)果：有利的方面是肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子負(fù)荷增高，心肌細(xì)胞功能增強(qiáng)。其作用機(jī)理是Junctin與Ca競爭結(jié)合于CSQ上一個(gè)相同的位點(diǎn)，因此Junctin減少自然會使CSQ結(jié)合Ca的能力增加，進(jìn)而使肌漿網(wǎng)鈣

4、離子負(fù)荷增加，鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)能力增加，心肌收縮力增加；不利的方面是引發(fā)遲后去極引起的心律失常。其機(jī)理如下：Junction可阻止CSQ與RyR復(fù)合體的相互作用，從而避免RyR對Ca 的感受性被破壞。當(dāng)junction基因被敲除后，相當(dāng)于增強(qiáng)了CSQ與RyR的作用，使RyR自發(fā)CA釋放增加，最后造成DADs，以及心律失常。4 鈉/鈣平衡：在心衰的疾病狀態(tài)下，肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子不斷的泄漏出來，肌漿網(wǎng)上鈉鈣交換子（Na+/Ca2+ exchanger，NCX）的功能和表達(dá)量都發(fā)生了改變，且肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase（SERCA）的表達(dá)和活性也有所下降（SERCA的缺失會使心衰加重），因此，引起了肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子負(fù)荷的變化。肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子濃度的變化使快速鈣電流、肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子循環(huán)受阻和肌細(xì)胞的興奮收縮耦聯(lián)等依賴鈣離子的活動(dòng)都受阻。NCX表達(dá)量在心衰時(shí)的變化方向還沒有定論，有研究表明心衰時(shí)NCX表達(dá)下調(diào)，也有研究表明心衰時(shí)NCX的表達(dá)上調(diào)，還有研究表明心衰時(shí)NCX的表達(dá)并沒有變化。這些差異可能是由于所使用動(dòng)物模型的差別引起的，也有研究者認(rèn)為NCX表達(dá)量絕對值的變化對心衰并沒有很大意義而是其功能的變化參

5、與心衰的發(fā)展。當(dāng)心肌細(xì)胞受到1-腎上腺素能的刺激加上生理性前負(fù)荷時(shí)可使NCX1 mRNA的含量增加，而僅有1-腎上腺素能刺激而沒有生理性前負(fù)荷時(shí)NCX1 mRNA的含量沒有明顯變化。但在這兩種情況下BNP的表達(dá)量都有增加，側(cè)面驗(yàn)證了BNP作為心衰指標(biāo)的意義。另外，心衰時(shí)，由于Na+/K+ ATPase的活性受到抑制、肌漿網(wǎng)Na+/H+交換子的活性發(fā)生變化和心肌慢鈉通道機(jī)能的變化，細(xì)胞內(nèi)Na+濃度升高。1 當(dāng)Na+i的增加幅度適當(dāng)時(shí) Na+在動(dòng)作電位時(shí)激動(dòng)反式NCX（reverse mode NCX,促進(jìn)鈣離子內(nèi)流和鈉離子外流）；而在舒張期抑制正相NCX（forward mode NCX，促進(jìn)鈣離子外流和鈉離子內(nèi)流），這樣，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度增加。增加的鈣離子一方面增加了收縮蛋白可利用的鈣離子量（緩解了心衰時(shí)鈣離子的流失），另一方面也增加了舒張時(shí)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，因此使鈣離子從細(xì)胞質(zhì)中攝取回肌漿網(wǎng)的時(shí)間延長。在這種情況下，如果心律較低，心肌舒張期較長，NCX作用下增加的細(xì)胞內(nèi)鈣離子可以被肌漿網(wǎng)攝取，這樣既補(bǔ)充了肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣負(fù)荷又為心肌收縮提供了一定量的鈣離子，因而彌補(bǔ)了由于SERCA減

6、少造成的心肌缺陷；但此時(shí)如果心律較快，舒張期不夠長，肌漿網(wǎng)沒有足夠的時(shí)間把流入的鈣離子攝取進(jìn)入肌漿網(wǎng)內(nèi)，殘留在細(xì)胞內(nèi)的鈣離子影響了肌收縮蛋白的功能，而肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣離子濃度也得不到補(bǔ)充，因而SERCA減少造成的心肌缺陷得不到補(bǔ)償。2 當(dāng)Na+i增加過度時(shí)如前所述，心衰時(shí)，慢鈉通道的失活變慢使其在平臺期仍處于激活狀態(tài)，因此慢鈉電流的衰減變慢；同時(shí)慢鈉電流的強(qiáng)度也增加了，因此細(xì)胞內(nèi)鈉離子的濃度會增加。當(dāng)鈉離子的濃度增加過度時(shí)，動(dòng)作電位的時(shí)程增加而且每搏動(dòng)作電位時(shí)程的差異也變大，導(dǎo)致心肌不應(yīng)期的變異性變大和鈣離子負(fù)荷增加（如前所述，Na+濃度的增加會刺激細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增大）。當(dāng)鈣離子濃度增加時(shí)，細(xì)胞去極化受阻，引起諸如早后去極（EAD）、遲后去極（DAD）以及其他危害生命的心律失常。因此，在心衰時(shí)使用慢鈉通道的特異阻斷劑可能可以緩解心衰病人的病情，但這樣也可能使鈣離子的流失不能得到補(bǔ)充，加重心衰的癥狀。5SERCA2a的硝化：Andrew.Lokuta 等對心肌細(xì)胞中SERCA2a(SR Ca2+-ATPase)硝酸化水平的提高在心衰中的作用進(jìn)行了研究。Western Blot結(jié)果顯示，S

7、ERCA2a在DCM（dilated cardiomyopathy）患者和正常人心臟中含量基本一致，但DCM組硝基酪氨酸水平卻顯著高于正常組。PLN是SERCA2a得主要調(diào)節(jié)蛋白，PLN/SERCA2a的比例在兩組中是沒有差異的。為了進(jìn)一步研究硝基SERCA2a引起的功能改變，Andrew等人對分離的心肌細(xì)胞的半舒張時(shí)間進(jìn)行了分析。結(jié)果表明，DCM心肌心肌半舒張時(shí)間約為對照組的2倍。硝基SERCA2a的水平和總量在兩個(gè)方面決定了心肌細(xì)胞的半舒張時(shí)間。硝基酪氨酸和SERCA2a的比例與半舒張時(shí)間呈顯著正相關(guān)。此外，PLN，PLN/SERCA2a對半舒張時(shí)間無影響。實(shí)驗(yàn)中，DCM組與對照組SERCA2a水平是基本一致的，因此，DCM舒張時(shí)間的延長只可能是Ca2+泵的硝酸化導(dǎo)致，而非SERCA2a含量的不同。同時(shí)，他們還對分離的肌漿網(wǎng)作了研究。結(jié)果顯示，將SERCA2a暴露在適量過亞硝酸鹽中，通過該泵的Ca2+的攝取可被完全抑制。此外，用PKA預(yù)處理，可防止SERCA2a被低濃度過亞硝酸鹽硝酸化。許多研究已經(jīng)表明，人類DCM中iNOS表達(dá)升高，但iNOS活性是不足以使心衰形成的，因?yàn)檫^表達(dá)的

8、iNOS的心臟對其有相對較高的耐受性。鑒于NO能增加心臟前負(fù)荷，對改善心衰患者回心血量減少有重要作用，它對心衰也是有利的。因此，iNOS含量的升高通過增強(qiáng)舒張期功能提高衰竭心臟的工作能力，但同時(shí)iNOS也能促使心肌收縮功能障礙。有證據(jù)表明，DCM心肌內(nèi)O2含量升高，而NO與其結(jié)合又可生成有毒性的過亞硝酸鹽，使SERCA2a硝酸化，從而導(dǎo)致心衰。四、總結(jié)：許多因素對于心肌細(xì)胞內(nèi)和肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子的平衡有一定的影響，研究這些因素對于鈣離子平衡影響的分子機(jī)制有利于以它們?yōu)榘悬c(diǎn)，在心力衰竭時(shí)穩(wěn)定鈣離子的濃度平衡，產(chǎn)生對于心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。參考文獻(xiàn)：1 Schillinger W, Christians C, Sossalla S, et al. 1-adrenergic stress induces downregulation of Na+/Ca2+ exchanger in myocardial preparation from rabbits at physiological preload. The European Journal of Heart Failure 2007;9:32

9、9-335.2 Schillinger W, Teucher N, Christians C, et al. High intracellular Na+ preserves myocardial function at low heart rates in isolated myocardium from failing hearts. The European Journal of Heart Failure 2006;8:673-680.3 Maltsev VA, Silverman N, Sabbah HN, et al. Chronic heart failure slows late sodium current in human and canine ventricular myocytes: Implication for repolarization variability. The European Journal of Heart Failure 2007;9:219-2274 Kobra Haghighi, Kimberly N. Gregory, Evangelia G. Kranias. Sarcoplasmic reticulum Ca-ATPasephospholamban interactions and dilated cardiomyopathy5 Garvan C. Kane *, Xiao-Ke Liu, SatsukiYamada, Timothy M. Olson, Andre Terzic. Cardiac KATP channels in health and disease.2005;38:937-9436 Zima AV, Picht E, Bers DM, et al. Partial inhibition of sarcoplasmic reticulum Ca release evokes long-lasting Ca release events in ventricular myocytes: role of

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