來(lái)源 | 邏輯神經(jīng)阿爾茨海默癥 （AD） 是最常見(jiàn)的一種神經(jīng)退行性疾病。β-淀粉樣蛋白 （Aβ） 形成的老年斑和tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)是AD的兩個(gè)著名病理特征。目前仍沒(méi)有能夠有效治療AD的藥物。自噬-溶酶體途徑 是一種通過(guò)溶酶體進(jìn)行降解錯(cuò)誤折疊、聚集蛋白以及受損細(xì)胞器的細(xì)胞過(guò)程，該過(guò)程被多種信號(hào)通路和因子所精密調(diào)控，其中，轉(zhuǎn)錄因子EB （簡(jiǎn)稱TFEB） 是一種主要的調(diào)節(jié)因子，并正向調(diào)控自噬-溶酶體途徑。在AD等多種神經(jīng)退行性疾病的過(guò)程中，自噬-溶酶體途徑和TFEB的功能受損，這暗示，靶向TFEB可能是預(yù)防和治療AD的一種潛在策略。在中醫(yī)治療中，針刺療法 （acupuncture therapy，即針灸） 和電針刺療法 （electroacupuncture therapy，即電針灸） 是各種神經(jīng)退行性疾病的常用輔助療法。臨床研究表明，針灸可改善AD患者的認(rèn)知功能等臨床狀態(tài)，且無(wú)明顯副作用。然而，針刺療法或電針刺療法對(duì)AD動(dòng)物模型的療效、以及其潛在的機(jī)制還需要深入研究。“ 益智三針針刺 ” （Three-needle Acupuncture for Intelligence） ，即中間神庭穴GV24 （屬于督脈穴） 和兩側(cè)本神穴GB13 （屬于足少陽(yáng)膽經(jīng)經(jīng)穴） ，是我國(guó)南方常用的一種治療認(rèn)知相關(guān)疾病的針灸療法。此外，“益智三針電針刺” （Three-needle Electroacupuncture for Intelligence） ，簡(jiǎn)稱TNEA，也能夠增強(qiáng)大鼠的認(rèn)知功能。近日，廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)醫(yī)學(xué)院 宋聚先 和 唐純志 團(tuán)隊(duì)合作在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊 Autophagy 上發(fā)表了題為： Electroacupuncture ameliorates beta-amyloid pathology and cognitive impairment in Alzheimer disease via a novel mechanism involving activation of TFEB (transcription factor EB) 的研究論文。該論文揭示了 電針刺療法（電針灸）可以通過(guò)激活TFEB從而減輕阿爾茲海默癥模型的Aβ病理并提高認(rèn)知功能 。文章第一作者為鄭曉燕。首先，作者對(duì)5.5月齡大的5x FAD小鼠進(jìn)行了TNEA手術(shù)和假手術(shù)，然后應(yīng)用Morris水迷宮和恐懼條件反射兩個(gè)行為學(xué)試驗(yàn)分別評(píng)估小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力和情境性恐懼記憶能力 （圖1-2） 。結(jié)果表明。相對(duì)于假手術(shù)組，TNEA實(shí)驗(yàn)組小鼠的空間學(xué)習(xí)記憶和情境恐懼記憶有了明顯的改善，而且這種記憶功能的改善與TNEA導(dǎo)致的小鼠前額皮質(zhì)和海馬中淀粉樣蛋白前體蛋白 （APP） 病理和Aβ病理的減少有關(guān)。換言之，TNEA能夠促進(jìn)APP和Aβ的降解，從而增強(qiáng)記憶。神經(jīng)炎癥也是AD的一種常見(jiàn)病理特征。在此，作者發(fā)現(xiàn)，TNEA會(huì)抑制AD小鼠大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，即阻止了神經(jīng)炎癥的發(fā)生。圖1 實(shí)驗(yàn)流程（EA：電針刺；MWM：Morris水迷宮試驗(yàn)；FC：:恐懼條件反射試驗(yàn)；WB：免疫印跡；IHC：免疫組織化）圖2  “益智三針電針刺”，即TNEA  持續(xù)誘導(dǎo)自噬會(huì)導(dǎo)致自噬潮的受損，在AD患者和小鼠中也存在溶酶體清除功能的缺陷。有報(bào)道稱，APP和Aβ等可以通過(guò)由TFEB介導(dǎo)的自噬-溶酶體途徑進(jìn)行降解。自噬溶酶體，又稱胞溶酶體，形成自初級(jí)溶酶體與自噬體的融合。
作者發(fā)現(xiàn)，在AD小鼠中，自噬體不能正常轉(zhuǎn)變?yōu)樽允扇苊阁w，而TNEA處理則可以恢復(fù)其正常轉(zhuǎn)變；盡管TNEA處理不會(huì)影響自噬的誘導(dǎo) （或誘發(fā)） ，但是可以明顯激活TFEB，并促進(jìn)溶酶體的生成，減少有缺陷的與Aβ斑塊相關(guān)的溶酶體，從而降解APP和Aβ等。那么，這種TNEA介導(dǎo)的APP與Aβ的降解是否與自噬-溶酶體途徑緊密相關(guān)呢？免疫熒光、免疫組化及免疫印跡等實(shí)驗(yàn)表明，在小鼠大腦中，TNEA處理可以恢復(fù)自噬體對(duì)自噬貨物或底物的識(shí)別，并增強(qiáng)對(duì)它們的降解；TNEA誘導(dǎo)的溶酶體活性對(duì)于APP和Aβ的降解、以及記憶改善是必要的，而且TFEB對(duì)于TNEA誘導(dǎo)的APP羥基端 （即C端） 部分的降解和記憶改善也是所必需的。 文章最后，實(shí)驗(yàn)表明，小鼠TNEA處理之下，TFEB通路上游的一些激酶 （比如MTORC1、MAPK1和AKT等） 的活性或其磷酸化水平明顯降低，即TNEA可能抑制了TFEB上游的激酶。也就是說(shuō)，TNEA或許通過(guò)調(diào)節(jié)TFEB上游的一些激酶活性從而來(lái)激活TFEB的磷酸化及其核轉(zhuǎn)運(yùn)，改善自噬-溶酶體途徑，降解APP和Aβ等，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，增加認(rèn)知功能。圖3 研究總結(jié)圖（CTFs：APP的羥基端（即C端）部分）  這項(xiàng)研究證明了“益智三針電針刺”，或“益智三針電針灸”，即TNEA，在AD動(dòng)物模型中的認(rèn)知增強(qiáng)作用。TNEA誘導(dǎo)全長(zhǎng)及C端APP、Aβ的降解，并抑制前額皮質(zhì)和海馬的膠質(zhì)細(xì)胞激活，阻止神經(jīng)炎癥的發(fā)生；在機(jī)制方面，TNEA通過(guò)抑制AKT-MAPK1-MTORC1通路激活下游TFEB，從而改善大腦中的自噬-溶酶體途徑，降解APP和Aβ，緩解神經(jīng)毒性，最終發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，增加認(rèn)知功能。當(dāng)然，該項(xiàng)研究還有一些未回答的問(wèn)題。（一）、盡管研究表明了TNEA誘導(dǎo)TFEB激活的可能性機(jī)制，然而還需要更很多證據(jù)來(lái)驗(yàn)證這種可能性，比如在特定腦區(qū)過(guò)表達(dá) （或提高） 這些激酶的活性；（二）、TFE3是另一種與TFEB具有相似功能的轉(zhuǎn)錄因子【14】，那么TNEA是否也能激活TFE3呢？換言之，TNEA是否特異性地激活TFEB？（三）、在其他不同穴位進(jìn)行電針刺治療是否會(huì)特異性地作用于TFEB或TFE3，或者是協(xié)同作用于兩者，從而在AD等神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用？總的來(lái)說(shuō)，該研究表明了“益智三針電針刺” （TNEA） 是一種很有希望的治療或輔助治療阿爾茲海默癥的潛在方法。論文鏈接： https://doi.org/10.1080/15548627.2021.1886720

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