脂肪組織是人體重要的能量貯存器官，這是一種松散的結締組織，主要由脂肪細胞組成。其主要作用是以“脂肪”的形式儲存能量，可為身體緩沖撞擊以及保存熱量。同時這也是一個內分泌器官，分泌脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子等等，還主動參與機體多種代謝和病理生理過程。

適量的脂肪組織為人體活動所必需，但過多或過少的脂肪組織均會引起代謝性疾病。比方說，脂肪過多會引發(fā)一系列嚴重的健康問題，包括心血管疾病、2 型糖尿病，骨關節(jié)炎等疾病。近日，來自加州大學舊金山分校（UCSF）表示已經找到一種將儲存卡路里的白色脂肪細胞轉化為燃燒卡路里的米色脂肪細胞的新方法。在研究中，他們發(fā)現(xiàn)，在轉基因小鼠模型中，只需限制白色脂肪細胞中一種稱之為 KLF-15 的蛋白質產生，即可將白色脂肪細胞轉化為米色脂肪。

這項結果闡明了白色脂肪細胞的特異性儲存維持途徑，有潛力為肥胖癥和代謝相關疾病提供新療法。

（來源：The Journal of Clinical Investigation）

本文的資深作者是加州大學舊金山分校兒科內分泌科 Walter L. Miller 杰出教授Brian Feldman，一作是該實驗室的博士后研究員Liang Li。Brian Feldman 實驗室的研究重點是闡明未知調節(jié)和決定干細胞命運和分化的旁分泌和內分泌信號通路，尤其是識別調節(jié)身體組成和新陳代謝的新通路；Liang Li 在北京協(xié)和醫(yī)學院獲得生物化學和分子生物學博士學位，博士期間專注于調節(jié)神經發(fā)生和皮質發(fā)生的表觀遺傳因素，目前重點研究米色脂肪細胞生物發(fā)生的分子機制。

更安全且持久，刪除 KLF-15 可燃燒脂肪

機體主要有兩種類型的脂肪，即白色脂肪和棕色脂肪，另外還存在少量的米色脂肪。白色脂肪主要負責把多余的脂肪存儲在體內，用于能量儲備；而棕色脂肪負責分解白色脂肪，燃燒能量釋放熱量，有助于維持體溫。

米色脂肪是科學家于 2015 年在成年人體中發(fā)現(xiàn)的一類脂肪，通常認為這類脂肪兼具白色脂肪和棕色脂肪的功能，并能在兩者之間轉換。在外部刺激下它們可以燃燒能量，同時與成簇生長的棕色脂肪細胞不同，米色脂肪細胞嵌在白色脂肪沉積物中。

該團隊在接受采訪時表示，“現(xiàn)在還沒有完全確定這些米色脂肪細胞的確切起源，人們無法確認它們是否來自不同的祖細胞群或者與白色脂肪細胞有共同的祖細胞，還是由白色脂肪細胞轉化而來，這些都是有待繼續(xù)深入探究的問題。”

圖 | Liang Li（來源：Brian Feldman 實驗室官網）

人類和許多其他哺乳動物出生時就帶有棕色脂肪，這有助于它們在出生后維持體溫。但是，人類嬰兒的棕色脂肪在出生后的第一年就會消失，而米色脂肪仍然存在。人類可以自然地將白色脂肪細胞轉變?yōu)槊咨炯毎?，以應對飲食或寒冷環(huán)境。也因此，米色脂肪細胞被視為潛在治療肥胖癥和糖尿病的新作用靶細胞。

在此背景下，研究人員試圖通過誘導干細胞分化為成熟的米色脂肪細胞模擬這種現(xiàn)象。不過，干細胞比較稀少。在這項研究中，該團隊設想是否可以找到一個調控開關將白色脂肪細胞直接轉化為米色脂肪細胞。他們從早期試驗中了解到，KLF-15 蛋白質在新陳代謝和脂肪細胞功能中發(fā)揮著重要作用，然后嘗試研究 KLF-15 蛋白質在小鼠體內如何發(fā)揮作用，小鼠終生都保留著棕色脂肪。

KLF-15 是一種鋅指蛋白轉錄因子，最初發(fā)現(xiàn)其在心臟功能調控中的作用。近年來，研究表明 KLF15 在多種組織中廣泛表達，尤其是在肝臟、骨骼肌和脂肪組織中，并在多種代謝過程中發(fā)揮關鍵作用，包括增強胰島素敏感性、調節(jié)脂肪生成、脂質儲存等等。

在試驗中，他們發(fā)現(xiàn)，KLF-15 在白色脂肪細胞中的含量遠低于在棕色脂肪細胞或米色脂肪細胞中的含量，不過令人驚訝的是，這一蛋白在棕色脂肪組織中的表達水平比在白色脂肪組織低約 75%。研究團隊指出，這種在細胞層面和組織層面的差異具有生理意義，并提出了可能需要下調 KLF-15 水平才能使棕色脂肪正常運作。

隨后，研究團隊培育了刪除 KLF-15 的白色脂肪細胞小鼠，發(fā)現(xiàn)這些小鼠的脂肪細胞顏色從白色變?yōu)槊咨?/strong>這些脂肪細胞不僅從一種形態(tài)轉變?yōu)榱硪环N形態(tài)，而且如果沒有這種蛋白質的情況下，這些脂肪細胞的默認狀態(tài)似乎是米色脂肪細胞。這提示刪除 KLF-15 可能用于燃燒體內存儲的脂肪，從而達到減肥效果。

（來源：上述論文）

接下來，該團隊決定分析 KLF-15 發(fā)揮作用的具體機制，他們培養(yǎng)了人類脂肪細胞，發(fā)現(xiàn)這種蛋白質控制著一種名為 ADRB1 的受體豐度，其有助于維持能量平衡。“我們發(fā)現(xiàn)，刪除 KLF-15 會破壞白色脂肪細胞特性的維持并誘導 ADRB1 表達，這足以誘導米色脂肪細胞的特性，KLF-15 對 ADRB1 的直接調控是這一過程的關鍵分子機制。這一機制在小鼠模型中具有系統(tǒng)性影響，并且在原代人類脂肪細胞中是保守穩(wěn)定的?！?/p>

此前，科學家們已經發(fā)現(xiàn)刺激相關受體 ADRB3 可以讓小鼠減肥，不過后續(xù)靶向該受體的藥物在人體臨床試驗中的效果并不理想。這主要是因為，ADRB3 在小鼠棕色脂肪激活中發(fā)揮了重要作用，但是，無法在人類棕色脂肪中檢測到 ADRB3 的表達。而 ADRB1 是人棕色脂肪組織中的主要腎上腺素受體，也因此該團隊認為針對人類 ADRB1 受體的藥物更有可能發(fā)揮作用，且這種方法可能比抑制食欲和血糖的新型注射減肥藥更具有顯著優(yōu)勢。

“這一策略或許可以避免惡心等副作用，因為它的作用僅限于脂肪沉積，而不會影響腦部。此外，由于脂肪細胞的壽命相對較長，治療效果可能會持續(xù)更長時間?！?/strong>

不過，研究人員也提醒到，這些發(fā)現(xiàn)雖然有潛力對肥胖癥產生理想的治療效果，但是還在起步階段，需要進一步的試驗驗證可行性以及探索這種方法在人體中的效果。

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