編者按：

每年的 10 月10 日是世界精神衛(wèi)生日。越來越多的研究表明，精神健康與身體健康之間存在緊密的關(guān)系。近年來，菌群-腸-腦軸的發(fā)現(xiàn)為我們從“腸”計(jì)議解決精神健康問題，提供了理論支持。當(dāng)前，大量的研究人員和產(chǎn)業(yè)人士正在積極探索益生菌在精神健康方面的功效，挖掘潛在的精神益生菌。

今天，我們共同關(guān)注精神益生菌，特別邀請雀巢健康科學(xué)消費(fèi)者保健品業(yè)務(wù)部高級品牌經(jīng)理徐海蒂博士為我們剖析精神益生菌的最新研究和產(chǎn)業(yè)進(jìn)展。希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。

世界衛(wèi)生組織（ WHO ）設(shè)立每年的 10 月 10 日為世界精神衛(wèi)生日 （ World Mental Health Day ）。精神衛(wèi)生，從英文原詞看也可以理解為是精神健康1。

根據(jù) WHO 官網(wǎng)，精神健康被定義為是個人福祉和有效運(yùn)作的基礎(chǔ)。它不僅僅是沒有精神障礙；它是一種思考、學(xué)習(xí)和理解一個人的情緒和他人的反應(yīng)的能力。精神健康是一種平衡狀態(tài)，既是人內(nèi)部，也是與環(huán)境間的平衡狀態(tài)。身體、心理、社會、文化、心靈和其他相關(guān)的因素參與產(chǎn)生這種平衡。精神健康和身體健康之間有著不可分割的聯(lián)系2。 

在中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會精神衛(wèi)生分會 2019 年學(xué)術(shù)會議上，國家衛(wèi)健委主任委員謝斌在致辭中指出，“當(dāng)前衛(wèi)生事業(yè)正從滿足醫(yī)療需求向滿足健康需求轉(zhuǎn)變，關(guān)注對象從嚴(yán)重精神障礙患者逐步拓展到全人群、全生命周期，在生命每一個階段都將預(yù)防作為優(yōu)先事項(xiàng)”，凸顯出精神健康的重要性3。

而早在 2015 年，Nature 雜志就發(fā)表過一篇題為“Mental Health: Thinking from the Gut ”的短文，為針對精神健康問題，從 “腸” 計(jì)議，提供了科學(xué)理論依據(jù)上的總結(jié)4。近年來，關(guān)于腦腸軸的研究則提供了更加充分的理論支持。

圖1. Pubmed搜索“Gut Brain Axis”的結(jié)果。

腸腦軸領(lǐng)域的研究在最近十年內(nèi)如火如荼地開展。在 PubMed 里輸入“Gut Brain Axis”三個詞進(jìn)行搜索，可以得到 3800 多篇科學(xué)文獻(xiàn)結(jié)果。其中，2013 年是一個關(guān)鍵的拐點(diǎn)，從 2013 年開始每年的論文發(fā)表數(shù)呈現(xiàn)出陡峭上升的趨勢（圖1）。

腸道微生物可以通過產(chǎn)生次級代謝產(chǎn)物、代謝前體、免疫信號和迷走神經(jīng)信號，以及激活下丘腦-垂體-腎上腺（ HPA ）軸，深入影響大腦的生理和功能5。而補(bǔ)充“好細(xì)菌”或益生菌，或許能恢復(fù)菌群及其信號，維持腸壁的完整性和與大腦交流的能力 （圖2）6。

因此，腦-腸-菌群軸被認(rèn)為是能為精神病患者提供創(chuàng)新療法的新范式，其重點(diǎn)是在臨床層面上系統(tǒng)性鑒別出精神益生菌（psychobiotics）。精神益生菌指被攝入足夠數(shù)量時呈現(xiàn)精神健康益處的活細(xì)菌，能為與壓力相關(guān)的焦慮和抑郁癥提供新療法，在臨床前研究中或可發(fā)現(xiàn)對行為、腸道通透性、神經(jīng)活性有益處和減少促炎癥與應(yīng)激反應(yīng)的菌株7。

圖2. 腸道與大腦之間存在著復(fù)雜的互作。圖片來源：Nature . 2016 May 19; 533(7603): S104-6）。

2019 年的一篇綜述文章總結(jié)了當(dāng)前用于焦慮、抑郁和壓力的精神益生菌菌株（表1）8。通過表格，可以發(fā)現(xiàn)當(dāng)前精神益生菌主要集中在乳桿菌屬和雙歧桿菌屬，且不同菌株具有各自特定的精神健康益處：

表1.精神益生菌

由于益生菌可能以菌株特異性的方式影響抑郁癥，所以我們不能單純地認(rèn)為目前的證據(jù)是支持了益生菌這個大品類抗抑郁的作用，而需要強(qiáng)調(diào)特定的益生菌菌株、個體間的腸道微生物群變異和抑郁癥亞型之間的對應(yīng)關(guān)系9。

基于此，筆者對 2020 年 9 月至 2021 年 7 月間發(fā)表的十篇關(guān)于某一特定精神益生菌菌株或菌株組合的科學(xué)證據(jù)和機(jī)理研究進(jìn)行了簡要總結(jié)（表2）。

表2.益生菌在精神健康方面作用的總結(jié)（部分）。

來自臺灣的 Tsai Ying-Chieh 研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的植物乳桿菌 PS128，在動物模型和人體試驗(yàn)中均證明了其針對不同精神健康問題的益處，包括可能有助于預(yù)防帕金森病并作為輔助治療10,11，以及改善高壓力工作人群的心理健康12。

后者曾引起廣泛的社會關(guān)注和媒體報道。該研究團(tuán)隊(duì)在今年 7 月底發(fā)表的最新研究中，發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌 PS128 可促進(jìn)腸道運(yùn)動、粘蛋白的產(chǎn)生和血清素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)13。該團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)立了臺灣益生菌企業(yè)——益福生醫(yī)，以促進(jìn)科研成果的商業(yè)化。

副干酪乳桿菌 Lpc-37 作為一株經(jīng)典商業(yè)益生菌已被廣泛應(yīng)用。2020 年 11 月發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照臨床研究賦予了它潛在精神益生菌的新功效，特別發(fā)現(xiàn)其可以減少女性的感知壓力，促進(jìn)高壓力應(yīng)激組參與者的感知健康和睡眠相關(guān)的恢復(fù)14。該研究暗示我們精神益生菌或許不僅具有菌株特異性，還具有性別特異性。筆者認(rèn)為 “性別特異性”是非常值得深入研究的一點(diǎn)，可為產(chǎn)業(yè)界開發(fā)更有人群針對性的產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)營養(yǎng)層面的進(jìn)步提供科學(xué)理論支持。

近年，內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)的張和平團(tuán)隊(duì)報道了植物乳桿菌 P-8 緩解成年人壓力和焦慮的功效，并對腸道宏基因組在此功效上的作用進(jìn)行了深入探索。最新研究成果表明，該菌株的有益效應(yīng)不僅依賴于腸道微生物多樣性的變化，更重要的是對腸道宏基因組進(jìn)行了功能基因水平上的調(diào)控15。

接下來幾個菌株的研究還處在動物模型階段，但其結(jié)果為后續(xù)的深入研究提供了有力證據(jù)。

因?yàn)槟承┤樗釛U菌和雙歧桿菌菌株可以產(chǎn)生伽瑪-氨基丁酸，所以研究人員推測其是精神益生菌的良好候選菌株，因此選擇了植物乳桿菌 90sk 和青春雙歧桿菌 150 進(jìn)行了探究。研究結(jié)果確定，小鼠攝入益生菌組合 2 周減少了強(qiáng)迫游泳測試中的抑郁樣行為；其效果與氟西汀相似16。

另一個研究進(jìn)一步確定了一種潛在的精神益生菌株約氏乳桿菌 BS15 可以通過調(diào)節(jié)腸道炎癥和通透性，來預(yù)防心理應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠記憶功能障礙。這些發(fā)現(xiàn)為揭示其作用機(jī)理提供了更多的證據(jù)17。

江南大學(xué)的王剛團(tuán)隊(duì)在今年 4 月和 5 月連續(xù)發(fā)表兩篇關(guān)于短雙歧桿菌 CCFM1025 的研究論文，分別揭示其在阿爾茲海默癥（AD）老鼠模型中對認(rèn)知的有益影響，以及在慢性壓力應(yīng)激老鼠模型中顯著降低抑郁樣行為和神經(jīng)系統(tǒng)異常18,19。

筆者期待在未來的科研成果產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程中，上述具有極大潛力的菌株可以參考同行案例成功實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，更多地造福有相關(guān)需求的病人和消費(fèi)者。

根據(jù) 6 月 24 日 WholeFoods 雜志的一篇報道，在線搜索詞‘最佳治療焦慮的益生菌’同比增長了 85% 。截至 5 月底，美國疾病控制和預(yù)防中心報告稱，45% 的美國人已經(jīng)完全接種了疫苗。因此，“人們自然會把注意力從免疫問題中撤回一點(diǎn)，以討論與大腦相關(guān)的話題，比如焦慮和認(rèn)知改善?！惫雀璧乃阉髭厔荩绹貐^(qū)）證實(shí)了這一點(diǎn)，顯示對搜索詞“益生菌和情緒”的興趣幾乎是“益生菌和免疫”的兩倍20。

產(chǎn)業(yè)界在過去一年也回應(yīng)了這種來自消費(fèi)者的強(qiáng)烈需求。很多醫(yī)療和消費(fèi)者保健領(lǐng)域的公司正在積極將科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為臨床干預(yù)手段或消費(fèi)者保健產(chǎn)品，既有大型跨國公司的相關(guān)業(yè)務(wù)部門，也有微生物初創(chuàng)公司（表3）。

表3.精神益生菌相關(guān)的產(chǎn)業(yè)動態(tài)（部分）。

2020 年 10 月份，植物乳桿菌PS128 獲得美國 GRAS 認(rèn)證。該菌株屬于臺灣益生菌企業(yè)益福生醫(yī)，在全球銷售超過 40 個國家。去年 12 月份，墨西哥領(lǐng)先的制藥公司 M8 Pharmaceuticals 獲得 PS128 在巴西和墨西哥的獨(dú)家銷售權(quán)益21。

2020 年11月下旬，Lallemand 透露了一款益生菌配方 Lacidofil 在早期生命應(yīng)激方面的最新研究成果，并建議更多臨床研究可以深挖由早期生命應(yīng)激驅(qū)動的成年期焦慮癥這個課題。Lacidofil 是兩株益生菌的組合，具體為鼠李糖乳桿菌 Rosell-11 和瑞士乳桿菌 Rosell-5222。 

今年 3 月初，Modere 宣布在北美和大洋洲推出下一代腸道健康補(bǔ)充劑，Modere Axis? TreBiotic with Microbiome Matrix? 。Microbiome Matrix? 是一種獨(dú)特的科學(xué)研究的營養(yǎng)成分復(fù)合物，協(xié)同作用于支持胃腸道健康、腸道屏障完整性、大腦和認(rèn)知健康等23。

今年 3 月底，腦-腸軸新藥研發(fā)公司 Kallyope 宣布完成 1.12 億美元的 C 輪融資，以推進(jìn)在研產(chǎn)品組合進(jìn)入臨床開發(fā)階段24 。

今年3月份，雀巢健康科學(xué)公司利用“益生菌長雙歧桿菌 NCC3001 降低腸易激綜合征患者的抑郁評分并改變大腦活動”的臨床試驗(yàn)結(jié)果25，推出了一款新產(chǎn)品 Happy Spring。在中國市場上去年引入了情緒益生菌 Mood+，含有包括瑞士乳桿菌 R0052、長雙歧桿菌 R0175 和副干酪乳桿菌 Lpc-37 在內(nèi)的 16 株菌，以及緩解壓力和焦慮的南非醉茄。

今年 4 月初，生物技術(shù)公司 Axial Biotherapeutics 宣布了其候選藥物 AB-2004 的 1b/2a 期臨床試驗(yàn)的陽性數(shù)據(jù)結(jié)果。該藥物通過口服給藥去除胃腸道中的某些代謝物以治療自閉癥譜系障礙（ASD）26。

今年 4 月中旬，法國生物科技公司 LNC Therapeutics 獲得授權(quán)可使用一株特定腸道菌群用于治療抑郁癥、焦慮癥等精神類疾病。LNC 一直在深入研究 Christensenella 細(xì)菌是如何影響心理健康的27。

近期，又一家微生物初創(chuàng)公司 Scioto Biosciences 宣布針對自閉癥的活體生物藥 SB-121 的 1b 臨床試驗(yàn)正式啟動。

除了上述公司， Kaneka、HealthAid America 和 OptiBiotix 等公司也在積極投身于該領(lǐng)域，開發(fā)各種可以緩解焦慮、降低壓力的益生菌相關(guān)產(chǎn)品20。

盡管，我們已經(jīng)有了很多新發(fā)現(xiàn)和新進(jìn)展，但是迄今為止，該領(lǐng)域的很多工作都是在動物模型中進(jìn)行的，因此，確定這些結(jié)論是否能夠應(yīng)用于人類是至關(guān)重要，且具有挑戰(zhàn)性的。

正如“精神益生菌之父”Cryan 和 Dinan 在今年 5 月初發(fā)表的一篇綜述觀點(diǎn)所言，精神益生菌代表了新型抗抑郁藥物進(jìn)化方向，但是同時也要注意，“雖然一些精神益生菌在治療抑郁癥方面顯示出了療效，但其他細(xì)菌也產(chǎn)生了陰性結(jié)果。需要更大規(guī)模、設(shè)計(jì)良好的研究”28。

筆者認(rèn)為，除了精神益生菌，還有其他一些功能性成分也對改善精神健康非常有幫助，并且有些是來自于傳統(tǒng)草本醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，有著悠久的臨床應(yīng)用歷史和真實(shí)世界案例，比如南非醉茄、纈草等。這些天然成分可以與益生菌進(jìn)行科學(xué)復(fù)配來開發(fā)不同細(xì)分方向的豐富產(chǎn)品線。市場上已經(jīng)有類似產(chǎn)品的存在，筆者相信在未來的市場上，會有更多精神益生菌和其他作用于腸腦軸的分子或功能性食物配方產(chǎn)品被開發(fā)出來，讓“從腸計(jì)議”成為幫助人類對抗精神疾病和健康問題的重要有效手段。

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作者｜徐海蒂博士，雀巢健康科學(xué)消費(fèi)者保健品業(yè)務(wù)部高級品牌經(jīng)理，美國普渡大學(xué)食品科學(xué)系博士，主要研究方向?yàn)樯攀忱w維精細(xì)結(jié)構(gòu)與發(fā)酵特性之間的關(guān)系及其在腸道健康的應(yīng)用。在食品科學(xué)與營養(yǎng)健康領(lǐng)域擁有近十五年的科研和行業(yè)經(jīng)驗(yàn)。

審校｜617

編輯｜三木

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網(wǎng)址: 聚焦精神益生菌：精神健康，從 “腸” 計(jì)議 http://www.u1s5d6.cn/newsview194800.html