一次偶然的劇烈運動后，運動部位的肌肉會又酸又痛。很多人認為，這背后的“罪魁禍首”是乳酸。

從癌癥研究的角度看，乳酸遠比我們認為的復雜——乳酸可能與癌癥伴發(fā)的惡病質(zhì)有驚人的聯(lián)系。

近日，中國科學家發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的循環(huán)乳酸水平升高可能是產(chǎn)生癌癥惡病質(zhì)、讓患者暴瘦的“真兇”。它使得患者對癌癥治療耐受性降低，生存期銳減。相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然-代謝》。

那么，研究人員是如何“擒”住這一“兇手”的？

尋找“真兇”

一些癌癥患者形銷骨立，這與癌癥常見并發(fā)癥惡病質(zhì)有關(guān)。

惡病質(zhì)，也叫惡液質(zhì)，是一種多發(fā)于癌癥等重疾患者中的全身性代謝疾病。臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，惡病質(zhì)會影響約50%~80%的癌癥患者，導致20%的癌癥相關(guān)死亡。

“惡病質(zhì)不僅會導致患者體重下降，還會導致營養(yǎng)不良、全身性能量耗竭、免疫系統(tǒng)功能減弱?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺⒈本┐髮W未來技術(shù)學院研究員胡新立說，這增加了患者術(shù)后感染風險，使藥物副作用更容易出現(xiàn)，甚至嚴重影響器官的正常功能，讓患者在面對癌癥及治療的挑戰(zhàn)時身心脆弱，生活質(zhì)量和生存能力變差。

然而，一直以來，惡病質(zhì)發(fā)生的機制并不清楚，其臨床治療也缺乏有效手段。

胡新立介紹，目前全球只有一款針對惡病質(zhì)的藥物——阿那莫林在日本上市。它可以短期內(nèi)改善病人的食欲，但由于無法實質(zhì)性地改善病人肌肉力量、提高生存率，暫未在歐盟和美國獲得批準。

惡病質(zhì)究竟是如何發(fā)生的？帶著這個問題，研究團隊踏上了長達5年的“緝兇”之路。

“癌細胞為了快速增殖會大量攝取葡萄糖，并產(chǎn)生大量的乳酸，這被稱為‘瓦博格效應’?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺⒈本┐髮W未來技術(shù)學院教授肖瑞平告訴《中國科學報》，他們從這個效應出發(fā)，對惡病質(zhì)患者和小鼠血液中的代謝物進行了無偏篩查，經(jīng)過長時間追蹤，終于讓“真兇”——乳酸浮出水面。

為了使結(jié)論更有說服力，研究團隊構(gòu)建了多種患有惡病質(zhì)的小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)，被植入癌細胞的小鼠會表現(xiàn)出明顯的體重減輕、白色脂肪組織和骨骼肌質(zhì)量減少狀況，而循環(huán)乳酸水平會隨著腫瘤的生長逐漸提高。

進一步實驗表明，持續(xù)給予小鼠乳酸，使其血液中的乳酸水平與出現(xiàn)惡病質(zhì)時的水平相當，即便小鼠體內(nèi)沒有腫瘤，它們也會出現(xiàn)惡病質(zhì)的癥狀。這表明乳酸本身確實可以引發(fā)惡病質(zhì)。

治療新出路

乳酸究竟是如何引發(fā)惡病質(zhì)的？要消除其對癌癥患者的影響，就要了解它的“作案”途徑。

研究團隊結(jié)合此前的研究發(fā)現(xiàn)，乳酸的受體GPR81，即細胞上感受乳酸的蛋白分子，在其中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

他們發(fā)現(xiàn)，乳酸能通過與表達在白色脂肪組織上的受體GPR81結(jié)合，刺激脂肪組織褐變和脂肪分解，從而導致肌肉萎縮和體重減輕。“我們發(fā)現(xiàn)，沒有乳酸受體GPR81的小鼠即使長了腫瘤，也不會出現(xiàn)體重下降、脂肪減少和肌肉萎縮等現(xiàn)象。”肖瑞平說。

“惡病質(zhì)對患者的生活質(zhì)量和生存概率有很大影響。”胡新立說，此次研究發(fā)現(xiàn)阻斷乳酸受體GPR81可以限制腫瘤引起的機體能量耗竭，為更多惡病質(zhì)患者帶來希望。

不過，胡新立表示，阻斷乳酸“幫兇”GPR81受體，并不意味著要“完全消滅它”。該受體不僅在脂肪組織上表達，而且在神經(jīng)系統(tǒng)和多種腺體中均有較高的表達，有多重重要的生理作用。即使只在脂肪組織中“直接去除”，也會引起機體代謝紊亂。因此，通過靶向治療控制被過度激活的乳酸/GPR81信號將是更好的方式。

研究還發(fā)現(xiàn)，乳酸受體GPR81對促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有重要作用，因此靶向該受體的抑制劑可能會產(chǎn)生“一箭雙雕”的效果，即起到抗癌和改善惡病質(zhì)的雙重作用。

那么，乳酸水平變化可否用于健康人的體重調(diào)控？

胡新立告訴記者，正常生理情況下的乳酸水平改變對機體代謝的影響是團隊研究的重要內(nèi)容之一，不過運動的減肥效果是否依賴乳酸/GPR81這一系統(tǒng)尚需進一步研究。

臨床轉(zhuǎn)化尚需時日

“這項研究拓展了我們對乳酸信號、脂肪組織功能和癌癥惡病質(zhì)的認知。”美國康奈爾大學教授Marcus D. Goncalves在同期發(fā)表的“新聞觀點”文章中表示，這一發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)靶向GPR81的惡病質(zhì)新療法、新手段。

盡管乳酸受體GPR81是一個很有臨床轉(zhuǎn)化潛力的靶點，但長期致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學的肖瑞平表示，將基礎研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應用，是一個復雜且具有挑戰(zhàn)性的過程，這項研究成果也不例外。

例如，在技術(shù)轉(zhuǎn)化方面，這項研究雖然發(fā)現(xiàn)了治療靶點，但只有“靶子”還遠遠不夠，還需要開發(fā)出可用的藥物，對藥物的安全性、有效性、生產(chǎn)工藝等進行研究和改進?！斑@個過程需要不同領(lǐng)域的專業(yè)知識、大量的資源，以及‘產(chǎn)—學—研—醫(yī)—政—用’構(gòu)成的良好生態(tài)系統(tǒng)?！彼f。

“惡病質(zhì)患者通常較為虛弱，樣本獲取比較困難?！焙铝⒄f，“特別感謝為這一研究提供寶貴樣本的患者們，他們的付出為我們的研究提供了重要支持，也為更多的惡病質(zhì)患者帶來了希望?！?/p>

胡新立表示，研究團隊將進一步探討生理性乳酸水平變化對機體代謝的意義，以及惡病質(zhì)中骨骼肌萎縮與乳酸的直接關(guān)系。他們還將開發(fā)GPR81拮抗劑，以填補目前靶向GPR81抑制劑的空白。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s42255-024-01011-0

《中國科學報》 (2024-03-29 第1版 要聞)

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網(wǎng)址: 緝拿癌癥暴瘦的“真兇”——乳酸—新聞—科學網(wǎng) http://www.u1s5d6.cn/newsview22797.html