首頁資訊癌癥暴瘦“擒兇”記—論文—科學(xué)網(wǎng)

癌癥暴瘦“擒兇”記—論文—科學(xué)網(wǎng)

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2024年11月21日 09:36

癌癥暴瘦“擒兇”記科學(xué)家揭示乳酸影響癌癥惡病質(zhì)發(fā)病機制

你是否有過這樣的經(jīng)歷：一次偶然的劇烈運動后，運動部位的肌肉又酸又痛，手臂難以抬起，甚至走起路來腿也像機器人般僵硬到“步履維艱”？很多人認為，這背后的“罪魁禍?zhǔn)住笨赡苁侨樗帷?/p>

劇烈運動后，肌肉產(chǎn)生的乳酸堆積會造成肌肉酸痛的癥狀。不過，當(dāng)乳酸的身影從體育場轉(zhuǎn)到癌癥研究的舞臺上，它的角色遠比我們認為的更復(fù)雜——乳酸可能與癌癥伴發(fā)的惡病質(zhì)有著驚人的聯(lián)系。

近日，中國科學(xué)家在發(fā)表于《自然—代謝》的研究中發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的循環(huán)乳酸水平升高或是產(chǎn)生癌癥惡病質(zhì)讓患者暴瘦的“真兇”，從而讓患者對癌癥治療耐受性降低，生存期銳減。

他們是如何“擒”住這一“兇手”的？《中國科學(xué)報》采訪了論文兩位通訊作者、北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院院長肖瑞平和研究員胡新立。

尋找“真兇”

一些癌癥患者會極度消瘦、形銷骨立，這與癌癥常見并發(fā)癥“惡病質(zhì)”有關(guān)。

惡病質(zhì)，也叫惡液質(zhì)，是一種多發(fā)生于癌癥等重疾患者中的全身性代謝疾病。臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，惡病質(zhì)會影響約50%~80%的癌癥患者，約占癌癥相關(guān)死亡的20%。

“惡病質(zhì)不僅僅會導(dǎo)致患者體重下降，還會導(dǎo)致營養(yǎng)不良、全身性能量耗竭、免疫系統(tǒng)功能減弱?！闭撐耐ㄓ嵶髡吆铝⒄f，這會讓患者術(shù)后感染風(fēng)險增加，更容易出現(xiàn)藥物副作用，甚至嚴(yán)重影響器官的正常功能，讓患者在面對癌癥及治療的挑戰(zhàn)時生理上和心理上都更加脆弱，因此生活質(zhì)量和生存能力都變差。

然而，一直以來，惡病質(zhì)發(fā)生的機制并不清楚，其臨床治療也缺乏有效的手段。

胡新立介紹，目前全球只有一款針對惡病質(zhì)的藥物阿那莫林在日本上市，它可以短期內(nèi)改善病人的食欲，但由于無法實質(zhì)性地改善病人肌肉力量和延長生存率，暫未通過歐盟和美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。

惡病質(zhì)究竟如何發(fā)生？帶著這個問題，研究團隊踏上了長達5年的“緝兇”之路。

“癌細胞為了快速增殖會大量攝取葡萄糖，并產(chǎn)生大量的乳酸，即‘瓦博格效應(yīng)’。”肖瑞平向《中國科學(xué)報》解釋，他們從這個效應(yīng)出發(fā)，對惡病質(zhì)患者和小鼠血液中的代謝物進行了無偏篩查，經(jīng)過長時間追蹤，終于讓“真兇”——乳酸浮出水面。

為了使結(jié)論更有說服力，研究團隊構(gòu)建了多種患有惡病質(zhì)的小鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)，被植入癌細胞的小鼠會表現(xiàn)出明顯的體重減輕、白色脂肪組織和骨骼肌質(zhì)量減少，而循環(huán)乳酸水平會隨著腫瘤的生長逐漸增加。

進一步實驗表明，持續(xù)給予小鼠乳酸，使小鼠血液中乳酸保持在惡病質(zhì)時的水平，它們會出現(xiàn)惡病質(zhì)的癥狀，即使小鼠體內(nèi)沒有腫瘤。這表明乳酸本身確實可以誘發(fā)惡病質(zhì)。

治療新出路

乳酸究竟如何引發(fā)惡病質(zhì)？要解除這個“兇手”對癌癥患者的影響，就要了解它的“作案”途徑。

研究團隊結(jié)合此前的研究發(fā)現(xiàn)，乳酸的受體GPR81，即細胞上感受乳酸的蛋白分子，在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

他們發(fā)現(xiàn)，乳酸能通過與表達在白色脂肪組織的受體GPR81結(jié)合，刺激脂肪組織的褐變和脂肪分解，從而導(dǎo)致肌肉萎縮和體重減輕?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)，沒有乳酸受體GPR81的小鼠在長了腫瘤之后，也不會發(fā)生體重下降、脂肪減少和肌肉萎縮等現(xiàn)象?！毙と鹌秸f。

“惡病質(zhì)對患者的生活質(zhì)量和生存幾率有著嚴(yán)重的影響?！焙铝⒄f，此次研究發(fā)現(xiàn)阻斷乳酸受體GPR81可限制腫瘤引起的機體能量耗竭，無疑為更多惡病質(zhì)患者帶來了希望。

不過，胡新立表示，阻斷幫助乳酸“行兇”的GPR81受體，并不意味著要“完全消滅它”。該受體不僅在脂肪組織上表達，在神經(jīng)系統(tǒng)和多種腺體中均有較高的表達，有多重重要的生理作用。即使是只在脂肪組織中的“直接去除”，也會引起機體代謝紊亂。為此，通過靶向治療，控制被過度激活的乳酸/GPR81信號會是更好的方式。

研究還發(fā)現(xiàn)乳酸受體GPR81對促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有重要作用，因此，靶向該受體的抑制劑或能“一箭雙雕”——起到抗癌和改善惡病質(zhì)的雙重作用。

“由于惡病質(zhì)患者通常較為虛弱，樣本獲取比較困難，特別感謝為我們的研究提供了寶貴樣本的患者們，他們的付出為我們的研究提供了重要支持，也為更多的惡病質(zhì)患者帶來了希望。”胡新立說。

那么，乳酸水平變化可否用于健康人的體重調(diào)控？

胡新立表示，正常生理情況下的乳酸水平改變對機體代謝的影響也是團隊研究的重要范疇之一，不過，運動的減肥效果是否依賴乳酸/GPR81這一系統(tǒng)尚需進一步研究。

臨床轉(zhuǎn)化需深入研究

“這項拓展了我們對乳酸信號、脂肪組織功能和癌癥惡病質(zhì)的認知?！泵绹的螤柎髮W(xué)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院教授Marcus D. Goncalves在同期發(fā)表的新聞觀點文章中表示，基于這一發(fā)現(xiàn)將有助開發(fā)靶向GPR81的惡病質(zhì)新療法、新手段。

盡管乳酸受體GPR81是一個很有臨床轉(zhuǎn)化潛力的靶點，但長期致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的肖瑞平表示，將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用是一個復(fù)雜而具有挑戰(zhàn)性的過程，對于這項研究也是如此。

例如，在技術(shù)轉(zhuǎn)化方面，這項研究發(fā)現(xiàn)雖然發(fā)現(xiàn)了治療靶點，但光有“靶子”還遠遠不夠，還需要開發(fā)出可用的藥物，對藥物的安全性、有效性、生產(chǎn)工藝等進行研究和改進?！斑@個過程需要整合不同領(lǐng)域的專業(yè)知識、耗費大量的資源，還需要‘產(chǎn)-學(xué)-研-醫(yī)-政-用’所構(gòu)成的良好生態(tài)系統(tǒng)才能夠?qū)崿F(xiàn)?！彼f。

肖瑞平表示，盡管我國基礎(chǔ)研究成果豐碩，無論是發(fā)表論文的數(shù)量、還是獲批專利的數(shù)量都有大幅增長，但目前資本不足、臨床研究人才短缺等狀況依然會導(dǎo)致這些成果的轉(zhuǎn)化過程受阻。未來，隨著轉(zhuǎn)化機制的成熟、國家政策支持力度加大，將有助推動轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展。

下一步，胡新立表示，研究團隊將進一步探討生理性的乳酸水平變化對機體代謝的意義，以及惡病質(zhì)中骨骼肌萎縮與乳酸的直接關(guān)系。他們還將開發(fā)GPR81拮抗劑，以填補目前靶向GPR81抑制劑的空白。