本世紀(jì)初及上世紀(jì)60年代初發(fā)生在西方的“反應(yīng)停事件”，曾如同一顆原子彈引起世界性軒然大波和憂慮：如果藥品中的有害成份不能被及時(shí)檢測發(fā)現(xiàn)，人類的健康有何保障？是否擁有有效的檢測方法和手段，從而避免60年代的藥物悲劇再現(xiàn)？

“反應(yīng)停事件”背后的罪魁

“反應(yīng)停事件”也稱“沙利度胺事件”，其影響并不亞于中國的“毒奶粉事件”。只不過中國的“毒奶粉”是人為添加的，而西方的“反應(yīng)停藥物”是由于當(dāng)時(shí)的科學(xué)技術(shù)水平的落后而造成的。

1957年10月，一種新型的藥物沙利度胺風(fēng)靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲。受制于當(dāng)時(shí)的科技水平，藥品生產(chǎn)廠家宣稱其是“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，反應(yīng)停成為“孕婦的理想選擇”。但很快，人們發(fā)現(xiàn)服用了反應(yīng)停的孕婦生出的嬰兒很多四肢殘缺。雖然各國當(dāng)即停止了反應(yīng)停的銷售，但這一事件最終導(dǎo)致全世界誕生約1.2萬畸形兒，俗稱“海豹嬰兒”。

后來的研究找到罪魁禍?zhǔn)?，發(fā)現(xiàn)沙利度胺實(shí)際上是由兩種非常相似的化學(xué)物組成，相似的就像我們的左右手一樣，難以區(qū)別，俗稱手性化合物。其右手化合物（R-構(gòu)型）具有抑制妊娠反應(yīng)活性，而左手化合物（S-構(gòu)型）有致畸性，罪魁禍?zhǔn)拙褪撬?！而在?dāng)時(shí)，一方面，科學(xué)界尚不知道長得非常相似的兩個(gè)化合物在生物體內(nèi)有這么大的差異；另一方面，即使知道它們的差異，由于檢測手段的落后，也無法分辨哪個(gè)是左手化合物，哪個(gè)是右手化合物。

很明顯，研究手性化合物對于科學(xué)研究以及人類健康有著重要意義。

中國藥物檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)存在隱患

進(jìn)入21世紀(jì)，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)如此發(fā)達(dá)，歷史的悲劇是否還會(huì)重演呢？上世紀(jì)六十年代的中國因?yàn)榻?jīng)濟(jì)條件相對落后而沒有成為“反應(yīng)?！彼幬锏匿N售區(qū)域，從而有幸避開了這一藥物悲劇的發(fā)生。但是，改革開放后的中國，大量國外專利過期的仿制藥在中國生產(chǎn)并上市，雖然國家食藥監(jiān)局制定了相關(guān)藥典來保證與規(guī)范藥品安全問題，但由于受我國長期落后的藥品監(jiān)督檢驗(yàn)技術(shù)水平的影響，對手性藥物的檢測標(biāo)準(zhǔn)還是存在很多安全隱患，如下數(shù)據(jù)可見一斑：

在中國藥典2010年版中，不完全統(tǒng)計(jì)包括1018種不同結(jié)構(gòu)的藥物，其中，具有手性中心的藥物為440種，占全部藥物的43.22%；對藥物有明確手性構(gòu)型要求的有319種，占全部藥物的31.34%，不明確要求特定構(gòu)型的對映體的有121種。在日本藥典JP15(Official from April1，2006生效)中，不完全統(tǒng)計(jì)共有896種化合物，其中對手性構(gòu)型有特定要求的手性藥物為434種，占全部藥物種類的48.44%，另外還有10種藥物分子中有1個(gè)或多個(gè)手性中心，但在目前版本中對手性構(gòu)型無明確要求。而在歐洲藥典EP7.0(2010版)中，共有1341種化合物，其中712種為手性化合物，占全部藥物的53.09%，全部都有要求特定構(gòu)型的對映體。

對上述中國、日本、歐洲的藥典研究統(tǒng)計(jì)表明，歐洲藥典對所有手性藥物都需明確左、右手化合物的有效性，才能進(jìn)入藥典；日本次之，有10種手性藥物無明確手性要求；中國是最落后的，多達(dá)121種手性藥物無明確手性要求。這里面臨著多大的手性藥物副作用的風(fēng)險(xiǎn)？

主要原因是中國藥典中有相當(dāng)部分是中藥，而目前中藥的所謂指紋圖譜，主要是采用高效液相色譜中的C18柱測定出來的，沒有一項(xiàng)是采用手性柱作為標(biāo)準(zhǔn)測定方法或檢測標(biāo)準(zhǔn)，這也是中藥不易在國際上接受的重要原因之一。當(dāng)然，也有一些手性西藥在研發(fā)階段就缺乏拆分技術(shù)與檢測手段，以致進(jìn)入藥典之后對手性雜質(zhì)的控制標(biāo)準(zhǔn)也就不了了之，而美國FDA對于具有手性結(jié)構(gòu)的藥物一定要求說明左、右旋藥效之不同，否則，不允許上市！而在藥物生產(chǎn)層面上的手性分離將大大提高生產(chǎn)成本，且這些分離技術(shù)大部分掌握在西方發(fā)達(dá)國家的手中。故強(qiáng)烈呼吁國家醫(yī)藥科技部門應(yīng)積極推進(jìn)手性分離技術(shù)的研發(fā)，政策上大力扶持一些擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的手性分離技術(shù)企業(yè)的發(fā)展、壯大。

識別檢驗(yàn)藥物手性勢在必行

預(yù)計(jì)到2013-2015年，手性藥物占新合成藥物的比例將上升到80%以上。目前正在開發(fā)的處于Ⅱ/Ⅲ臨床的實(shí)驗(yàn)藥物中,80%是單一光學(xué)活性體。也就是說，未來新藥中有80%是手性藥物，而這些手性藥物中只有某個(gè)左手或右手化合物具有治療作用，他們的另一半沒有治療作用甚至具有副作用。這些另一半具有嚴(yán)重副作用的藥物就是安全隱患的來源。

對于目前上市的手性藥物，可以給出如下黑名單（部分）：

“反應(yīng)停事件”的慘痛教訓(xùn)，讓人們對手性藥物毒副作用高度重視，但是，來自其它領(lǐng)域手性化合物的影響往往被我們忽視。近年來對手性農(nóng)藥的研究表明，一些手性殺蟲劑，左手化合物是殺蟲不殺人的，而右手化合物卻是殺人不殺蟲的；一些手性除草劑，左手化合物是除草不殺人的，而右手化合物卻是殺人不除草的。問題是，這些手性殺蟲劑、除草劑在都是左右混在一起使用，起著即殺人又殺蟲、即除草又殺人的效果，對人類健康及自然環(huán)境危害極大。而在農(nóng)藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)就把那些右手殺人不殺蟲的東西除去，是一件多么美好的事情！

目前，對于手性藥物的認(rèn)識及檢測技術(shù)已經(jīng)不是太困難的事，特別是色譜拆分技術(shù)可以滿足各種條件下左、右手化合物的測定的要求，這種方法不僅能夠進(jìn)行簡便快速的定性定量分析，也能進(jìn)行制備規(guī)模也就是工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。而該技術(shù)與產(chǎn)品處于領(lǐng)先地位的主要有日本、德國、美國的公司等，這些跨國公司控制著該行業(yè)的市場與技術(shù)。已有國內(nèi)科技公司在這方面擁有核心技術(shù)和自主知識產(chǎn)權(quán)，但仍需要得到政府的關(guān)注支持，以防范我國在健康及環(huán)境方面面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

作者簡介

章偉光，蘭州大學(xué)理學(xué)博士，廣州研創(chuàng)生物技術(shù)發(fā)展有限公司創(chuàng)始人之一、首席科學(xué)家，華南師范大學(xué)特種材料研究所教授、博士生導(dǎo)師，蘭州大學(xué)兼職教授。中國稀土學(xué)會(huì)理事，廣東省化工學(xué)會(huì)常務(wù)理事。曾任美國加利福尼亞大學(xué)伯克利分校（UC Berkeley）勞倫斯國家實(shí)驗(yàn)室客座科學(xué)家；新加坡國立大學(xué)（National Universityof Singapore）化學(xué)系研究員。主要研究領(lǐng)域?yàn)槭中运幬锓肿幼R別與分離材料的研究、手性晶體工程。

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