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導(dǎo)語：

生物技術(shù)尤其是基因測序技術(shù)的飛速發(fā)展,為精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展創(chuàng)造了條件。目前，基因檢測、診斷、治療等相關(guān)技術(shù)已取得了很大的突破。近期，曾領(lǐng)導(dǎo)人類基因組計劃的美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）主任Francis S. Collins博士聯(lián)合美國All of Us測序計劃首席執(zhí)行官Joshua C. Denny博士在Cell發(fā)表評論文章“Precision medicine in 2030—seven ways to transform healthcare”，展望了未來十年精準(zhǔn)醫(yī)療的持續(xù)發(fā)展以及改變醫(yī)療保健的七大機(jī)遇。

測序中國對原文進(jìn)行了編譯，以饗讀者。

  文章發(fā)表于Cell 

精準(zhǔn)醫(yī)療通過考慮個體在遺傳、環(huán)境和生活習(xí)慣等方面的差異，有望進(jìn)一步改善人類健康狀況。在未來十年中，精準(zhǔn)醫(yī)療將繼續(xù)改變醫(yī)療保健領(lǐng)域，并在以下關(guān)鍵領(lǐng)域得以拓展：龐大的隊列研究、人工智能（AI）、常規(guī)臨床基因組學(xué)、表型學(xué)和環(huán)境以及在不同人群中的價值回報。

自2003年完成第一個人類基因組測序以來，臨床醫(yī)生一直期望以數(shù)據(jù)驅(qū)動的醫(yī)療保健領(lǐng)域的變革。分子和表型研究的新發(fā)現(xiàn)將帶來更精確的診斷，更合理的治療和更有效的疾病預(yù)防。2011年，美國國家研究委員會的特設(shè)委員會根據(jù)新興的精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域提出了“人類疾病新分類法”的理念。

如今，發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療的某些承諾已經(jīng)實現(xiàn)。目前，研究人員通常使用醫(yī)療數(shù)據(jù)作為發(fā)現(xiàn)、識別癌癥和許多其他常見及罕見疾病的基因組基礎(chǔ)，并引入分子靶向療法，以及利用新的機(jī)器學(xué)習(xí)方法來掌握大規(guī)模計算能力。同時我們也開始從精準(zhǔn)醫(yī)療中獲益。

也許沒有比COVID-19大流行更能說明精準(zhǔn)醫(yī)療的重要性了。COVID-19疫情爆發(fā)后，基因組學(xué)和分子技術(shù)成為確定病原體、開發(fā)診斷和治療方法以及創(chuàng)建候選疫苗的關(guān)鍵。快速分析得到的病例報告暴露出COVID-19可引起患者的巨大健康差異，并強(qiáng)調(diào)了獲得對影響健康的社會決定因素有更詳細(xì)了解的重要性。大型機(jī)構(gòu)基于醫(yī)療保健數(shù)據(jù)迅速構(gòu)建了龐大的數(shù)據(jù)庫，用于快速調(diào)查風(fēng)險因素和結(jié)果，證明了整合醫(yī)療保健數(shù)據(jù)的強(qiáng)大功能。

在這場波及全球的疫情中，從現(xiàn)有研究隊列中收集數(shù)據(jù)可以進(jìn)行快速基因組分析，確定與疾病易感性和患者預(yù)后相關(guān)的基因位點。此外，COVID-19還需要注意縱向隊列研究，以識別急性傳染病的臨床和生物學(xué)危險因素以及長期后遺癥。目前，應(yīng)對COVID-19疫情的許多工作都是基于精準(zhǔn)醫(yī)療的基本能力。

與此同時，COVID-19疫情也凸顯了我們對精確醫(yī)療更快更深入發(fā)展的需求。在本文中，我們提出了可加速實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)愿景的七個機(jī)遇，并闡述了其影響。 

圖1.2030年精準(zhǔn)醫(yī)療的七大機(jī)遇。來源：Cell 

01

龐大的、可互相操作的縱向隊列研究

在過去的20年里，“UK Biobank”、“the Million Veteran Program”、“FinnGen”和“All of Us”等國家級隊列研究通過基因組、實驗室分析、生活方式評估以及健康結(jié)果的縱向隨訪，積累了大量的人群數(shù)據(jù)。獲得數(shù)據(jù)的深度和廣度是驚人的，發(fā)現(xiàn)各個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的機(jī)會也是如此。

為了最大限度地發(fā)揮這些資源的作用，一種“開放科學(xué)”的方法應(yīng)運而生。例如，UK Biobank已經(jīng)向來自80個國家的19,000多名“純粹的研究人員”敞開了大門，研究人員可以在首次登錄的兩個小時內(nèi)開始使用“All of Us”研究計劃的數(shù)據(jù)云。

該領(lǐng)域下一步的目標(biāo)很明確：讓研究人員更輕松地合并來自多個隊列的數(shù)據(jù)。目前，這需要辛苦的人工表型判斷和建立包括各個隊列專家在內(nèi)的大型聯(lián)盟。幸運的是，大家正在努力推進(jìn)這一進(jìn)程，例如全球基因組學(xué)與健康聯(lián)盟（GA4GH）等組織正致力于開發(fā)和協(xié)調(diào)通用的數(shù)據(jù)模型和文件格式，以促進(jìn)隊列研究協(xié)作和互操作性。由于認(rèn)識到隊列研究對合作的需求，國際十萬人以上隊列聯(lián)盟（IHCC）匯集了43個國家的100多個隊列，參與者超過5000多萬，比目前最大的單個隊列大了近兩個數(shù)量級，很難評估這項工作將給全球研究工作帶來怎樣巨大的影響。  

表1：展望未來十年精準(zhǔn)醫(yī)療將如何影響臨床醫(yī)學(xué)和研究。  

02

提高科學(xué)研究的多樣性與包容性

當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)事業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)（也是機(jī)遇）之一是研究參與者缺乏多樣性。 在1已發(fā)表的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中，只有不到3%的參與者為非洲裔、西班牙裔或拉丁美洲裔，而86%的臨床試驗參與者是白人。 缺乏多樣性的研究有可能加劇健康差異，使可能適用于所有人的生物學(xué)研究成果不具有普適性。

隨著數(shù)據(jù)深度的提升，研究人員有機(jī)會采用更具體的措施調(diào)整針對不同種族的研究，特別是“種族”將大量的社會、文化、政治、地理和生物因素融合在一起，并可以保證系統(tǒng)性的種族特征。在研究和臨床護(hù)理中，常規(guī)收集健康的社會決定因素，再結(jié)合對環(huán)境影響、習(xí)慣和遺傳的更精確檢測，可以提供更合理的、基于病因的調(diào)整，并產(chǎn)生更好的風(fēng)險分層和治療方法。

除了增加研究對象的多樣性，生物醫(yī)學(xué)研究人員的多樣性也應(yīng)受到重視。更加多樣化的研究團(tuán)隊（包括文化、祖先、信仰、科學(xué)背景和方法學(xué)等方面）可以帶來對創(chuàng)新、信任和文化敏感性的更多了解，更有可能提出與不同受眾有關(guān)的問題，并最終提供更好的研究策略。

隨著國際合作的發(fā)展，研究人員還需要考慮國際合作的道德規(guī)范，并輪換領(lǐng)導(dǎo)、作者和資源，以確保研究使發(fā)展中國家和更有利的國家受益。建立國際基礎(chǔ)設(shè)施和科學(xué)設(shè)施，而不僅僅是獲取樣本和數(shù)據(jù)，將產(chǎn)生促進(jìn)健康和能力發(fā)展的長期效益。 

03

大數(shù)據(jù)與人工智能

大數(shù)據(jù)和人工智能（AI）可以解決此前難以解決的問題 ，例如搜索優(yōu)化、語言翻譯、圖像解釋和自動駕駛。許多積累的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集都可以滿足大數(shù)據(jù)的 ‘‘5 V’s’標(biāo)準(zhǔn) ：數(shù)據(jù)量大（voluminous）、高速（high velocity）、多樣（many varieties）、顯著的可變性（significant variability）和內(nèi)在價值（intrinsic value）。但AI在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到了大型通用結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)集（不可用）的限制。 展望未來，生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集將越來越適合分析 。臨床數(shù)據(jù)（包括圖像、記錄和實時監(jiān)測數(shù)據(jù)，分子技術(shù)（其中以基因組學(xué)為主）以及可提供高分辨率數(shù)據(jù)流的設(shè)備和可穿戴設(shè)備的可用性的增長，將大大擴(kuò)展先前同等規(guī)模下無法獲得的表型數(shù)據(jù)和環(huán)境數(shù)據(jù)的可用性。同時，基于基因組、表型和環(huán)境預(yù)測因子，機(jī)器學(xué)習(xí)方法的應(yīng)用也可能開發(fā)新的疾病分類方法。

04

常規(guī)臨床基因組學(xué)指導(dǎo)預(yù)防、診斷和治療

目前，臨床基因組分析通常用于評估某些癌癥或疑似罕見遺傳病，許多常用的檢測只評估少數(shù)基因位點。展望未來，全基因組方法將成為了解、預(yù)防、檢測和治療常見病和罕見疾病的常規(guī)早期步驟。

基因組研究作為靶向方法一種更便宜、更有效的替代方法，其應(yīng)用可使越來越多的罕見病被診斷出來。早期基因組測序可以解決診斷難題并發(fā)現(xiàn)“隱藏”的孟德爾遺傳病，例如不明原因的腎臟疾病、非典型糖尿病或不明原因的發(fā)育遲緩等?；驕y序為部分孟德爾遺傳病指出了可以顯著改善健康狀況的特定新療法和篩查策略，例如建議攜帶HNF1A突變或具有肝/腎衰竭特殊特征的年輕糖尿病患者使用磺酰脲類藥物。

在過去的十年中，多項研究表明，許多常見疾?。ɡ缣悄虿』蚋哐獕海┒伎赡芘c成千上萬個基因位點的遺傳風(fēng)險相關(guān)聯(lián)。這些結(jié)果通常是通過對數(shù)十萬名參與者的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集的大規(guī)模遺傳研究發(fā)現(xiàn)的。雖然這些基因位點中許多可能具有非常小的遺傳效應(yīng)（odds ratios <1.01），但它們明確了疾病發(fā)病機(jī)制中可能有顯著的治療意義的途徑。此外，將遺傳變異加權(quán)聚合為多基因風(fēng)險評分可以實現(xiàn)與罕見的孟德爾遺傳病變異體相似的預(yù)測。同時，多基因風(fēng)險評分的使用可以對傳統(tǒng)篩查方法可能遺漏的個體進(jìn)行風(fēng)險分層，從而確定新的治療或篩查人群。

基于此，我們預(yù)計將發(fā)現(xiàn)更多常見疾病的多種遺傳原因和靶向療法，這有利于為患者及其家庭提供更具體的治療和預(yù)防策略。此外，我們很可能還會發(fā)現(xiàn)許多遺傳疾病的嚴(yán)重程度、外顯率和表現(xiàn)度都受到不同遺傳變異、生活方式和環(huán)境相互作用嚴(yán)重程度的影響。典型例子包括伴有囊性纖維化的不同類型的CFTR突變、具有α-1抗胰蛋白酶缺乏癥的SERPINA1突變，這兩種突變都可能因為遺傳變異、生活習(xí)慣（例如吸煙）和暴露（例如肝炎病毒的合并感染），在不同的年齡具有不同的表現(xiàn)。

因此，常規(guī)測序?qū)槎窝芯糠治鎏峁┯袃r值的數(shù)據(jù)集，從而推動人們更全面地了解疾病的外顯率、變異致病性以及影響給定遺傳變異可變表達(dá)性的因素，也將因此發(fā)現(xiàn)更多由偶然變異致病的患者。美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院已鑒定出59個基因，這些患者應(yīng)該考慮偶然發(fā)現(xiàn)的變異。這些基因包括遺傳性癌癥綜合征、心肌疾病和潛在的致命性心律失常，因此可以采取措施降低其風(fēng)險。如今，約3%的患者攜帶致病性變異，其中絕大多數(shù)患者此前并不知道。隨著基因組知識的增加，可操作基因的數(shù)量和受影響人群的比例將顯著增加。

此外，藥物基因組學(xué)可以提高藥物療效，減少不良事件，降低成本。在2009年的一次采訪中，F(xiàn)rancis S. Collins發(fā)表了這樣的評論：“如果每個人的DNA序列都已經(jīng)在他們的醫(yī)療記錄中，我們只需點擊鼠標(biāo)就可以找到需要的所有信息，那么，將這些信息納入藥物處方的門檻就會大大降低。”十多年過去了，基因組學(xué)指導(dǎo)的治療還有很長的路要走。雖然基因組學(xué)指導(dǎo)的療法正在成為一些癌癥的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，但由于缺乏“基因組學(xué)支持的”電子健康記錄（EHRs）、遺傳學(xué)和治療建議的復(fù)雜性以及缺乏明確證據(jù)，使用胚系藥物基因突變只被少數(shù)美國醫(yī)療中心采用來指導(dǎo)處方。來自臨床藥物基因組學(xué)實施聯(lián)盟的綜合證據(jù)和建議顯示，支持復(fù)雜決策支持的EHR，而制定通用的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)可加速基因組學(xué)應(yīng)用。 

05

EHRs作為表型和基因組研究的數(shù)據(jù)來源

詳 細(xì)的表型、暴露和健康結(jié)果評估是所有縱向隊列的研究關(guān)鍵。 許多地區(qū)和國家研究隊列使用的EHRs和其他健康數(shù)據(jù)，可提供了長達(dá)數(shù)十年的現(xiàn)有疾病和治療信息，這些信息可以進(jìn)一步用于研究，且用途正在逐漸擴(kuò)大。

例如，一項研究表明參與者在平均約8年的隨訪中平均接受了190多項臨床筆記，14項放射學(xué)研究和700多項實驗室檢測（Robinson等人，2018）。發(fā)現(xiàn)特定內(nèi)表型（例如心臟射血分?jǐn)?shù)）或新興表型（例如COVID-19），罕見和特定表型（例如下頜骨壞死）或了解疾病特定表現(xiàn)（例如支氣管擴(kuò)張）的能力 需要訪問完整的EHR數(shù)據(jù)。

基于EHR的研究已經(jīng)為一些大型臨床相關(guān)基因組研究提供了幫助，其中一些隊列超過100萬個體。通過系統(tǒng)收集健康相關(guān)信息，EHRs 可提供表型和數(shù)據(jù)，并助力新的研究設(shè)計，這些通常是無法在科研收集中獲得的。例如，一項研究表明，參與者在平均8年的隨訪中，平均有190多份臨床記錄、14份放射學(xué)研究和700多份實驗室檢測。發(fā)現(xiàn)特定的表型（例如心臟射血分?jǐn)?shù)）或新出現(xiàn)的表型（例如COVID-19）、罕見的表型（例如頜骨骨壞死），或了解疾病的特定表現(xiàn)（例如支氣管擴(kuò)張），通常需要獲得完整的EHR數(shù)據(jù)。

EHR數(shù)據(jù)需要整理和統(tǒng)一，并能反映臨床和保險方面的偏差。諸如臨床記錄或影像數(shù)據(jù)之類的非結(jié)構(gòu)化EHR數(shù)據(jù)，通常需要自然語言處理或機(jī)器學(xué)習(xí)等高級方法才能在大規(guī)模群體應(yīng)用中發(fā)揮作用。雖然所有這些工具的可用性和適用性都越來越高，能夠提供在規(guī)模、深度和細(xì)節(jié)上獲取數(shù)據(jù)的途徑，但這對于純研究收集的數(shù)據(jù)是不可行的。

臨床EHR數(shù)據(jù)還可以與參與者提供的研究數(shù)據(jù)相結(jié)合，以提供更完整的患者預(yù)后圖 。“UK Biobank”和“All ofUs”等國家研究隊列均整合了這兩種數(shù)據(jù)源。此外，隨著臨床基因測序的增長，來自臨床護(hù)理的基因型數(shù)量將迅速增長。許多基因組研究可能不再需要單獨的收集生物樣本來進(jìn)行大規(guī)模的遺傳研究，研究型生物樣本的收集可以轉(zhuǎn)向檢測其他生物標(biāo)志物、細(xì)胞游離DNA、暴露和表觀基因組學(xué)。

06

用于臨床和研究更多樣化、更高分辨率的表型組學(xué)和環(huán)境暴露數(shù)據(jù)

在未來十年中，使用不同方法檢測臨床表型環(huán)境暴露和生活方式的科研和臨床應(yīng)用將持續(xù)增長。伴隨著監(jiān)測活動、物理測量和暴露可穿戴設(shè)備使用的增加，獲取與健康需求、國家生命統(tǒng)計和地理空間資源相關(guān)的數(shù)據(jù)將變得更容易。此外，我們可以將研究更多地集中在其他方法未涵蓋的要素上，從而減輕參與者的負(fù)擔(dān)。進(jìn)行許多臨床測量（例如單導(dǎo)程心電圖和血氧飽和度）的活動監(jiān)視器正變得越來越便宜，并且可以輕松地與提供者共享數(shù)據(jù)。

由于患者生命的絕大部分時間是在醫(yī)療保健系統(tǒng)之外度過的，可穿戴設(shè)備和其他患者提供的信息可完善EHR，提升遠(yuǎn)程醫(yī)療能力，這在COVID-19疫情期間首次得到了大規(guī)模驗證。此外，這些工具的集成可能會產(chǎn)生一種轉(zhuǎn)變：大多數(shù)與健康相關(guān)的數(shù)據(jù)都是在醫(yī)療保健環(huán)境之外獲得的。

雖然有明確的證據(jù)表明營養(yǎng)對健康有影響，但飲食也是一種環(huán)境暴露，在許多臨床實踐和許多研究中經(jīng)常被忽略。當(dāng)對其進(jìn)行評估時，通常是通過偶發(fā)性和繁瑣的調(diào)查（研究）或敷衍性的總結(jié)性問題（在大多數(shù)臨床情況下）進(jìn)行。用與飯店的數(shù)據(jù)連接上傳，實驗室和微生物組評估，或?qū)C(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于食品成像來代替飲食評估，將可以提供更可行、更全面的飲食習(xí)慣信息。未來，精準(zhǔn)營養(yǎng)作為一種“藥物”，將為治療和預(yù)防疾病提供強(qiáng)大的新手段。 

07

隱私、參與者信任和回報價值

精準(zhǔn)醫(yī)療的應(yīng)用依賴于廣泛的人群參與，而廣泛參與需要信任、隱私保護(hù)和對參與者的價值回報。但科學(xué)并不總是值得信賴的，也不總是平等地尊重所有參與者。透明度、真誠互動以及將參與者納入研究治理可以提高信任度，并確保一個更具思想性和文化敏感性的方向。All of Us從一開始就讓參與者參與了各級治理，并通過為參與者提供盡可能多的研究數(shù)據(jù)來尋求價值回報。

此外，參與者需要相信數(shù)據(jù)的安全性和隱私性。高度公開的數(shù)據(jù)泄露，擔(dān)心被重新識別，  對于某些類型信息可用性的相關(guān)法律問題，都是具有挑戰(zhàn)性的問題。與參與者清晰坦誠的溝通對于建立信任至關(guān)重要，同時，對數(shù)據(jù)的法律保護(hù)和確保信息系統(tǒng)安全的技術(shù)方法也具有重要作用。 結(jié) 語     支持精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的技術(shù)正在變革醫(yī)療保健，為諸如囊性纖維化和脊髓性肌萎縮等罕見疾病開發(fā)了轉(zhuǎn)化性分子治療方法。 此外，基因組研究促進(jìn)了高脂血癥的新藥開發(fā)。

隨著COVID-19的流行，科學(xué)已成為對現(xiàn)有醫(yī)學(xué)威脅的最佳答案。但是，我們要提醒人們，醫(yī)學(xué)進(jìn)步的好處并不總是惠及所有人。在接下來的十年中，生物醫(yī)學(xué)方法、計算算法和高分辨率數(shù)據(jù)的可用性將大大增加。實施一項需要國際合作的大膽計劃，以吸引不同群體的參與者和科學(xué)家，深入分析人群，獲得豐富的臨床和研究數(shù)據(jù)，并通過真正的學(xué)習(xí)型醫(yī)療保健系統(tǒng)將這種知識應(yīng)用于臨床實踐中，將幫助我們實現(xiàn)使精準(zhǔn)醫(yī)療面向所有人的愿景。 

參考文獻(xiàn)： Denny, J. C., & Collins, F. S. (2021). Precision medicine in 2030-seven ways to transform healthcare.  Cell, 184(6), 1415–1419. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.015

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