在歷史上，γBB被發(fā)現(xiàn)是因為它在哺乳動物中是合成L-carnitine的近似內(nèi)源性生物合成中間體，它是由賴氨酸產(chǎn)生L-carnitine的多步驟途徑。用γBB喂養(yǎng)的小鼠可以產(chǎn)生TMA和TMAO，加速動脈粥樣硬化，但僅在腸道微生物存在的情況下。以往，在雜食動物與素食者的口服左旋肉堿代謝過程中，γBB的腸道微生物形成和分解代謝，可以利用γBB作為營養(yǎng)的人類共生體，以及該代謝物與代謝物TMAO途徑和CVD的關(guān)系尚未被探索。因此，提高對哺乳動物口服左旋肉堿代謝的理解以及腸道微生物依賴過程的潛在參與是相當有意義的。 

基于此，俄亥俄州克利夫蘭市醫(yī)院細胞和分子醫(yī)學系主任Stanley L. Hazen 教授帶領(lǐng)團隊對γBB是否是膳食左旋肉堿在人體內(nèi)腸道微生物分解代謝的主要產(chǎn)物，以及慢性膳食模式(例如，雜食與素食)和左旋肉堿暴露于人體內(nèi)γBB代謝的關(guān)系進行了深刻探索，該項工作以“L-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut microbial pathway in humans”為題發(fā)表在《The Journal of Clinal Investigation》雜志上。

研究方法及結(jié)論

為了在雜食者體內(nèi)明確γBB是否可以由口服l-Carnitine轉(zhuǎn)變而來，并觀察腸道菌群在此反應(yīng)中的潛在作用。雜食者(●)→口服d3-L-Carnitine→血漿d3-L-Carnitine↑→d3-γBB↑、d3-TMAO↑。素食者(○) →一周口服抗生素→口服d3-L-Carnitine→血漿d3-γBB、d3-TMAO均被抑制。(●)與(○)結(jié)果相反， (○)血中d9-TMAO被抑制。(○)體內(nèi)d9-L-carnitine來自d9-γBB，未被抗生素所抑制。血漿d9-γBB濃度在2h達高峰，在8h時明顯下降。血中d9-L-carnitine濃度在2~8h期間相對穩(wěn)定。血中d9-γBB濃度在使用/不使用抗菌素的情況中無差異。雜食者糞便細菌具有更強的酶容量以d3-l-carnitine →TMA。素食者與雜食者的糞便細菌對l-carnitine→γBB無差異。雜食者比素食者，口服l-carnitine→TMA/TMAO明顯增多，歸因于雜食者腸道菌群可更多地將γBB→TMA。該研究表明腸道菌群代謝l-carnitine→γBB，在雜食者和素食者之間是一樣的，而雜食者具有更高的γBB→TMA轉(zhuǎn)化效率 。 飲食中的左旋肉堿以腸道微生物群依賴的方式在人類體內(nèi)產(chǎn)生γBB

進一步研究發(fā)現(xiàn)，雜食者可快產(chǎn)生d3-TMAO，而素食者合成d3-TMAO能力低。1個月后， 雜食者和素食者均同等產(chǎn)生d3-TMAO。2個月后，d3-L-carnitine→d3-TMAO在雜食者中無繼續(xù)增加，而在素食者中繼續(xù)增加。7個素食者個體中，有3個人d3-L-carnitine→d3-TMAO增高，而另外4個人中口服d3-L-carnitine 不產(chǎn)生d3-TMAO。長期補充l-carnitine后，雜食者糞便樣本對d9-l-carnitine→d9-TMA 和d9-γBB→d9-TMA 生成均強于素食者。L-carnitine→γBB在糞便轉(zhuǎn)化中無差異，但是雜食者糞便轉(zhuǎn)化中γBB→TMA增強，而素食者無增強。發(fā)現(xiàn)只有SP2和SP5共同存在下才具有最大TMA生成力。進一步對SP2和SP5進行單克隆分離，發(fā)現(xiàn)SP5-56或SP5-62與SP2-71產(chǎn)生最多TMA。以上結(jié)果驗證了該課題組的假設(shè)：至少2個不同的有機體才能在厭氧分解代謝中將L-carnitine→TMA。16S-rRNA鑒定SP5-56和SP5-62均為遲緩埃格特菌。而SP2-71為4個菌株，其中一株為最近新命名的E. timonensis菌，它可在無氧下產(chǎn)生TMA，提示L-carnitine代謝存在一條新的代謝途徑，區(qū)別于CntA/B加氧酶。

口服L-carnitine，雜食者比素食者，產(chǎn)生更多TMAO，因為腸道菌群對“γBB→TMA”的轉(zhuǎn)化率更高

接下來，研究者發(fā)現(xiàn)3種菌均在消耗L-carnitine 同時生成γBB，但不生成TMA。3種菌任一與E. timonensis(SP2-71.3)結(jié)合，可消耗L-carnitine并在厭氧下生成TMA和消耗γBB。人類利用L-carnitine需要產(chǎn)生γBB中間體才能生成TMA。為評估以上體外實驗是否能代表人體內(nèi)腸道的情況，對所有的雜食者糞便進行了研究。所有受試者均在12h內(nèi)將L-carnitine→ γBB，而32h，并非所有受試者都能將γBB轉(zhuǎn)為TMA。而且 γBB形式進行了定量，TMA的生成與γBB的消耗相一致。因此，代謝遵循前體物→產(chǎn)物的關(guān)系，并且與L-carnitine→ γBB→TMA完全一致，反應(yīng)動力學類似于P. penneri和E. timonensis觀察的L-carnitine分解代謝動力學。

多種微生物參與了由L-carnitine →TMA的腸道微生物過程

綜上所述，在此，該研究團隊探討腸道微生物群在人類γBB生成中的作用，以及先前飲食史和口服L-carnitine對受試者γBB生成和分解代謝TMA/TMAO的影響。最后，該研究團隊還鑒定了參與通過γBB的生成和分解代謝將L-carnitine轉(zhuǎn)化為TMA的人類糞便微生物群落成員。 原始出處： 1、Koeth, Robert A et al. “l(fā)-Carnitine in omnivorous diets induces an atherogenic gut microbial pathway in humans.” The Journal of clinical investigation vol. 129,1 (2019): 373-387. doi:10.1172/JCI94601； 2、Piccioni, Andrea et al. “Gut Microbiota and Environment in Coronary Artery Disease.” International journal of environmental research and public health vol. 18,8 4242. 16 Apr. 2021, doi:10.3390/ijerph18084242； 3、Cristofori, Fernanda et al. “Anti-Inflammatory and Immunomodulatory Effects of Probiotics in Gut Inflammation: A Door to the Body.” Frontiers in immunology vol. 12 578386. 26 Feb. 2021, doi:10.3389/fimmu.2021.578386

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網(wǎng)址: JCI：雜食性飲食中左旋肉堿誘導(dǎo)人腸內(nèi)動脈粥樣硬化的微生物途徑 http://www.u1s5d6.cn/newsview251553.html