肥胖是一種多因素引起的代謝障礙疾病，患者機(jī)體脂肪總含量過多和/或局部含量增多及分布異常，1948年被WHO列入疾病名單。BMI是肥胖癥診斷的通用標(biāo)準(zhǔn)，但各國標(biāo)準(zhǔn)不同。BMI的計(jì)算方法為體重(kg)/身高的平方(m 2 )，當(dāng)BMI超過一定值時(shí)，則可被定義為超重或肥胖。據(jù)WHO定義，BMI≥25為超重，BMI≥30為肥胖，目前該標(biāo)準(zhǔn)已被美國、歐洲、日本、韓國等多國采用。而我國將BMI≥24定義為超重，BMI≥28定義為肥胖。

目前，肥胖已經(jīng)成為危害全球健康的重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)悉全球約40%成年人超重或肥胖，而我國超50%成年人和20%學(xué)齡兒童超重或肥胖，已成為全球超重肥胖人數(shù)最多的國家。大量流行病學(xué)調(diào)查顯示，肥胖既是獨(dú)立疾病，也是心腦血管疾病、多種癌癥（如子宮內(nèi)膜癌癥、乳腺癌等）、2型糖尿病、高血壓等多種慢性病的重要誘因，被WHO列為導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)的六大危險(xiǎn)因素之一。據(jù)悉，全球每年因超重或肥胖導(dǎo)致死亡的人數(shù)高達(dá)280萬。

摩根士·丹利團(tuán)隊(duì)認(rèn)為肥胖是“新的高血壓”領(lǐng)域，有可能成為“下一個(gè)重磅炸彈藥物類別”，預(yù)測2030年全球減肥藥物的銷售額將達(dá)到540億美元。近年來，越來越多的藥企開始掘金減肥藥市場，并且已有所斬獲。

01諾和諾德Wegovy、Saxenda表現(xiàn)優(yōu)異

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2010年之后全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了多款減肥新藥，如諾和諾德的Saxenda（liraglutide，利拉魯肽）和Wegovy（Semaglutide，司美格魯肽）、Rhythm Pharmaceuticals的Imcivree（Setmelanotide）、Vivus制藥的Qsymia（芬特明/托吡酯）、武田/Orexigen公司的Contrave（美國）/Mysimba（歐洲）（納曲酮/安非他酮緩釋片）以及Arena公司的Belviq（氯卡色林）。

Saxenda于2014年12月被FDA批準(zhǔn)作為低熱量飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的輔助手段，用于肥胖（BMI≥30kg/m2）、或超重（BMI≥27kg/m2）且伴有至少一種與體重相關(guān)并發(fā)癥的成人患者，用于長期體重管理。2020年12月，該藥又被FDA批準(zhǔn)作為低熱量飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的輔助手段，用于治療體重＞60公斤、BMI相當(dāng)于成人≥30kg/m2的肥胖癥青少年（12-17歲）患者。

Wegovy于2021年6月被FDA批準(zhǔn)作為低熱量飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的輔助手段，用于治療肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）并伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的成人患者。

Imcivree于2020年12月被FDA批準(zhǔn)用于年齡≥6歲的罕見肥胖癥兒童和成人患者的長期體重管理，具體為：經(jīng)基因檢測證實(shí)是由前阿片黑素細(xì)胞皮質(zhì)激素(POMC)、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin1型(PCSK1)或瘦素受體(LEPR)缺陷引起的肥胖癥。

Qsymia于2012年7月被FDA批準(zhǔn)用于BMI大于30kg/m2和27kg/m2且伴有一種或多種肥胖相關(guān)疾病如高血壓、2型糖尿病和血脂異常。今年6月，該藥又被FDA批準(zhǔn)用于≥12歲的肥胖兒童患者的慢性體重管理，這些患者的BMI在對年齡和性別進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化后超過了至少95%的青少年。

Contrave于2014年9月被FDA批準(zhǔn)作為一種輔助藥物，聯(lián)合低熱量飲食和運(yùn)動(dòng)，用于肥胖成人患者的體重管理。

Belviq于2012年被FDA批準(zhǔn)用于BMI≥27的成年超重或肥胖者，且他們至少患高血壓、2型糖尿病和高膽固醇等與超重相關(guān)疾病中的一種。

上述幾款藥物作用機(jī)制有所不同，其中Saxenda和Wegovy均屬于胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，通過皮下注射給藥，Saxenda每天給藥一次，Wegovy每周給藥一次。Imcivree活性藥物成分Setmelanotide是一款首創(chuàng)、寡肽類黑皮質(zhì)素4受體（MC4R，是下丘腦中樞控制食欲的“總開關(guān)”）激動(dòng)劑，通過皮下注射給藥。Qsymia和Contrave屬于復(fù)方制劑，通過口服給藥，其中Qsymia由擬交感神經(jīng)胺厭食劑芬特明和氨基磺酸鹽取代的單糖托吡酯組成，但減重確切作用機(jī)制不明確，芬特明可能通過影響下丘腦兒茶酚胺的釋放導(dǎo)致食欲下降，托吡酯可能是由于其對食欲的抑制，并能增強(qiáng)飽腹感。Contrave由抗抑郁藥安非他酮和阿片受體抗拮劑納曲酮組成，通過抑制食欲達(dá)到減重的效果。Belviq是一種5-羥色胺2C(5-HT2C)激動(dòng)劑，通過降低食耗量、增強(qiáng)飽腹感發(fā)揮作用，通過口服給藥。

然而，安全性問題卻是盤繞在多數(shù)減肥藥頭頂上的一片烏云，多款藥物帶有黑框警告，其中在Saxenda的嚙齒動(dòng)物研究中觀察到有甲狀腺瘤（甲狀腺C細(xì)胞瘤）發(fā)生，Contrave可能提高自殺念頭及其他精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，Belviq可能增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

市場表現(xiàn)上，據(jù)公司財(cái)報(bào)，2022上半年Wegovy、Saxenda和Imcivree的銷售額分別為25.85億丹麥克朗、44.60億丹麥克朗和380萬美元。整體來看，諾和諾德在減肥藥領(lǐng)域風(fēng)光無量，2022上半年收入9.62億美元。

02在研減肥藥數(shù)量眾多，靶點(diǎn)、類型愈發(fā)多元化

此外，目前全球還有多款在研減肥新藥，詳見下表。這些藥物作用靶點(diǎn)主要圍繞GLP-1R、葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體（GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）和成纖維細(xì)胞生長因子21受體（FGF21R），而且已有企業(yè)研發(fā)出雙靶點(diǎn)、多靶點(diǎn)激動(dòng)劑。與已上市的GLP-1R靶向減肥藥不同，在研GLP-1R靶向藥的研發(fā)趨向于長效、口服制劑。

此外，在研減肥新藥的藥物類型也愈發(fā)多樣，例如安進(jìn)的研發(fā)的AMG 133是一款抗體-肽偶聯(lián)物，由抑制GIPR的單克隆抗體與胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物偶聯(lián)而成。Alnylam公司也正在積極研發(fā)用于治療肥胖的INHBE靶向siRNA療法。

而且，近來全球多款在研減肥新藥取得可喜進(jìn)展，如今年10月，禮來的Tirzepatide被FDA授予快速通道指定，用于治療成人肥胖或超重以及體重相關(guān)的并發(fā)癥。7月，華東醫(yī)藥利拉魯肽注射液用于肥胖或超重適應(yīng)癥的上市許可申請獲NMPA受理。6月，信達(dá)生物Mazdutide（IBI362）在中國超重或肥胖受試者中開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照2期臨床研究達(dá)到主要臨床終點(diǎn)和所有的關(guān)鍵次要臨床終點(diǎn)，與安慰劑對比，半年的治療可以帶來12.6%的體重降幅。

03總結(jié)

肥胖是危害全球健康的重大公共衛(wèi)生問題。隨著顏值經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，以及人們健康意識(shí)的提高，減肥藥是國內(nèi)外藥積極企布局的熱門賽道。然而，減肥藥領(lǐng)域卻遠(yuǎn)未飽和，急需高效、安全減肥藥。照目前的進(jìn)度，以GLP-1R為靶點(diǎn)的減肥藥遙遙領(lǐng)先，但多靶點(diǎn)減肥藥具有其獨(dú)特優(yōu)勢，禮來的Tirzepatide、信達(dá)生物的Mazdutide（IBI362）有望相對同機(jī)制產(chǎn)品早日出線。

來源：美柏醫(yī)健 作者：憶

【參考資料】

1、《2030年減肥市場將超500億美元，諾和諾德和禮來是競爭主力》，醫(yī)藥魔方

2、《肥胖癥治療藥物研發(fā)概述及市場前瞻》，藥時(shí)代

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